Галектин-3: клиническая и прогностическая ценность определения у пациентов с ХСН

Гямджян К. А., Драпкина О. М., Максимов М. Л.
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И. М. Сеченова» МЗ РФ, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ключевые слова: биомаркеры, галектин-3, диагностика, ХСН
Keywords: biomarkers, galectin-3, diagnostics, CHF
Ссылка на эту статью: Гямджян К. А., Драпкина О. М., Максимов М. Л. Галектин-3: клиническая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная Недостаточность. 2014;82 (1):51–55.

Резюме
В статье приводится обзор результатов исследований, в которых проводилось определение уровня в плазме крови галектина-3 (Г3) в качестве биомаркера ХСН.

Summary
The article provides a review of studies focused on measuring plasma levels of galectin-3 as a marker for CHF.

Хроническая СН в настоящее время является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний. ХСН страдает 2–4 % всего населения мира. По данным исследования ЭПОХА–ХСН, распространенность ХСН в РФ составляет 7 % (7,9 млн. человек) [1]. Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается крайне высокой, достигая 60 % у мужчин и 45 % у женщин в течение 5 лет после установления первоначального диагноза [2]. В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему.

В настоящее время большой интерес представляет изучение новых биологических маркеров ХСН, которые могут служить полезным инструментом для мониторинга эффективности фармакотерапии (персонализированной медицины), ранней диагностики заболевания, прогноза его клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов. На сегодняшний день в клиническую практику введен лишь один биомаркер ХСН – мозговой натрийуретический пептид (BNP). Последний выделяется кардиомиоцитами желудочков в виде прогормона и уже в кровотоке расщепляется на С-фрагмент (собственно мозговой натрийуретический гормон – BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP или NT-proBNP) в соотношении 1:1 [3, 4] Определение уровня BNP и NT-ProBNP используется при скрининге бессимптомной дисфункции желудочков сердца, для определения диагноза и прогноза ХСН, для оценки эффективности терапии. Однако уровни BNP и NT-proBNP обладают достаточно большим межиндивидуальным разбросом значений и зависят от пола (у женщин содержание выше, чем у мужчин), возраста (содержание выше у пожилых), веса (при повышении веса тела уменьшается уровень гормона), наличия в анамнезе почечной недостаточности и мерцательной аритмии (содержание гормонов при этом возрастают) [4, 5] В связи с этим представляется актуальным поиск новых биомаркеров ХСН, способных возместить эти недостатки.

Галектин-3 принадлежит к семейству β-галактозид-связывающих протеинов. Благодаря наличию в своей структуре коллагеноподобного домена галектин связывается с широким спектром протеинов экстрацеллюлярного матрикса, таких как тенасцин, фибронектин и ламинин. Г3 экспрессируется многими клетками, включая нейтрофилы, макрофаги, лаброциты, фибробласты и остеокласты [6]. Г3 обнаружен в легких, желудке, кишечнике, матке и яичниках [6, 7].

Для Г3 характерны многочисленные аутокринные и паракринные свойства. Он ответственен за активацию нейтрофилов, лаброцитов и T-клеток, регуляцию клеток адгезии, запуск апоптоза и ангиогенеза. В зависимости от типа клеток и баланса между экстрацеллюлярным и интрацеллюлярным содержанием Г3 способен как игибировать, так и индуцировать рост и дифференциацию клеток [8].

Помимо аутокринных и паракринных свойств, Г3 играет также важную роль в защите организма от патогенов. Г3 усиливает провоспалительные сигналы, обладая хемотаксическими свойствами по отношению к макрофагам и моноцитам, индуцирует адгезию нейтрофилов и релиз провоспалительных факторов лейкоцитов и лаброцитов, участвует в фагоцитозе нейтрофилов макрофагами [9].

