Опубликовано в журнале, Кардиология (Kardiologia), 10, 2013

Пульсурежающие препараты в терапии ишемической болезни сердца

Э.В. Кулешова
ФГБУ Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, 197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Pulse Slowing Drugs in Therapy of Ischemic Heart Disease

E.V. Kuleshova
Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, ul. Akkuratova 2, 197341 Saint-Petersburg, Russia

Среди факторов, определяющих потребность миокарда в кислороде (частота сердечных сокращений - ЧСС, систолическое артериальное давление, контрактильность миокарда, напряжение стенки левого желудочка - ЛЖ), ЧСС рассматривается как наиболее значимый [1].

Учащение ритма ведет к возрастанию работы сердца и увеличению потребности в кислороде. Особенность коронарного кровообращения такова, что внутримио-кардиальное напряжение стенки ЛЖ во время систолы равно давлению в полости ЛЖ, поэтому кровоснабжение миокарда осуществляется только во время диастолы [2].

Таким образом, следствием уменьшения длительности диастолы является снижение доставки кислорода в миокард. В условиях атеросклеротического поражения коронарного русла это приводит к нарушению баланса между потребностью и доставкой кислорода к миокарду, возникновению его ишемии, а также способствует развитию и прогрессированию ремоделирования ЛЖ [3-5].

Как показано при проведении холтеровского мониторирования, у большинства больных стабильной стенокардией развитию ишемических эпизодов предшествует увеличение ЧСС [6, 7]. При этом вероятность развития ишемии прямо зависит от ЧСС в покое: ишемическая депрессия сегмента ST у больных с ЧСС, равной или превышающей 80 уд/мин, регистрируется в 2 раза чаще, чем при ЧСС менее 60 уд/мин [8].

При физической нагрузке быстрый прирост ЧСС за короткое время приводит к достижению порогового уровня, при котором уже невозможно обеспечение равновесия между потребностью и доставкой кислорода, и возникают проявления ишемии миокарда.

Урежение исходной ЧСС и замедление скорости ее прироста позволяет увеличить время, в течение которого достигается пороговый уровень потребности миокарда в кислороде, и таким образом повысить толерантность к нагрузке. На этом принципе основано применение антиангинальных препаратов, урежающих ЧСС, и чем больше выражен брадикардический эффект, тем убедительнее антиишемическое действие препарата [9].

В исследовании ASIS при сопоставлении эффективности пропранолола, дилтиазема и нифедипина у больных стабильной стенокардией максимальный эффект был выявлен у пропранолола, который более значимо, чем дилтиазем, снижал ЧСС и число эпизодов ишемии на 57% (р<0,001) и среднюю продолжительность ишемии на 87% (р<0,0001), в то время как терапия нифедипином сопровождалась увеличением ЧСС [10]. Подобное соотношение между урежением ЧСС и уменьшением частоты приступов стенокардии выявлено в исследовании КОНТРОЛЬ [11].

С учетом значения ЧСС в патогенезе преходящей ишемии миокарда, в рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации, рекомендациях ВНОК и согласительном документе экспертов Великобритании по лечению стабильной стенокардии была определена целевая ЧСС для контроля стенокардии при лечении β-адреноблокаторами - 55-60 уд/мин [12-15].

ЧСС не только отводится роль в патогенезе ишемии миокарда; этот показатель рассматривается как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и первая публикация, посвященная этой связи, появилась в 1945 г. [16].

В 2007 г. в Европейские рекомендации по профилактике ССЗ в клинической практике наряду с традиционными факторами риска развития ССЗ - артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией и курением - включены показатели ЧСС [17].

В последующих многочисленных исследованиях показано, что повышенная ЧСС существенно влияет на риск развития ССЗ и смерти от них как в популяции в целом, так и при различных ССЗ - АГ, стабильной стенокардии, остром коронарном синдроме и сердечной недостаточности (СН), а урежение ЧСС на фоне медикаментозной терапии у больных ССЗ сопровождается снижением смертности [18-23].

Данные о том, что негативное влияние на сердечно-сосудистую смертность проявляется только при превышении границы ЧСС выше определенного уровня, публиковались и ранее [24], однако в исследовании BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) [25] впервые установлено, что критическая ЧСС, превышение которой существенно увеличивает риск неблагоприятного исхода у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с дисфункцией ЛЖ, составляет 70 уд/мин. Выявлена прямая зависимость между ЧСС более 70 уд/мин и смертью от ССЗ, госпитализацией по поводу СН и инфаркта миокарда (ИМ) и необходимостью в реваскуляризации миокарда. ЧСС более 70 уд/мин ассоциирована с увеличением риска смерти от ССЗ на 34% и госпитализацией в связи с обострением хронической СН (ХСН) на 53% по сравнению с пациентами с ЧСС менее этой величины.

