Опубликовано в журнале:
«Сердце: журнал для практикующих врачей», 2013, Том 12, № 6 (74), с. 335-344

Роль противоишемических препаратов, не влияющих на гемодинамику и / или частоту сердечных сокращений, в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца: доказательные основы применения

Гиляревский С. Р.¹, Голшмид М. В.¹, Синицина И. И.¹, Кузьмина И. И.^2
1 – ГБОУ ДПО «РМАПО» МЗ РФ, 123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2 / 1
² – НИИ «Скорой помощи» им. Н. В. Склифосовского, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

Резюме

В обзоре представлены доказательные данные, свидетельствующие об эффективности применения препаратов, не влияющих на гемодинамику и / или ЧСС – триметазидина и ранолазина, для лечения больных со стабильным течением ИБС. Несмотря на отсутствие строгих доказательств положительного влияния приема таких препаратов на прогноз, отмечено, что результаты мета-анализов рандомизированных клинических испытаний позволяют предположить, что прием триметазидина сопровождается тенденцией к снижению смертности больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ. Отмечены хорошая переносимость и безопасность применения обоих препаратов.

ИБС, ранолазин, триметазидин, частота сердечных сокращений

Summary

Te review presents evidence-based data demonstrating efcacy of trimetazidine and ranolazine, the drugs not afecting hemodynam-ics and / or heart rate, for treatment of patients with stable IHD. Despite the absence of strict proofs for a benefcial efect of such drugs on the prognosis, results of meta-analyses have suggested that the trimetazidine treatment is associated with a trend to reduced mortality of patients with CHF and decreased LV EF. Good tolerability and safety have been shown for both drugs.

CAD, ranolazine, trimetazidine, heart rate

---

Возможности и ограничения стандартной противоишемической терапии в лечении больных со стабильной стенокардией

Воздействие на гемодинамические показатели и ЧСС остается одним из главных подходов к лечению пациентов со стабильной стенокардией [1, 2]. В соответствии с современными клиническими рекомендациями препаратами первого ряда для лечения таких больных остаются ?-АБ и ACa²⁺ (АК), а в случае их непереносимости или недостаточной эффективности к терапии добавляют нитраты и другие противоишемические средства.

Считается, что применение противоишемических препаратов должно предотвращать развитие приступов стенокардии и увеличивать продолжительность переносимости физических нагрузок за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде (в частности, за счет снижения ЧСС, АГ, нагрузки на миокард или сократимости миокарда) и / или за счет увеличения доставки кислорода к миокарду (за счет улучшения коронарного кровотока). Имеется согласованное мнение экспертов [3] о том, что ?-АБ и снижающие ЧСС АК одинаково эффективны для лечения больных со стабильной стенокардией [4, 5], однако некоторые эксперты считают, что в качестве препаратов первого ряда в таких случаях следует использовать ?-АБ [5, 6].

В то же время трудно не согласиться с мнением о том, что эффективность применения ?-АБ и АК у больных со стабильной стенокардией изучалось в основном в клинических испытаниях «старых» препаратов, относящихся к этим классам (в частности, пропранолола, атенолола, метопролола, нифедипина, дилтиазема и верапамила) [1]. Причем в эти исследования включали только больных, у которых считалось приемлемым применение ?-АБ или АК. Данные об эффектах длительного применения препаратов, относящихся к таким классам, при лечении больных со стабильной стенокардией очень ограничены. Большинство исследований не планировались, как клинические испытания для оценки влияния приема препаратов на смертность или частоту развития тяжелых осложнений ССЗ, а также включали лишь небольшое число больных, которые наблюдались относительно непродолжительное время [1].