Экспрессия Г3 в кардиомиоцитах практически не обнаруживается, тогда как фибробласты миокарда экспрессируют высокие уровни этого лектина [10]. В недавних исследованиях Schroen с соавт. идентифицировали выраженную экспрессию, так называемую up-regulation, Г3 мРНК у крыс с моделью АГ [11]. В последующих исследованиях Schroen с соавт. обнаружили повышенный уровень миокардиального Г3 у животных с прогрессирующей СН. Ученые также отметили стимуляцию депозиции коллагена и ремоделирование миокарда в ответ на инфузию Г3 в полость перикарда [10]. Профибротический эффект Г3 был также выявлен при фиброзе печени, при дифференциации миофибробластов, а также в моделях крыс, получавших натуральный антифибротический пептид N-ацетил-серил-аспартил-лизилпролин. [12, 13]. В дополнение к вышесказанному последние исследования иллюстрируют роль Г3 в качестве медиатора альдостерон-индуцированного васкулярного фиброза [14]. Исследователями было показано дозозависимое нарастание экспрессии протеина Г3 в культуре гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) крыс в ответ на введение альдостерона в течение 24 ч, гиперэкспрессия же Г3, в свою очередь, в 1,6 раз повышала степень депозиции коллагена I типа в ГМКС крыс. Подобная альдостерон-индуцированная депозиция коллагена I типа может быть заблокирована с помощью либо Г3 нейтрализующих малых интерферирующих РНК (siRNA), либо с помощью химических ингибиторов углеводсвязывающей активности Г3. Позже приведенные in vitro данные были подтверждены авторами с помощью выявления повышенной экспрессии аортального Г3 и коллагена типа 1 у диких мышей в ответ на альдостерон, тогда как у мышей с инактивированным геном Г3 подобные изменения не наблюдались [14].

Таким образом, данные экспериментальных исследований, полученные с помощью применения различных моделей ССЗ, свидетельствуют о возможной биомаркерной функции Г3, являющегося индуктором фиброза и ремоделирования миокарда [15].

В последние годы опубликовано значительное количество клинических исследований, посвященных оценке Г3, как биомаркера ССЗ. Данные исследования подразделяются на 4 группы:

• определяющие диагностическую ценность плазменной / сывороточной концентрации лектина;
• изучающие стратификацию риска с целью назначения адекватной терапии;
• мониторирующие ответ на назначенную терапию;
• прогнозирующие коротко- и долгосрочную заболеваемость и смертность.

Диагностическая ценность галектина-3

В 2006 году группой ученых под руководством van Kimmenade R. R. было проведено исследование по изучению диагностической роли нового биомаркера Г3 у пациентов с острой СН. В исследование были включены 599 пациентов с одышкой и другими симптомами СН. У всех пациентов определялся уровень Г3 и NT-proBNP в плазме крови. В результате исследования было показано, что уровень Г3 не коррелировал с тяжестью состояния пациента, оценивавшейся согласно классификации NYHA, и характеризовался более низкой диагностической специфичностью и чувствительностью для идентификации СН в сравнении с NT-proBNP (анализ характеристических ROC кривых NT-proBNP и Gal-3: 0,94; p<0,0001 и 0,72; p<0,0001 соответственно). Более того, не отмечалось значительной разницы между медианами концентраций Г3 у пациентов с СН ишемического и неишемического генеза, а также систолического и несистолического происхождения [16].

Представляет интерес исследование Дуболазовой Ю. В., включившее 60 пациентов с СН с сохранной ФВ (СН–СФВ) и сниженной ФВ, согласно результатам которого уровень Г3 в сыворотке крови у больных с СН–СФВ достоверно превышал таковой у пациентов с СН со сниженной ФВ и имел достоверную корреляцию с ФВ ЛЖ (р<0,05), что, возможно, свидетельствует о более выраженном фиброзе миокарда у пациентов с СН–СФВ, приводящем у них к прогрессированию диастолической дисфункции. Автор постулирует целесообразность однократного определения уровня Г3, а совместное определение уровня NT-proBNP и Г3 в сыворотке крови помогает установить тип СН, позволяет уточнить тяжесть ее течения, оценить эффективность проводимой терапии, прогноз больного и риск развития у него неблагоприятного исхода [17].

Галектин-3 – стратификация риска

В недавнем испытании плазменные концентрации Г3 определялись у лиц с ХСН после проведенной терапии розувастатином в субпопуляции пациентов, принявших участие в исследовании CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) [18]. Целью данного исследования являлась оценка эффективности применения розувастатина у пациентов с систолической СН ишемического генеза с низким уровнем Г3 плазмы крови. Плазменная концентрация Г3 была определена у 1492 пациентов, у 411 из которых в течение 33 месяцев наблюдения были зафиксированы случаи нефатального инсульта, ИМ или смерть от сердечно-сосудистых причин. Хотя терапия розувастатином не снижала частоту первичных конечных точек у пациентов с уровнем Г3 плазмы крови ниже или равным среднему, отмечалось снижение частоты событий на 30,4 % в сравнении с пациентами той же группы, получавших плацебо (p=0,019) [19]. Интересно отметить, что у пациентов с уровнем Г3 ниже или равным среднему, и NT-proBNP ниже 102,7 пмоль / л, принимавших розувастатин, наблюдалась значимо низкая частота событий (ОР 0,33, ДИ 0,16–0,67; p=0,002). И наоборот, у пациентов с плазменной концентрацией Г3 выше среднего уровня терапия розувастатином была неэффективной [18].