Возможная связь между ЧСС и прогнозом ИБС может быть опосредована целым рядом механизмов. Высокая ЧСС увеличивает вероятность ишемических эпизодов из-за повышения потребности миокарда в кислороде и снижения коронарного кровотока вследствие укорочения диастолы, а также способствует развитию атеросклеротического поражения [26, 27].

Увеличение ЧСС в покое вследствие усиления симпатических и/или уменьшения парасимпатических влияний отражает дисбаланс автономной регуляции и ассоциирует с возрастанием риска смерти, в том числе внезапной сердечной смерти. Так, в исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) у лиц с ЧСС покоя 80 уд/мин и более риск внезапной смерти был на 70%, а риск общей смерти на 25% выше, чем у лиц с ЧСС менее 65 уд/мин [28].

Потенциальную возможность развития острого коронарного синдрома (ОКС) у больных с повышенной ЧСС связывают также с локальным состоянием гемодинамики коронарного русла, а именно циклическими изменениями просвета сосуда, продольной деформацией артерии (растяжение и/или скручивание), колеблющимся напряжением сдвига, десквамацией эндотелия, турбулентными колебаниями давления, напряжением покрышки атеросклеротической бляшки, что способствует повреждению уязвимой атеросклеротической бляшки [29, 30].

Таким образом, существуют достаточные основания рассматривать ЧСС в качестве самостоятельного объекта воздействия как для устранения симптоматики, так и для улучшения прогноза у больных ИБС.

В течение длительного времени пульсурежающие препараты для лечения ИБС включали всего две группы: блокаторы адренергических β-рецепторов и недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов - верапамил и дилтиазем.

Анализ данных рандомизированных клинических исследований показал тесную связь положительного влияния β-адреноблокаторов и антагонистов кальция на прогноз у больных ИБС с урежением ЧСС [31-34].

Позиция β-адреноблокаторов как препаратов первого ряда для лечения стенокардии и стандарта для вторичной профилактики после перенесенного ИМ оставалась незыблемой в течение многих лет [35-38]. Эти результаты экстраполировались и на прогноз у больных стабильной стенокардией, хотя крупных рандомизированных клинических исследований по оценке прогноза у пациентов этой категории не проводилось.

Вопрос об эффективности β-адреноблокаторов для вторичной профилактики ИБС стал весьма актуальным после публикации результатов анализа данных регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) [39].

Авторами было обнаружено, что у больных ИБС (с ИМ и без ИМ в прошлом) или только с факторами риска развития ИБС применение β-адреноблокаторов не ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ или нефатального инсульта, госпитализации по поводу атеротромботических эпизодов или процедур реваскуляризации. Исключение составляли больные с недавним (менее года) ИМ, у которых β-адреноблокаторы приводили к значимому снижению частоты комбинированной "вторичной конечной точки" (относительный риск - ОР 0,77 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,64 до 0,92).

Причина такого расхождения в оценке кардиопротективного действия β-адреноблокаторов может заключаться в том, что их положительное влияние на прогноз больных, перенесших ИМ, выявлено в исследованиях, выполненных в 90-е годы XX века, когда еще не применялась современная тактика лечения (тромболитическая терапия и первичное чрескожное коронарное вмешательство, раннее назначение статинов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), систематическое применение антиагрегантов).

Следует учитывать также, что в последние годы тяжесть ИМ уменьшается. Так, при сравнении характеристик больных ИМ и исхода у больных, включавшихся в исследование MPRG (Multicenter Postinfarction Research Group) в дотромболитическую эру, и в исследование CAMI (Canadian Assessment of Myocardial Infarction) после стандартного применения тромболизиса, установлено, что число больных с дисфункцией ЛЖ (снижением фракции выброса - ФВ <30%) и желудочковой экстрасистолией достоверно уменьшилось после введения тромболизиса в повседневную практику, как и летальность в течение года [40].

Таким образом, несмотря на представление о положительном прогностическом влиянии β-адреноблокаторов, целесообразность их постоянного применения с целью улучшения прогноза при современной активной тактике лечения всех больных, перенесших ИМ, становится предметом обсуждения.