В связи с этим могут представлять интерес результаты недавно опубликованного мета-анализа рандомизированных клинических исследований (РКИ), который был посвящен оценке клинических эффектов длительного приема ?-АБ [7]. В ходе его выполнения использовали результаты РКИ, опубликованные до июня 2010 г. В целом были проанализированы данные о 6 108 больных со стабильной стенокардией, включенных в 26 исследований. Полученные результаты свидетельствовали о том, что прием ?-АБ приводит к статистически значимому снижению общей смертности по сравнению с отсутствием терапии (ОШ 0,40 при 95 % ДИ от 0,20 до 0,79), но не по сравнению с применением плацебо (ОШ=0,93 при 95 % ДИ от 0,62 до 1,38) или приемом АК (ОШ=0,84 при 95 % ДИ от 0,49 до 1,44). Сходные данные были получены и для риска развития смертельного и несмертельного ИМ при сравнении приема ?-АБ с применением плацебо (ОШ=0,82 при 95 % ДИ от 0,57 до 1,17) или использованием АК (ОШ=1,08 при 95 % ДИ от 0,71 до 1,66), а также для частоты реваскуляризации и влияния на качество жизни. Прием ?-АБ по сравнению с отсутствием лечения приводил к снижению частоты развития нестабильной стенокардии (ОШ=0,14 при 95 % ДИ от 0,07 до 0,29), но сопровождался увеличением частоты развития нестабильной стенокардии по сравнению с плацебо (ОШ=3,32 при 95 % ДИ от 1,50 до 7,36). Потребность в дополнительном использовании нитратов статистически значимо уменьшалась при применении ?-АБ по сравнению с АК, но не по сравнению с применением плацебо или триметазидина. На основании выполненного мета-анализа авторы сделали выводы о том, что у больных со стабильной стенокардией прием ?-АБ по сравнению с отсутствием лечения может приводить к снижению риска смерти или развития нестабильной стенокардии, но для профилактики развития ишемии миокарда не более эффективен, чем использование других противоишемических препаратов.

Как бы то ни было, эксперты считают, что больной со стабильной стенокардией в качестве противоишемического средства первого ряда должен принимать ?-АБ или АК [1].

Длительно действующие органические нитраты широко применяют для лечения больных со стабильной стенокардией [8], но доказательная база для такого использования нитратов явно недостаточна. В ходе выполнения небольшого и непродолжительного РКИ добавление изосорбида мононитрата или фелодипина к ?-АБ оказывало сходное влияние на общую продолжительность переносимости физической нагрузки и продолжительность периода до развития стенокардии [9]. Следует отметить, что возможность длительного приема нитратов ограничена в связи с развитием толерантности, которая связана с увеличением свободнорадикального окисления, нарушением функции эндотелия и повышением активности симпатической нервной системы, что становится основанием для сомнений в безопасности использования препаратов этого класса [10].

Кроме того, нельзя не отметить, что гемодинамическое действие противоишемических препаратов, которое приводит к снижению АД, не всегда желательно. Очевидно, что в первую очередь это касается определенной части больных со стабильным течением ИБС, у которых уровень АД соответствует нормальному. Более того, известно, что во многих случаях имеется сочетание ИБС и А Г. В связи с этим следует отметить, что в новом варианте рекомендаций Европейского общества специалистов по лечению АГ и Европейского общества кардиологов по ведению больных АГ [11] предлагается более консервативный подход к выбору целевого уровня АД, включая такой уровень и для больных ИБС. Теперь целевой уровень АД и у больных АГ и ИБС не отличается от такового у всех больных АГ и соответствует 140 / 90 мм рт. ст. У больных 80 лет и старше целевой уровень АД несколько выше и соответствует 140–150 мм рт. ст. Очевидно, что неблагоприятные последствия чрезмерного снижения АД могут отмечаться у больных с ортостатической АГ, которая имеется у достаточно большого числа больных пожилого возраста и больных СД.

При обсуждении целевого уровня АД у больных ИБС в новых европейских рекомендациях по лечению АГ указывается, что результаты РКИ антигипертензивных препаратов не позволяют считать обоснованным ранее принятый целевой уровень АД менее 130 мм рт. ст. для больных, имеющих клинические проявления ИБС, а также отсутствуют доказательные данные о целесообразности применять антигипертензивные средства у больных ИБС, уровень АД которых соответствует высокому нормальному [11]. Более того, в ходе выполнения нескольких анализов были получены данные, позволяющие предположить J-образный характер зависимости между достигнутым уровнем АД и частотой развития осложнений ССЗ, в том числе и у больных ИБС [12–15]. Причем, по мнению экспертов, J-образная зависимость между уровнем АД и риском развития тяжелых осложнений в наибольшей степени проявляется у больных со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий [11], т. е. как раз в тех случаях, когда для лечения стенокардии нередко требуется сочетанный прием противоишемических препаратов, относящихся к нескольким классам.