В субисследовании, включившем около 30 % пациентов, принявших участие в крупном исследовании Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial), эффективность терапии валсартаном оценивалась у пациентов как с низким, так и высоким уровнем Г3 плазмы крови [20, 21]. Подобно розувастатину, валсартан значительно снижал частоту госпитализаций по поводу СН у пациентов с низким исходным уровнем Г3, тогда как у пациентов с высоким исходным уровнем этого лектина терапия валсартаном была неэффективна.

Несмотря на то, что данные, полученные в результате исследований CORONA и Val-HeFT, крайне важны для дальнейшего понимания роли Г3 в качестве биомаркера ССЗ, они до сих пор не нашли своего применения в клинической практике. В связи с этим представляется необходимым проведение дополнительных исследований, целью которых будет являться как оценка влияния фармакотерапии на уровень Г3 плазмы крови, так и ценность этого протеина для стратификации риска и прогнозирования клинических исходов ССЗ.

Галектин-3 – мониторинг эффективности терапии

Не менее важной является оценка влияния проводимой фармакотерапии на уровень Г3, как биомаркера ССЗ. К сожалению, в большинстве опубликованных исследований определялся только лишь исходный уровень данного лектина. Однако способность Г3 прогнозировать эффективность фармакотерапии изучалась у пациентов с терминальной стадией ХСН, находившихся на лечении аппаратами вспомогательного кровообращения [22]. Замеры уровня Г3 плазмы крови производились у 55 пациентов с терминальной стадией ХСН до и после имплантации искусственного ЛЖ, искусственного сердца или трансплантации сердца, которые затем сравнивались с его уровнями в плазме здоровых добровольцев (средний 4,07 нг / мл). Уровень Г3 был значительно повышен у пациентов с ХСН (средний 11 нг / мл). Несмотря на большое количество экспериментальных данных, свидетельствующих о вовлечении Г3 в процессы фиброза, механическая разгрузка сердца (n=40) либо замена пораженных желудочков (n=15) не приводили к снижению его плазменного уровня [10, 12, 13, 22]. У умерших от полиорганной недостаточности больных плазменная концентрация Г3 была достоверно выше, чем у тех, которые выжили и в дальнейшем перенесли трансплантацию сердца. Эти данные были недавно подтверждены этой же группой исследователей в более крупной когорте пациентов (n=151), также нуждавшихся в искусственной поддержке кровообращения. Результаты анализа ROC-кривых по смертности были сравнимы с таковыми предыдущих исследований с AUC для Г3, равной 0,64 (p=0,009) [23].

Целью исследования CARE-HF (CArdiac REsynchronization in Heart Failure) явилось изучение подверженности уровня Г3 плазмы крови сердечной ресинхронизирующей терапии. В исследование было включено 260 пациентов с ХСН NYHA III–IV ФК, период наблюдения составил 18 месяцев. Несмотря на положительную динамику клинического состояния пациентов в ответ на ресинхронизирующую терапию, значительного изменения уровней Г3 плазмы крови отмечено не было, в то время как уровни NT-proBNP отражали позитивный эффект проводимой терапии [24].

Данные о неспособности Г3 отражать эффект проводимой терапии были недавно подтверждены результатами исследования DEAL-HF (DEventer-ALkmaar Heart Failure) [25]. В исследование были включены 182 пациента с ХСН NYHA III–IV ФК. Корреляции между динамикой уровня Г3 плазмы крови в течение периода наблюдения 12 месяцев (замеры производились через 3 и 12 месяцев), а также динамикой КДО ЛЖ и параметрами ремоделирования ЛЖ отмечено не было.

Таким образом, согласно результатам вышеперечисленных наблюдений мы можем сделать заключение о том, что в настоящее время нет доказательств, подтверждающих ценность Г3 плазмы или сыворотки крови в качестве инструмента, позволяющего мониторировать эффективность терапии.