Началась переоценка клинических эффектов длительного приема β-адреноблокаторов и при стабильной стенокардии - с точки зрения как их антиишемического эффекта, так и влияния на прогноз. В соответствии с результатами мета-анализа нескольких рандомизированных клинических исследований, выполненного D.F. Shu и соавт. в 2012 г. [41], прием в-адреноблокаторов приводит к статистически значимому снижению общей смертности по сравнению с отсутствием терапии, но не по сравнению с применением плацебо или приемом антагонистов кальция. Сходные данные получены в отношении риска развития смертельного и несмертельного ИМ, а также частоты реваскуляризации и влияния на качество жизни при сравнении β-адреноблокаторов с применением плацебо или использованием антагонистов кальция. Прием β-адреноблокаторов по сравнению с отсутствием лечения приводил к снижению частоты дестабилизации стенокардии, но сопровождался увеличением частоты развития нестабильной стенокардии по сравнению с плацебо.

На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что у больных стабильной стенокардией прием β-адреноблокаторов по сравнению с отсутствием лечения может приводить к снижению риска смерти, развития ИМ или дестабилизации стенокардии, но для лечения ишемии миокарда β-адреноблокаторы не более эффективны, чем использование антагонистов кальция. Тем не менее, по мнению экспертов, и в настоящее время β-адреноблокаторы остаются препаратами первого ряда у больных определенных категорий при лечении как стабильной стенокардии, так и ИМ.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК; 2012 г.) [42] по лечению ИМ с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST показания к применению β-адреноблокаторов для длительной терапии у больных ИМ с ХСН или дисфункцией ЛЖ отнесены к I классу уровнем доказательности А. Рекомендация применения β-адреноблокаторов у всех больных ИМ, не имеющих противопоказаний, оценивается как IIa класс (вмешательство скорее полезно и эффективно) с уровнем доказательности B.

В рекомендациях Американской ассоциации сердца и Общества по изучению СН (AHA/ACCF) по вторичной профилактике ИБС [43] уточняется, что использование β-адреноблокаторов у всех больных с дисфункцией ЛЖ (ФВ <40%), СН или перенесенным ИМ должно быть ограничено карведилолом, метопролола сукцинатом или бисопрололом, которые способны уменьшать летальность (I класс, уровень доказательности A). Что касается больных без дисфункции ЛЖ, то у всех больных после острого ИМ или ОКС с нормальной ФВ терапия β-адреноблокаторами должна начинаться немедленно и продолжаться в течение 3 лет (I класс, уровень доказательности B), однако считается полезным продолжать постоянную терапию β-адреноблокаторами более 3 лет (класс IIa, уровень доказательности В).

Эффект верапамила в предупреждении повторного ИМ и снижения летальности доказан в исследовании DAVIT II (the Danish Verapamil Infarction Trial II) [44]. В настоящее время верапамил показан как альтернатива β-адреноблокаторам при наличии абсолютных противопоказаний к их применению у больных без дисфункции ЛЖ (ФВ более 40%), но рекомендации относятся к IIb классу с уровнем доказательности B ЕОК [42].

Вместе с тем β-адреноблокаторы и антагонисты кальция, кроме пульсурежающего, оказывают целый ряд дополнительных эффектов, поэтому влияние изолированного влияния ЧСС на прогноз у больных ИБС до недавнего времени не могло быть оценено в полной мере.

Препарат с уникальным механизмом действия ивабрадин (кораксан) специфическим образом подавляет If-ток в синусном узле, урежая ЧСС, и не влияет на другие функции миокарда, что позволяет констатировать его функциональную и анатомическую селективность [45].

Высокий антиангинальный и антиишемический эффект кораксана при изолированном воздействии на ЧСС у больных стабильной стенокардией подтвержден в рандомизированных исследованиях 2003-2010 гг. [11, 46-49].

Важность снижения ЧСС для достижения оптимального антиангинального эффекта у больных стенокардией в настоящее время не вызывает сомнений. При этом, по данным различных регистров, в том числе крупнейшего регистра CLARIFY (ProspeCtive observational LongitudinAl RegIstry oF patients with stable coronary arterY disease), результаты которого представлены в августе 2011 г. на Европейском конгрессе кардиологов, у 44% пациентов со стабильной стенокардией ЧСС в покое превышает 70 уд/мин [50]. Лишь у 26% пациентов со стенокардией достигается рекомендованная ЧСС менее 60 уд/мин [51].

Исследование ASSOCIATE [52] показало, что ивабрадин может успешно комбинироваться с β-адреноблокаторами, приводя к более выраженному урежению ЧСС в покое, более медленному ее нарастанию в процессе нагрузки и улучшению переносимости нагрузок. В последующем результаты исследований REDUCTION [53] и ADDITIONS [54] подтвердили эффективность и безопасность комбинированной терапии ивабрадином и β-адреноблокатором, что дало основание Европейскому медицинскому агентству (EMA) рекомендовать комбинацию β-адреноблокатора и ивабрадина при недостаточной эффективности β-адреноблокатора в оптимальных дозах и ЧСС более 60 уд/мин в покое, а также при непереносимости или противопоказаниях к применению β-адреноблокаторам.