В такой ситуации особый интерес представляют противоишемические средства, механизм действия которых не связан с непосредственным влиянием на гемодинамику и / или ЧСС. К таким средствам в настоящее время относятся прежде всего триметазидин и ранолазин.

Место триметазидина в современном лечении кардиологического больного

Применение большинства стандартных противоишемических препаратов за счет влияния на гемодинамику позволяют восстановить баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Использование триметазидина, механизм действия которого, по крайней мере отчасти, обусловлен за счет подавления метаболизма жирных кислот, сопровождаемого стимуляцией метаболизма глюкозы, улучшает переносимость ишемии миокардом и переносимость физических нагрузок [16–18]. Ранее рекомендовался прием триметазидина по 20 мг 3 раза в сутки во время еды. Однако в настоящее время имеется форма препарата с модифицированным высвобождением действующего вещества (Предуктал МВ по 35 мг), биодоступность которой позволяет сохранять высокую минимальную концентрацию триметазидина в крови (на 31 % выше по сравнению с применением обычной формы) и обеспечивать более длительное сохранение терапевтической концентрации в крови, а также ее менее выраженные колебания при использовании препарата 2 раза в сутки [19, 20], что позволяет повысить степень соблюдения предписанной терапии.

Результаты наиболее крупных рандомизированных клинических испытаний триметазидина

Среди РКИ эффективности применения триметазидина при стабильном течении ИБС следует выделить многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое?исследование?TRIMPOL?II?(TRIMetazidine in POLand) [21], в ходе которого было установлено, что прием триметазидина по 20 мг 3 раза в сутки по сравнению с плацебо в дополнение к метопрололу по 50 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель приводит к статистически значимому увеличению продолжительности переносимости нагрузки до снижения сегмента ST на 1 мм ниже изоэлектрической линии, общего объема выполненной работы, времени до развития стенокардии и максимального снижения сегмента ST, а также к уменьшению среднего числа приступов стенокардии за неделю и среднего количества применяемого нитроглицерина и интенсивности боли в грудной клетке при приступе стенокардии. При этом не отмечено признаков развития толерантности к использованию триметазидина [21].

В ходе выполнения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TACT (Trimetazidine in Angina Combination Terapy) [22] была подтверждена эффективность применения триметазидина в сочетании со стандартными противоишемическими препаратами (?-АБ и нитраты) при стабильной стенокардии, устойчивой к лечению нитратами или ?-АБ. Через 12 нед в группе триметазидина по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимо более выраженное увеличение продолжительности переносимости нагрузки: в группе триметазидина она увеличилась с 417,7±14,2 до 506,8±17,7 с, а в группе плацебо с 435,3±14,8 до 458,9±16,2 с (p<0,05 для сравнений между группами). Время переносимости нагрузки до снижения сегмента ST на 1 мм в группе триметазидина увеличивалось с 389,015,3 до 479,6±18,6 с, а в группе плацебо с 411,8±15,2 до 428,5±17,3 с (p<0,05 для сравнений между группами). Время до развития стенокардии в группе триметазидина увеличивалось с 417,0±16,9 до 517,3±21 с, а в группе плацебо с 415,1±16,5 до 436,4±18,5 с (p<0,005 для сравнений между группами). В обеих группах не отмечалось изменения двойного произведения. Таким образом, добавление триметазидина по сравнению с плацебо к терапии ?-АБ или длительнодействующими нитратами приводило к улучшению переносимости физических нагрузок и уменьшению симптомов стенокардии.

Наконец, очень важными следует признать результаты относительно недавно выполненного исследования VASCO-angina [23]. В ходе выполнения этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценивали влияние применения двух доз триметазидина (препарата с модифицированным высвобождением действующего вещества – в России такой препарат выпускают под названием Предуктал МВ) по 70 и 140 мг / сут в течение 12 недель у 645 больных с хроническим течением стенокардии, которые принимали базовую терапию атенололом 50 мг / сут, на показатели переносимости физической нагрузки. Переносимость нагрузки оценивали по общей продолжительности нагрузки, а также по продолжительности переносимости нагрузки до снижения сегмента ST на 1 мм ниже изоэлектрической линии. Результаты исследования VASCO-angina свидетельствуют о том, что применение триметазидина в обеих дозах по сравнению с приемом плацебо приводит к статистически значимому увеличению периода переносимости нагрузки (p=0,0044 и p=0,0338 для сравнения эффектов приема триметазидина по 140 и 70 мг / сут соответственно). Следует отметить, что различия в эффективности двух доз триметазидина не достигали уровня статистической значимости. Переносимость приема триметазидина не отличалась от таковой плацебо. Таким образом, в ходе выполнения исследования VASCO-angina были получены данные об эффективности и хорошей переносимости как стандартной, так и высокой дозы триметазидина, которая применялась с целью уменьшения выраженности ишемии миокарда, вызванной физической нагрузкой, и улучшения их функционального состояния у больных с хроническим течением стенокардии, которые принимали базовую терапию ?-АБ.