Галектин-3 – прогностическая роль

Краткосрочная прогностическая ценность Г3 изучалась в исследовании PRIDE с участием 209 пациентов с острой одышкой, поступивших в отделение реанимации [18]. Уровни Г3 плазмы крови пациентов с острой СН были изначально высокими. В течение 60-дневного периода наблюдения рецидив острой СН отмечался у 29 % больных, а 8 % умерли. AUC ROC-кривой 60-дневной смертности и рецидива острой СН для Г3 равнялась 0,74 (p<0,0001) в сравнении с 0,67 (p<0,009) для NT-proBNP. Основываясь на этих данных, исследователями был определен прогностический показатель 60-дневной смертности для Г3, равный 9,42 нг / мл (чувствительность 75 %, специфичность 56 %). Общая частота смертности и рецидивов острой СН была наиболее высокой у пациентов с комбинацией высоких уровней как Г3, так и NT-proBNP [18]. Таким образом, хотя диагностическая ценность NT-proBNP для СН превышала таковую у Г3, последний являлся более мощным предиктором краткосрочной смертности.

В исследовании CARE-HF оценивалось влияние Г3 на средний по сроку прогноз пациентов с ХСН III–IV ФК по NYHA с признаками систолической дисфункции ЛЖ и диссинхронией миокарда, определявшихся при ЭхоКГ исследовании. Уровень Г3 плазмы крови определялся в начале и через 3 и 18 месяцев наблюдения. Согласно результатам исследования начальный уровень Г3 находился в прямой корреляции с показателями смертности и госпитализации по причине ХСН. Уровень Г3 плазмы крови >30 нг / мл повышал риск наступления конечных точек (смерти и госпитализации по причине СН) в 2,05 раза (OR) [24].

Целью анализа в подгруппе исследования HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of exercise traiNing) явилось выявление корреляции между исходным уровнем Г3 плазмы и общей смертностью и госпитализацией больных ХСН с ФВ<35 % [26]. Повышенная плазменная концентрация Г3 ассоциировалась с более высоким ФК по NYHA, повышенным уровнем креатинина плазмы, низким максимальным уровнем потребления кислорода и более низким САД. Представляет интерес отсутствие значимой корреляции между уровнями NT-proBNP и Г3 плазмы в данном исследовании. При группировке пациентов в соответствии с уровнем каждого из биомаркеров дискордантность между уровнями Г3 и NT-proBNP отмечалась у 36 % пациентов (292 / 815). Однако риск наступления конечных точек прогрессировал в такой последовательности: низкий NT-proBNP / высокий Г3, высокий NT-proBNP / низкий Г3 и высокий NT-proBNP / высокий Г3 [26].

Прогностическая ценность Г3 была проанализирована в недавно опубликованном исследовании DEAL-HF, включившем 232 пациента с ХСН III–IV ФК [27]. В течение периода наблюдения, составившго 6,5 лет, 42 % пациентов умерли. Приблизительно 50 % пациентов демонстрировали уровни Г3 выше верхней границы нормы – 17,7 нг / мл. Плазменные концентрации Г3 значимо коррелировали с возрастом и уровнем NT-proBNP, тогда как зависимость между ФВ, генезом СН и уровнем Г3 обнаружена не была. Результат анализа ROC кривой Г3 по смертности AUC составил 0,612 (p=0,004), что было сравнимо с показателем NT-proBNP (AUC=0,611). Галектин-3 оставался наиболее мощным предиктором смертности даже после поправки по ковариантам возраста, пола, скорости клубочковой фильтрации и NT-proBNP [27].

Результаты более длительного периода наблюдения пациентов в DEAL-HF (8,7±1 лет), представленные во второй публикации, подтвердили и расширили понимание первичных результатов исследования [25]. Анализ кривых Каплана–Мейера выявил прямую зависимость уровня Г3 плазмы и показателя смертности в течение всего периода наблюдения. Определения уровня Г3 плазмы производились в начале, через 3 и 6 мес. При лонгитюдинальном измерении уровня Г3 плазмы крови исследователями было обнаружено отсутствие связи динамики уровней Г3 с показателями выживаемости и КДО ЛЖ. Необходимо отметить, что плазменная концентрация Г3 в значительной степени ассоциировалась с почечной дисфункцией, часто сопровождающей ХСН. Эти данные полностью соответствуют результатам недавнего исследования Erkilet с соавт. [28], а также результатам исследования COACH [29], подтверждающих тот факт, что Г3 является не только кардиоспецифичным биомаркером. Исходя из того, что прогностическая мощность этого биомаркера может быть обусловлена почечной дисфункцией, любые заключения, основывающиеся на плазменных уровнях Г3, должны всегда рассматриваться в контексте коморбидных состояний. Несмотря на то, что авторы DEAL-HF утверждают, что Г3 может потенциально использоваться в качестве биомаркера у пациентов с ХСН, они не приводят четких рекомендаций к его применению в клинической практике [27].