Таким образом, брадиаритмическое действие ивабрадина приводит к отчетливому симптоматическому эффекту при стенокардии напряжения, однако влияние изолированного урежения ЧСС на прогноз у больных ИБС уточнено лишь в исследованиях BEAUTIFUL (Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction) [25] и SHIFT (Systolic Heart Failure treatment with the If inhibitor Ivabradine Trial) [55].

В исследовании BEAUTIFUL у пациентов с документированной ИБС, сниженной ФВ (<40%), получавших предусмотренную современными рекомендациями терапию, включающую диуретки, в-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты альдостерона, показано, что именно в подгруппе пациентов с ЧСС более 70 уд/мин ивабрадин значимо снижал частоту госпитализаций в связи с фатальным и нефатальным ИМ (снижение ОР 36%; p<0,001) и способствовал уменьшению частоты коронарной реваскуляризации на 30% (p=0,016).

Таким образом, урежение ритма у больных ИБС с исходно повышенной ЧСС (более 70 уд/мин) наиболее эффективно приводило к предупреждению острых коронарных эпизодов, хотя достоверных изменений в отношении "первичной комбинированной точки" (сердечно-сосудистая смерть + госпитализация по поводу острого ИМ + госпитализация при возникновении или обострении СН) по сравнению с плацебо достичь не удалось.

В исследовании SHIFT ставилась задача улучшения сердечно-сосудистых исходов у больных с умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии, ФВ менее 35% и ЧСС более 70 уд/мин путем изолированного влияния на ЧСС. Лечение больных, включенных в исследование, также проводилось в соответствии с современными рекомендациями, 56% пациентов получали, по меньшей мере, 50% от целевой дозы β-адреноблокаторов. Средняя доза ивабрадина к концу 1-го месяца составляла 6,5±1,4 мг 2 раза в сутки. К концу 2-го года 70% больных получали целевую дозу ивабрадина - 7,5 мг 2 раза в сутки.

Среднее урежение ЧСС у пациентов с ХСН, находящихся на лечении ивабрадином, к концу первого года наблюдения составило 9,1 уд/мин (95% ДИ от 8,5 до 9,7), а к завершению исследования - 8,1 уд/мин (95% ДИ от 7,5 до 8,7).

Ивабрадин вызывал значимое снижение комбинированной "первичной конечной точки" (смерть от ССЗ и госпитализация в связи с обострением ХСН), за счет уменьшения частоты госпитализаций по поводу ухудшения течения СН - в группе плацебо в 672 (21%) случаях, в группе ивабрадина - в 514 (16%) случаях (ОР 0,74 при 95% ДИ от 0,66 до 0,83; p<0,0001).

Достоверных различий по частоте смертельных исходов ССЗ обнаружено не было. В то же время смертельные исходы, связанные с ХСН, реже встречались в группе ивабрадина - 3% против 5% случаев в группе плацебо (p<0,014). Комбинированная "вторичная конечная точка", включающая смерть от ССЗ, госпитализацию по поводу обострения ХСН и в связи с нефатальным ИМ, также реже отмечалась у пациентов с ХСН, получавших ивабрадин, - 25% против 30% в группе плацебо (p<0,0001).

Эффект ивабрадина был тесно связан с исходной ЧСС и был наиболее выражен в группе пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин: снижение "первичной конечной точки" на 24% (p<0,0001), смертности от всех причин - на 17% (p=0,0109), смертности от ССЗ - на 17% (p=0,0166), смертности от ХСН - на 39% (p<0,0006) и госпитализаций по поводу ХСН - на 30% (p<0,0001) [56].

Таким образом, результаты исследования SHIFT убедительно показали положительный эффект изолированного урежения ритма сердца при помощи ивабрадина у больных с СН, сниженной ФВ (≤35%) и ЧСС ≥70 уд/мин.

Вместе с тем, учитывая высокую исходную ЧСС (в группах ивабрадина и плацебо 79,5 и 80,1 уд/мин соответственно), несмотря на применение β-адреноблокаторов у абсолютного большинства больных, а также то, что лишь 26% пациентов получали β-адреноблокаторы в дозах, рекомендованных для лечения ХСН, оставались вопросы, не был ли положительный эффект ивабрадина связан с неадекватной терапией β-адреноблокаторами, как изменились бы исходы, если бы были достигнуты целевые дозы β-адреноблокаторов, имеет ли значение доза β-адреноблокаторов в комбинации с ивабрадином для урежения ЧСС.