Эффекты приема триметазидина, отмеченные при анализе регистра больных, перенесших ИМ

Несмотря на то, что результаты давно выполненного исследования EMIP–FR (European Myocardial Infarction Project – Free Radicals) [24] не подтвердили гипотезу о том, что у больных острым ИМ, которые госпитализируются в течение 24 ч после развития его клинических проявлений, внутривенное введение триметазидина приведет к улучшению прогноза, данные, полученные в ходе анализа регистра KMIR (Korean acute myocardial infarction registry) [25], включавшего проспективно собранные данные о 9 909 больных острым ИМ, позволяют предположить, что прием триметазидина, начатый во время пребывания в стационаре, приводит к снижению частоты развития таких неблагоприятных исходов, как смерть от любой причины, несмертельный ИМ и повторная реваскуляризация коронарной артерии в области ранее выполненного вмешательства в течение 12 мес наблюдения (отношение риска 0,31 при 95 % ДИ от 0,20 до 0,50; p<0,001).

Результаты сравнения эффективности применения триметазидина и ранолазина у больных со стенокардией

Прямые сравнения ранолазина и триметазидина не проводились. Однако результаты сетевого мета-анализа, которые были опубликованы в 2012 г., в целом свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий между ранолазином и триметазидином по влиянию как на переносимость физических нагрузок по данным нагрузочных проб, так и на клинические проявления стенокардии [26]. Следует, однако, отметить, что, по данным мета-анализа, в отличие от применения ранолазина прием триметазидина приводил к статистически значимому увеличению продолжительности периода переносимости нагрузки до снижения сегмента ST на 1 мм от изоэлектрической линии. Кроме того, результаты сравнения эффективности приема триметазидина и ранолазина, которое выполнялось с помощью сетевого мета-анализа, свидетельствовали о тенденции к снижению средней частоты приступов стенокардии в неделю, а также потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина при использовании триметазидина по сравнению с плацебо.

Доказательные данные о применении триметазидина у больных со сниженной ФВ ЛЖ и СН

Первые клинические данные о том, что применение триметазидина приводит к улучшению сократительной способности ЛЖ на фоне адаптации к длительному снижению коронарного кровотока у больных с исходно нарушенной функцией миокарда, были получены еще в начале 90-х годов ХХ века. В 1991 г. были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, выполненного R. Belardinelli и A. Purcaro, в которое были включены 38 больных (средний возраст 52,7±8,0 года) с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 33±5 %), обусловленной ишемической кардиомиопатией на фоне множественного поражения коронарных артерий [27]. Больные были распределены в две группы: группу применения триметазидина (по 20 мг 3 раза в сутки) в сочетании со стандартной противоишемической терапией (группа триметазидина) и группу применения плацебо в сочетании со стандартной терапией (группа плацебо) в течение 2 мес. Через 2 мес в группе триметазидина по сравнению с группой плацебо как в состоянии покоя, так и на высоте нагрузки отмечалось статистически значимое увеличение индекса систолического утолщения стенки ЛЖ (20,7 и 13,0 % соответственно, p<0,001) и ФВ ЛЖ (19,7 и 14,1 %, p<0,001) в отсутствие изменений ЧСС и АД. Максимальное потребление кислорода на фоне применения триметазидина по сравнению с использованием плацебо увеличилось на 15 % (p=0,001). Таким образом, полученные данные свидетельствовали о том, что прием триметазидина по сравнению с плацебо приводит к улучшению сократительной способности миокарда в ответ на введение добутамина в отсутствие гемодинамических изменений. Такой эффект сопровождался улучшением функции ЛЖ и увеличением максимального потребления кислорода при физической нагрузке.