По недавно опубликованным результатам исследования Shah с соавт., включившего 115 пациентов с острой декомпенсированной СН (субпопуляции исследования PRIDE), Г3 явился мощным предиктором четырехлетней смертности в мультивариантном анализе, включавшем показатели ЭхоКГ. Относительный риск для пациентов с уровнем Г3 плазмы выше 14,97 нг / мл равнялся 5,5 [16, 30].

В крупной когорте исследования PREVEND (Prevention of REnal and Vascular END stage) исследовалась корреляция между уровнем Г3 и риск-факторами ССЗ, а также прогностическая мощность Г3 для сердечно-сосудистой и общей смертности [31]. В исследование были включены 7 968 субъектов из общей популяции, период наблюдения около 10 лет. Таким образом, по числу включенных субъектов и продолжительности наблюдения данное испытание представляется самым крупным по изучению уровней Г3 в настоящее время. Плазменная концентрация Г3 была оценена в начале исследования. Согласно полученным результатам уровни Г3 коррелировали с возрастом. Медиана уровней Г3 была выше у женщин. Концентрация Г3 коррелировала с такими риск-факторами ССЗ, как ИМТ, АД, липидный спектр и функция почек; данная корреляция была более выражена у женщин. Исходный уровень Г3 являлся независимым предиктором общей смертности в общей популяции (но не онкологической или сердечно-сосудистой) [31].

Обсуждение

Понятие «биомаркер» было определено в 2001 г. Национальным институтом здоровья США, как «признак, объективно измеряемый и расценивающийся в качестве индикатора нормального или патологического биологического процесса или ответа на фармакологическую терапию» [32]. Новые исследования в области биомаркеров позволяют найти новые пути к решению проблем ранней диагностики заболеваний, подбора наиболее эффективной терапии (персонализированная медицина), мониторинга ответа на вмешательство, исключения пациентов, наиболее подверженных развитию нежелательных побочных эффектов, и прогнозирования исхода как в клинических исследованиях, так и в повседневной клинической практике. Биомаркеры, имеющие идентичные свойства, как в моделях животных, так и у людей, могут служить связующим звеном между научными исследованиями и клиническими разработками.

Хотя исследования, приведенные в настоящем обзоре, являются субисследованиями более крупных испытаний, в общей сложности изучение свойств Г3 было проведено с участием более 16 900 пациентов. Это позволяет считать данный лектин наиболее изученным сердечно-сосудистым биомаркером после мозгового натрийуретического пептида и NT-proBNP. Однако до настоящего времени остается неясной возможность его применения в клинической практике. В то время как использование биомаркеров с целью идентификации пациентов прочно заняло свое место в повседневной онкологической практике, применение биомаркеров в области ССЗ находится на стадии раннего развития. Более того, Г3 является не только кардиоспецифическим биомаркером, но также вовлечен в развитие почечной недостаточности и коррелирует со степенью ее тяжести [30].

Таким образом, значительное количество исследований подтверждает возможность применения Г3 в качестве биомаркера СН. Для выяснения возможности его применения в повседневной клинической практике и в процессе разработки новых лекарственных препаратов необходимо проведение дополнительных клинических исследований.