При проведении анализа результатов лечения в зависимости от исходно получаемых доз β-адреноблокаторов среди больных, включенных в исследование SHIFT, К. Swedberg и соавт. были выделены 3 группы в зависимости от максимально переносимой дозы β-адреноблокаторов: 1) лица, не получавшие β-адреноблокаторы; 2) больные, получавшие <25% целевой дозы; 3) получавшие >25%, но менее 50% целевой дозы; 4) дозы β-адреноблокаторов от 50%, но менее 100%; 5) получавшие 100% целевой дозы β-адреноблокаторов, рекомендованной ЕОК [57].

Наиболее частыми причинами отказа от приема β-адреноблокаторов были хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипотензия, бронхиальная астма, декомпенсация СН. Среди больных, не достигших целевой дозы β-адреноблокаторов, увеличению дозы препятствовали артериальная гипотензия, усталость, головокружение, одышка, выраженная брадикардия, т. е. в этом исследовании повторялась ситуация, наблюдаемая в повседневной врачебной практике.

В каждой подгруппе анализировался вклад ивабрадина относительно смерти от ССЗ или госпитализации по поводу ХСН ("первичная конечная точка"). Частота смерти от ССЗ или госпитализаций по поводу ХСН значимо снижалась под влиянием терапии ивабрадином во всех подгруппах больных, получавших менее 50% целевой дозы β-адреноблокаторов, включая лиц, не получавших β-адреноблокаторы (p<0,012).

При этом отмечалась очевидная тенденция к снижению эффективности ивабрадина с увеличением дозы β-адреноблокаторов. В подгруппе пациентов, получавших β-адреноблокаторы в дозах, равных 50% целевых и выше, снижение частоты развития "первичной конечной точки" было недостоверным (p=0,155).

Были установлены отчетливая связь эффекта ивабрадина с исходной ЧСС (p<0,0001) и максимальное урежение при самой высокой ЧСС, а также отсутствие убедительных доказательств дополнительного эффекта любых доз β-адреноблокаторов (p=0,073). Урежение ЧСС на фоне терапии ивабрадином в комбинации с β-адреноблокатором зависело не столько от дозы β-адреноблокатора, сколько от исходной ЧСС, при этом первичной детерминантой последующего влияния на исход была величина снижения ЧСС под влиянием β-адреноблокатора в комбинации с ивабрадином, но не исходная доза β-адреноблокатора.

Важным для клиницистов является вопрос о связи эффекта ивабрадина с тяжестью ХСН и характером патологии, лежащей в основе дисфункции ЛЖ.

K.M. Fox и соавт. (2013) [58] был проведен анализ объединенных данных двух исследований - BEAUTIFUL и SHIFT, с целью оценки влияния урежения ЧСС посредством ивабрадина на исход у широкого круга больных с дисфункцией ЛЖ.

В исследовании BEAUTIFUL все больные страдали ИБС, ФВ была менее 40%, но не у всех имелись клинические проявления ХСН и не предусматривалась госпитализация по поводу ХСН в течение последнего года, среднегодовая летальность в группе плацебо составляла 8,48%.

В исследовании SHIFT у 68% участников имелась ХСН ишемической, у остальных - неишемической этиологии, состояние пациентов было более тяжелым: ФВ ≤35%, у всех имелись клинические проявления ХСН (NYHA ≥2 класс), все перенесли госпитализацию по поводу ХСН в течение последних 12 мес, ЧСС превышала 70 уд/мин, летальность в группе плацебо достигала 17,68% в год.

Средний возраст больных объединенной группы составил 62,3±10,4 года, 79% - мужчины. ЧСС исходно составляла 79,6±9,2 уд/мин, ФВ - 30,3±5,6%. ИБС в анамнезе была у 10 124 (85%) больных, ИМ перенесли 8370 (70%).

Всего 10 326 (87%) больных получали β-адреноблокаторы, 10 755 (90%) - ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики - 8809 (74%). По характеру лечения больные обеих групп не различались.

При лечении ивабрадином выявлено значимое снижение "комбинированной конечной точки": сердечно-сосудистая летальность или госпитализация по поводу СН (снижение ОР на 13%; р<0,001). Кривые выживаемости расходились через 3 мес лечения. Этот эффект возникал за счет уменьшения частоты госпитализаций по поводу СН (снижение ОР на 19%; р<0,001).

Сердечно-сосудистая смертность незначительно снизилась в группе ивабрадина (р=0,272). Однако лечение ивабрадином ассоциировано со значимым снижением "комбинированной конечной точки": сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу СН или госпитализации по поводу ИМ (снижение ОР на 15%; р<0,001), также как "комбинированной конечной точки" в виде сердечно-сосудистой смерти или нефатального ИМ (10%; р=0,023).