Особое место среди клинических испытаний триметазидина при ХСН занимает проспективное одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое простое слепое исследование по оценке эффективности приема триметазидина (препарат с медленным высвобождением действующего вещества) в течение 3 мес у больных с дилатационной кардиомиопатией неишемической природы (ДКМПНИП) [28]. В исследование были включены 19 больных, у которые диагноз ДКМПНИП был установлен не ранее, чем за 10 мес и более до включения в исследование, и ФВ ЛЖ менее 47 %. Ишемическую болезнь сердца исключали с помощью ангиографии коронарных артерий (у 12 из 19 больных), методов оценки перфузии миокарда (у 2 из 19 больных) или нагрузочной пробы (у 5 из 19 больных). После начального обследования больные были распределены в группу приема триметазидина по 35 мг 2 раза в сутки (n=12) или плацебо (n=7) в дополнение к стандартной терапии, которую они получали ранее. Через 3 мес выполнялись повторные ПЭТ и ЭхоКГ. Чувствительность к инсулину оценивали с помощью индекса HOMA (homeostasis model assessment index). Для оценки эффективности приема триметазидина по сравнению с плацебо использовали такие критерии оценки, как результаты биохимического исследования крови, данные ЭхоКГ и ПЭТ.

Прием триметазидина по сравнению с плацебо приводил к увеличению ФВ ЛЖ на 15 % (с 30,9±8,5 до 34,8±12,0 %); а в группе плацебо ФВ ЛЖ снижалась на 17 % (с 37,5±8,4 до 31,9±12,0 %, p=0,027 для сравнения между группами, при 90 % ДИ для сравнения между группами от 3,0 до18,0 %). Перфузия миокарда, окислительный метаболизм и эффективность работы сердца не изменялись. Прием триметазидина приводил к статистически значимому снижению концентрации глюкозы в крови с 5,9±0,7 до 5,5±0,6 ммоль / л (p=0,047), в то время как в группе плацебо этот показатель не изменялся. В группе триметазидина концентрация инсулина в крови статистически значимо снижалась с 10,0±6,9 до 7,6±3,6 мЕ / л (p=0,031), при этом в группе плацебо данный показатель статистически значимо не изменялся. Кроме того, прием триметазидина по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению индекса HOMA c 2,75±2,28 до 1,89±1,06 (p=0,027). Отмечалась также статистически значимая прямая связь между степенью блокады ?1-адренорецепторов и выраженностью изменений ФВ ЛЖ (R=0,75; p=0,005), в то время как в группе плацебо такая связь не выявлялась (R= –0,57; p=0,18).

Таким образом, был сделан вывод о том, что применение триметазидина по сравнению с плацебо у больных с ДКМПНИП сопровождается улучшением функции сердца и приводит к положительному влиянию не только на метаболизм миокарда, но и на организм в целом. За счет приема триметазидина окисление свободных жирных кислот в сердце снижается умеренно, а скорость окислительных процессов не изменяется, что сопровождается увеличением окисления глюкозы. Кроме того, применение триметазидина приводит в целом к увеличению чувствительности к инсулину и снижению уровня глюкозы в крови у больных с ДКМПНИП и резистентностью к инсулину, что теоретически может уменьшать повреждающее действие этого фактора на миокард. Прием триметазидина приводил также к увеличению ФВ ЛЖ, которое отмечалось на фоне увеличения степени блокады ?1-адренорецепторов, что позволяет предполагать наличие синергизма действия между триметазидином и ?-блокаторами.

Представляют интерес результаты мета-анализов исследований по оценке эффективности применения триметазидина у больных с нарушенной систолической функцией ЛЖ. Прежде чем перейти к рассмотрению результатов таких мета-анализов, следует отметить, что как исследования по оценке эффективности приема триметазидина у больных ХСН и / или с дисфункцией ЛЖ, так и мета-анализы таких исследований не обладали достаточной статистической мощностью для оценки влияния терапии на прогноз больных. Тем не менее, выявленные в ходе мета-анализов данные о частоте развития неблагоприятных исходов важны, так как позволяют оценить тенденцию в изменении прогноза больных на фоне приема триметазидина, что представляется важным для решения вопроса о его применении с целью улучшения функции ЛЖ и уменьшения ремоделирования ЛЖ. Оценка влияния приема препаратов, которые положительно влияют на функцию сердца и на прогноз больных, представляется необходимой, поскольку в истории доказательной кардиологии есть примеры, когда применение лекарственных средств приводило к улучшению функции сердца и уменьшению симптомов ХСН, но сопровождалось увеличением смертности больных [29, 30].