Список литературы

1. Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., Беленков Ю. Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. – М., «ГЭОТАР-Медиа», 2010. –336 с.
2. Ho JE, Liu C, Lyass A et al. Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incident heart failure in the community. J Am Coll Cardiol. 2012;60 (14):1249–1256.
3. Максимов М. Л. Влияние кардиоселективного бета-блокатора небиволола на глобальную и локальную сократимость миокарда у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. – Москва, 2004.
4. Агеев Ф. Т., Азизова А. Г. Галектин-3 – новый биохимический маркер сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2011;12 (2):108–114.
5. Драпкина О. М., Дуболазова Ю. В. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность. 2011;12 (6):364–372.
6. Kramer F. Galectin-3: clinical utility and prognostic value in patients with heart failure. Reasearch Reports in Clinical Cardiology 2013:4:13–12.
7. Kim H, Lee J, Hyun JW et al. Expression and immunohistochemical localization of galectin-3 in various mouse tissues. Cell Biol Int. 2007l;31 (7):655–662.
8. Ochieng J, Leite-Browning ML, Warfield P. Regulation of cellular adhesion to extracellular matrix proteins by galectin-3. Biochem Biophys Res Commun. 1998;246 (3):788–791.
9. Karlsson A, Christenson K, Matlak M et al. Galectin-3 functions as an opsonin and enhances the macrophage clearance of apoptotic neutrophils. Glycobiology. 2009;19 (1):16–20.
10. Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction. Circulation. 2004;110 (19):3121–3128.
11. Schroen B, Heymans S, Sharma U et al. Thrombospondin-2 is essential for myocardial matrix integrity: increased expression identifies failure-prone cardiac hypertrophy. Circ Res. 2004;95 (5):515–522.
12. Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103 (13):5060–5065.
13. Liu YH, D'Ambrosio M, Liao TD et al. N-acetyl-seryl-aspartyllysylproline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion / growth-regulatory lectin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296 (2):H404–412.
14. Calvier L et al. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis. Atheroscler Thromb Vasc Biol. 2013;33 (1):67–75
15. de Boer RA, Yu L, van Veldhuisen DJ. Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2010;7 (1):1–8.
16. van Kimmenade RR, Januzzi JL Jr, Ellinor PT et al. Utility of aminoterminal pro-brain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48 (6):1217–1224.
17. Дуболазова Ю. В. Оценка клинического течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Автореф. дисс…. канд. мед. наук. – Москва. 2012. –24
18. Gullestad L, Ueland T, Kjekshus J et al. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA). Eur Heart J. 2012;33 (18):2290–2296.
19. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. Rosuvastatin i in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357 (22):2248–2261.
20. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin – receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345 (23):1667–1675.
21. Anand IS, Rector TS, Kuskowski M et al. Baseline and serial measurements of galectin-3 in patients with heart failure: relationship to prognosis and effect of treatment with valsartan in the Val-HeFT. Eur J Heart Fail. 2013;15 (5):511–518.
22. Milting H, Ellinghaus P, Seewald M et al. Plasma biomarkers of myocardial fibrosis and remodeling in terminal heart failure patients supported by mechanical circulatory support devices. J Heart Lung Transplant. 2008;27 (6):589–596.
23. Erkilet G, Schulte-Eistrup S, Morshuis M et al. Plasma galectin 3 is increased in terminal heart failure patients and is elevated in patients not surviving mechanical circulatory support. J Heart Lung Transplant. 2010;29 (2):S65.
24. Lopez-Andres N, Rossignol P, Iraqi W et al. Association of galectin3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction and dyssynchrony: insights from CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial. Eur J Heart Fail. 2012 Jan;14 (1):74–81.
25. Lok DJ, Lok SI, Bruggink-Andre de la Porte PW et al. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure. Clin Res Cardiol. 2013;102 (2):103–110.
26. Felker GM, Fiuzat M, Shaw LK et al. Galectin-3 in ambulatory patients with heart failure: results from the HF-ACTION study. Circ Heart Fail. 2012;5 (1):72–78.
27. Lok DJ, Van Der Meer P, de la Porte PW et al. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clin Res Cardiol. 2010;99 (5):323–328.
28. Erkilet G, Ozpeker C, Bothig D et al. The biomarker plasma galectin-3 in advanced heart failure and survival with mechanical circulatory support devices. J Heart Lung Transplant. 2013;32 (2):221–230.
29. de Boer RA, Lok DJ, Jaarsma T et al. Predictive values of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Ann Med. 2011;43 (1):60–68.
30. Shah RV, Chen-Tournoux AA, Picard MH et al. Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure. Eur J Heart Fail. 2010;12 (8):826–832.
31. de Boer RA, van Veldhuisen DJ, Gansevoort RT et al. The fibrosis marker galectin-3 and outcome in general population. J Intern Med. 2012;272 (1):55–64.
32. Biomarker Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate end-points: preffered definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69 (3):89–95.