Почти у 2/3 популяции ЧСС была более 75 уд/мин (n=7632). У этой категории больных терапия ивабрадином была ассоциирована со значимым снижением частоты развития неблагоприятных исходов, включая комбинацию сердечно-сосудистой летальности и госпитализации по поводу СН (р<0,0001), сердечно-сосудистой летальности (р=0,049), госпитализации по поводу СН (р<0,0001) и смерти от всех причин (р=0,048).

У больных с ЧСС 70-75 уд/мин вклад ивабрадина был незначимым в отношении "комбинированной конечной точки" в виде сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу СН и (р=0,83), сердечно-сосудистой смерти (р=0,31) или госпитализации по поводу СН (р=0,22).

Следует, однако, отметить, что в подгруппе больных с ЧСС 70-75 уд/мин (n=4265) риск неблагоприятных исходов был ниже, чем у пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин: 18% частота "первичной конечной точки" в группе плацебо у больных с ЧСС менее 75 уд/мин и 26% в группе плацебо у лиц с более высокой ЧСС.

Эффект ивабрадина был проанализирован в объединенной группе в зависимости от выраженности дисфункции ЛЖ. В популяции было 9236 больных (4604 в группе ивабрадина и 4632 в группе плацебо) с тяжелой дисфункцией ЛЖ и проявлениями ХСН (ФВ ≤35%, ХСН II-IV функциональный класс (ФК) по NYHA, и ЧСС ≥70 уд/мин). Анализ исходов ХСН у этих больных показал значительное снижение ОР в группе ивабрадина в отношении комбинации сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ХСН (13%; р<0,001) и госпитализации по поводу ХСН (20%; р<0,001), хотя сердечно-сосудистая смертность в группе ивабрадина снижалась незначимо.

Улучшение прогноза отмечено и у больных с менее тяжелыми нарушениями функции ЛЖ и клиническими проявлениями ХСН. Так, достоверное снижение "комбинированной конечной точки" в виде сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН на 13% выявлено у 11 897 больных с ФВ ≤40% и ХСН ≥I ФК NYHA [ОР 0,87 при 95% ДИ 0,80-0,94; р=0,001].

Таким образом, анализ объединенных данных двух исследований продемонстрировал положительное влияние изолированного урежения ЧСС, в том числе в сочетании с блокаторами адренергических β-рецепторов, на прогноз больных с ЧСС более 70 уд/мин, широким спектром проявлений ХСН и различной степенью дисфункции ЛЖ.

Недавно опубликованные результаты анализа зависимости эффекта ивабрадина от возраста больных (по данным исследования SHIFT) [59] показали, что ОР сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН при лечении ивабрадином у лиц в возрасте менее 53 лет снижался на 38% (ОР 0,62 при 95% ДИ от 0,50 до 0,78; р<0,001) и на 16% у пациентов в возрасте 69 лет и старше (ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,71 до 0,99; р=0,035). ОР госпитализации по поводу ХСН снижался на 45% (ОР 0,55 при 95% ДИ от 0,42 до 0,72; р<0,001) в самой молодой группе и на 20% у лиц старшего возраста (ОР 0,80 при 95% ДИ от 0,65 до 0,98; р=0,028), т. е. положительное влияние ивабрадина на прогноз не зависело от возраста. Частота отрицательных явлений увеличивалась с возрастом, но недостоверно различалась между ивабрадином и плацебо в каждой возрастной группе, за исключением наиболее молодых пациентов (34% в группе ивабрадина против 41% в группе плацебо; р=0,008).

В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2012 г. по лечению острой СН и ХСН [60] ивабрадин включен с показаниями IIa класса и уровнем доказательности В для снижения риска госпитализации в схему лечения больных ХСН с синусовым ритмом и ФВ ≤35%, ЧСС более 70 уд/мин и сохраняющимися симптомами ХСН (II-IV ФК NYHA), несмотря на применение основанной на доказательствах терапии - β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II и антагонистов альдостерона в максимально переносимых дозах или при непереносимости β-адреноблокаторов (класс IIb, уровень доказательности С).

Кроме того, ивабрадин рекомендован для лечения стабильной стенокардии у больных с ХСН (II-IV ФК по NYHA), синусовым ритмом и систолической дисфункцией ЛЖ как альтернатива β-адреноблокаторам при их непереносимости (класс IIa, уровень доказательности А) или как препарат второго ряда в дополнение к β-адреноблокаторам при их недостаточной эффективности (класс I, уровень доказательности A).