Первый из указанных мета-анализов, выполненный D. Gao с соавт. [31], был опубликован в журнале Heart в 2011 г. Цель анализа состояла в оценке возможного терапевтического эффекта применения триметазидина при лечении больных ХСН.

В анализ включали РКИ, в ходе которых сравнивали эффективность применения триметазидина с эффективностью плацебо у взрослых больных и сообщалось хотя бы об одном неблагоприятном исходе, оцениваемом в ходе выполнения анализа. Такие исходы включали общую смертность, госпитализацию, осложнения ССЗ, а также изменения таких показателей функции сердца, как ФВ ЛЖ, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечный систолический объем (КСО) ЛЖ, ФК по классификации NYHA и продолжительность переносимости физической нагрузки.

В целом было найдено 159 сообщений о РКИ триметазидина при СН; из них было отобрано 38 статей и 6 резюме для более детального анализа. Критериям включения в мета-анализ соответствовало 17 РКИ, в которые в целом были включены 955 больных; эти РКИ были отобраны для дальнейшего анализа.

Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о том, что применение триметазидина сопровождалось статистически значимым увеличением ФВ ЛЖ у больных СН как ишемической природы, так и неишемической природы на 7,37 и 8,72 % соответственно (p<0,01 в обоих случаях). В подгруппе больных СД и СН ишемической природы было отмечено сходное увеличение ФВ ЛЖ за счет терапии триметазидином на 6,19 % (p<0,01). Увеличение ФВ ЛЖ на фоне приема триметазидина оставалось выраженным при использовании его на фоне применения стандартной терапии СН, включавшей иАПФ / блокаторы рецепторов АII и ?-АБ (ФВ ЛЖ в таких случаях увеличивалась на 7,14 %; p<0,01). Результаты исследований, включавших больных СН, соответствующей IV ФК по классификации NYHA, свидетельствовали о том, что увеличение ФВ ЛЖ за счет приема триметазидина у них было более выраженным, чем в целом у всех больных, данные о которых были включены в анализ (на 10,87 %; p<0,01).

Кроме того, анализировали влияние длительности терапии на ее эффекты. При исключении из анализа исследований продолжительностью менее 3 мес отмечалось выраженное увеличение ФВ ЛЖ на 8,12 % (p<0,01). При использовании триметазидина по сравнению с плацебо выявлялось статистически значимое уменьшение КСО ЛЖ на 10,37 мл (p<0,01). Однако выраженность уменьшения КДО ЛЖ при использовании триметазидина по сравнению с плацебо не достигала уровня статистической значимости (СВР= –4,70 мл при 95 % ДИ от –11,07 до 1,67 мл; p=0,15).

Результаты анализа данных об участниках 7 РКИ, в ходе которых оценивали ФК NYHA, свидетельствовали о статистически значимом увеличении ФК NYHA при приеме триметазидина по сравнению с плацебо (СВР= –0,41 при 95 % ДИ от –0,51 до –0,31; p<0,01). Результаты 6 РКИ, в которых оценивалась продолжительность переносимости нагрузки, указывали на статистически значимое ее увеличение при использовании триметазидина по сравнению с контролем (СВР=30,26 с при 95 % ДИ от 8,77 до 51,75; p=0,01).

Общая смертность, которая оценивалась в ходе выполнения 4 РКИ, снижалась при использовании триметазидина по сравнению с плацебо, достигая 7,5 и 27,5 % соответственно, что может свидетельствовать о положительном влиянии приема триметазидина на смертность больных ХСН (ОР=0,29 при 95 % ДИ от 0,17 до 0,49; p<0,01). Комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ и госпитализаций, который оценивали в ходе выполнения 4 РКИ, также статистически значимо снижался при использовании триметазидина по сравнению с плацебо (ОР=0,42 при 95 % ДИ от 0,30 до 0,58; p<0,01).

Таким образом, результаты мета-анализа D. Gao с соавт. [31] свидетельствуют о том, что применение триметазидина может быть эффективным при лечении больных ХСН. По мнению авторов этого мета-анализа, для уточнения выраженности эффекта приема триметазидина на клинические исходы больных ХСН желательно выполнение крупных многоцентровых РКИ.