В повседневной клинической практике, несмотря на терапию, обусловленную современными рекомендациями, ЧСС остается достаточно высокой у многих больных с дисфункцией ЛЖ. Целенаправленное урежение ритма путем использования селективного ингибитора If-каналов ивабрадина может быть альтернативой в схеме лечения подобных пациентов. Объединенные данные исследований SHIFT и BEAUTIFUL и результаты лечения пациентов разных возрастных групп подтвердили эффективность и безопасность применения ивабрадина в улучшении прогноза у больных с дисфункцией ЛЖ и ЧСС более 70 уд/мин, независимо от клинических проявлений (ИБС или ХСН неишемического генеза), тяжести дисфункции ЛЖ и возраста. Таким образом, в последние годы урежающий ЧСС ингибитор If-каналов ивабрадин (кораксан) стал еще одним лекарственным средством, который не только является эффективным антиангинальным и антиишемическим средством, но и реально обеспечивает дополнительное снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных с систолической дисфункцией ЛЖ и симптомами СН.

Литература
1. Colin P., Ghalen B., Monnet X. et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H676-H682.
2. Indolfi C., Ross J. The role of heart rate in myocardial ischemia and infarction: implication of myocardial perfusion-contraction matching. Prog Cardiovasc Dis 1993;36:61-74.
3. Colin P., Ghalen B., Monnet X. et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H676-H682.
4. Fox Х.М., Borer J.S., Camm A.J. et al. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823-830.
5. Fox K.M., Ferrari R.. Heart rate: a forgotten link in coronary artery disease? Nat Rev Cardiol 2011;8:369-379.
6. Panza J.A., Diodati J.G., Callahan T.S. et al. Role of increases in heart rate in determining the occurrence and frequency of myocardial ischemia during daily life in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1992;20:1092-1098.
7. Andrews T.C., Fenton T., Toyosaki N. et al. Subsets of ambulatory myocardial ischaemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to antiischemic medication. Circulation 1993;88:92-100.
8. Andrews T.C., Fenton T., Toyosaki N. et al. Angina and Silent Ischemia Study Group (ASIS). Subsets of ambulatory myocardial ischemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to anti-ischemic medication. Circulation 1993;88:92-100.
9. Vanhaleweyk G.L.J., Serruys P.W., Hugenholtz P.G. Anti-anginal, electrophysiologic and hemodynamic effects of combined beta-blocker/ calcium antagonist therapy. Eur Heart J 1983;4(suppl D):117-128.
10. Stone P.H., Gibson R..S., Glasser S.P. et al. ASIS Study Group. Comparison of propranolol, diltiazem, and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients withstable angina. Differential effects on ambulatory ischemia, exercise performance, and anginal symptoms. Circulation 1990;82:1962-1972.
11. Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. Антиангинальная эффективность и переносимость ивабрадина в терапии пациентов со стабильной стенокардией: результаты исследования КОНТРОЛЬ. Кардиология 2010;11:65-75.
12. Gibbons R.J., Alpert J.S., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina - Summary Article. Circulation 2003;107:149-158.
13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. ВНОК. М 2008.
14. Fox K., Arden C., Begg A. et al. Consensus Guideline for the Management of Symptomatic Stable Angina in Primary Care. Berkhamsted: MGP Ldt 2010.
15. Fox K. The medical management of stable angina. Br J Cardiol 2011;18(Suppl 3):s1-s12.
16. Levy R..L., White P.D., Stroud W.D., Hillman C.C. Transient tachycardia: prognostic significance alone and in association with transient hypertension. JAMA 1945;129:585-588.
17. Borer J.S. Heart rate: from risk marker to risk factor in coronary artery disease. Medicographia 2009;31:349-355.
18. Fox K., Borer J.S., Camm A.J. et al. for the Heart Rate Working Group. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823-830.
19. Kovar D., Cannon C.P., Bentley J.H. et al. Does initial and delayed heart rate predict mortality in patients with acute сoronary syndromes? Clin Cardiol 2004;27:80-86.
20. Palatini P., Julius S. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens 2004;26:637-644.
21. Kolloch R., Legler U.F., Champion A. et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from The International VErapamil-SR/trandolapril Study (INVEST). Eur Heart J 2008;29:1327-1334.
22. Rambihar S., Gao P., Teo K. et al.; ОП behalf of the ONTARGET/ TRANSCEND Investigators. Heart rate is associated with increased risk of major cardiovascular events, cardiovascular and all-cause death in patients with stable chronic cardiovascular disease - An analysis of ONTARGET/ TRANSCEND (Abstract). Circulation 2010;122:A12677.
23. Castagno D., Skali H., Takeuchi M. et al. Association of Heart Rate and Outcomes in a Broad Spectrum of Patients With Chronic Heart Failure Results From the CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) Program. JACC 2012;59:1785- 1795.
24. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary heart disease. Eur Heart J 2005;26:967-974.
25. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabradine for patients with stable raronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807-816.
26. Beere P.A., Glagov S., Zarins C.K. Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate. Arterioscler Thromb 1992;12:1245-1253.
27. Chatzizisis Y.S., Giannoglou G.D. Importance of local hemodynamic conditions in the atherosclerotic effect of increased heart rate. J Am Coll Cardiol 2011;57:1558-1597.
28. Adabag A.S., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. MRFIT Research Group. Relation of heart rate parameters during exercise test to sudden death and all-cause mortality in asymptomatic men. Am J Cardiol 2008;101:1437-1443.
29. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary Plaque Disruption. Circulation. 1995;92:657-671.
30. Heidland U.E., Strauer B.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001;104:1477-1482.
31. Kjekshus J.K. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiol 1986;57:43F-49F.
32. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression analysis of randomized clinical trials. Eur Heart J 2007;28:3012-3019.
33. Kjekshus J., Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J 1999;1(suppl H):H64-H69.
34. Lechat P., Hulot J.S., Escolano S. et al. Heart rate and cardiac rhythm relationship with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001;103:1428-1433.
35. Randomized trial of intravenous atenolol among 16 027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986;2:57-66.
36. Yusuf S., Wittes J., Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988;260:2088-2093.
37. Chen Z.M., Pan H.C., Chen Y.P. et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1622-1632.
38. Miller C.D., Roe M.T., Mulgund J. et al. Impact of acute beta-blocker therapy for patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Med 2007;120:685-692.
39. Bangalore S., Steg PhG., Deedwania P. et al. Beta-blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease. JAMA 2012;308:1340-1349.
40. Myerson M., Coady S., Taylor H. et al. for the ARIC Investigators. Declining severity of myocardial infarction from 1987 to 2002. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Circulation 2009;119:503-514.
41. Shu D.F., Dong B.R.., Lin X.F. et al. Long-term beta blockers for stable angina: systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2012;19:330-341.
42. Steg Ph.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569-2619.
43. Smith А. et al AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 Update. Circulation 2011;124:2458-2473.
44. Yusuf S, Held P., Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991;67:1295-1297.
45. Di Francesco D. Funny channels in the control of cardiac rhythm and mode of action of selective blockers. Pharmacol Res 2006;53:399-406.
46. Карпов Ю.А., Деев А.Д. Программа АЛЬТЕРНАТИВА -исследование антиангинальной эффективности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациентов со стабильной стенокардией: результаты эпидемиологического этапа. Кардиология 2008;5:30-35.
47. Карпов Ю.А., Глезер М.Г., Васюк Ю.А. и др. Антиангинальная эффективность и переносимость ивабрадина в терапии пациентов со стабильной стенокардией: результаты исследования КОНТРОЛЬ-2. Кардиоваск тер и проф 2011;8:83-89.
48. Borer J.S., Fox K., Jaillon P., Lerebours G. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817-823.
49. Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al. Efficacy of ivabradine, a new Selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529-2536.
50. Steg G. Heart rate, anginal symptoms, and the use of beta-blockers in stable coronary artery disease outpatients. The CLARIFY registry. ESC 2011, Abstract number 2092.
51. Cook S., Stauffer J., Hess O. et al. Current outpatient therapy of stable coronary artery disease in Switzerland. Cardiovasc Med 2010;13:235-239.
52. Tardif J.C., Ponikowski P., Kahan T., ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540-548.
53. Koster R., Kaehler J., Meinertz T. REDUCTION Study Group. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study. Am Heart J 2009;158:e51-e57.
54. Werdan K., Ebelt H., Nuding S. et al. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol 2012;101:365-373.
55. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. on behalf of the SHIFT investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875-885.
56. Bohm M., Borer J., Ford I. et al. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol 2013;102:11-22.
57. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. et al. for the SHIFT Investigator Effects on Outcomes of Heart Rate Reduction By Ivabradine in Patients With Congestive Heart Failure: Is There an Influence of Beta-Blocker Dose? Findings From the SHIFT (Systolic Heart failure Treatment with the If Inhibitor ivabradine Trial) Study. J Am Coll Cardiol 2012;59:1938-1945.
58. Fox K., Komajda M., Ford I. et al. Effect of ivabradine in patients with left-ventricular systolic dysfunction: a pooled Analysis of individual patient data from the BEAUTIFUL and SHIFT trials. Eur Heart J 2013 doi:10.1093/eurheartj/eht101
59. Tavazzi L., Swedberg K., Komajda M. et al. Efficacy and safety of ivabradine in chronic heart failure across the age spectrum: insights from the SHIFT study. Eur J Heart Fail 2013. doi:10.1093/eurjhf/ hft102.
60. McMurray J.J.V, AdamopoulosS., AnkerS.D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012;33:1787-1847.