Кроме того, накопленные к настоящему времени данные о влиянии приема триметазидина на ремоделирование ЛЖ и его функцию у больных с систолической дисфункцией ЛЖ были обобщены и в более современном мета-анализе, выполненном L. Zhang с соавт. [32] и опубликованном в 2012 г.в журнале Journal of the American College of Cardiology. Цель данного мета-анализа состояла в оценке эффектов приема триметазидина в дополнение к стандартной терапии у больных ХСН. В целом было отобрано 16 РКИ, включавших 884 больных ХСН.

Результаты?мета-анализа,?выполненного?L. Zhang с соавт. [32], также свидетельствуют о положительном влиянии приема триметазидина в качестве дополнения к стандартной терапии на ремоделирование ЛЖ и его функцию у больных ХСН, а также о том, что дополнительный прием триметазидина может приводить к улучшению их функционального состояния. Так, применение триметазидина по сравнению с плацебо сопровождалось статистически значимым увеличением ФВ ЛЖ на 6,46 % (p<0,0001), уменьшением конечного систолического размера ЛЖ на 6,67 мм (p<0,0001) и конечного диастолического размера ЛЖ на 6,05 мм (p<0,0001). То есть прием триметазидина приводил к статистически значимому положительному влиянию на ремоделирование ЛЖ и его функцию. Такое улучшение показателей ремоделирования и функции ЛЖ сопровождалось улучшением функционального состояния больных и снижением концентрации в крови мозгового натрийуретического пептида, который служит маркером тяжести ХСН.

При интерпретации результатов этого мета-анализа следует еще раз отметить, что его статистическая мощность была достаточной только для оценки влияния терапии на ремоделирование ЛЖ и его функцию, но не для оценки частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Для надежной оценки таких исходов при использовании триметазидина у больных ХСН необходимо проведение очень крупных РКИ, которые в настоящее время, по нашим данным, не планируются.

Результаты клинических исследований эффективности применения ранолазина и его места в современном лечении больных со стабильным течением ИБС

Ранолазин представляет собой селективный ингибитор позднего тока ионов натрия, который приводит к уменьшению входа кальция в клетку за счет непрямого механизма действия, обусловленного влиянием на обмен натрия и кальция, что способствует сохранению ионного гомеостаза и обусловливает обратное развитие дисфункции ЛЖ, вызванной ишемией [33]. Какова же доказательная база ранолазина у больных со стабильным течением ИБС? Имеются ли данные о влиянии его применения на прогноз?

Установлено, что прием ранолазина увеличивает продолжительность переносимости пороговой нагрузки, при которой развивается ишемия миокарда, и уменьшает частоту развития приступов стенокардии, а также потребность в применении нитратов. Такие данные были получены в ходе выполнения исследований CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) [34] и ERICA (Efcacy of Ranolazine in Chronic Angina) [35]. Другими источниками доказательной информации, которая подтверждает противоишемичесую эффективность приема ранолазина, стали результаты исследования MERLIN–TIMI 36 (Metabolic Efciency With Ranolazine for Less Ischemia in Non - ST-Elevation Acute Coronary Syndromes-Trombolysis in Myocardial Infarction 36) [36] и данные, недавно полученные в ходе выполнения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TERISA (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina) [37], в которое были включены больные со стабильной стенокардией и СД 2 типа.

Остановимся несколько подробнее на доказательной базе применения ранолазина у больных со стенокардией. Результаты исследования CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) [34], международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с 3 параллельными группами, включавшего 554 больных со стабильной стенокардией, свидетельствовали о том, что прием ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки или 1000 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо приводил к более выраженному увеличению продолжительности периода переносимости нагрузки в момент максимальной концентрации препарата в крови: в целом при приеме ранолазина и плацебо такой показатель увеличился на 115,6 и 91,7 с соответственно (p=0,01). Продолжительность периода до развития стенокардии и электрокардиографических признаков ишемии миокарда также увеличивалась в группе ранолазина. Такой эффект не зависел от изменения уровня АД, ЧСС или базовой терапии противоишемическими препаратами и сохранялся в течение 12 мес. Прием ранолазина по сравнению с плацебо приводил к снижению частоты развития приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина, но лишь примерно на один приступ и одно потребление нитроглицерина (p<0,02). В ходе выполнения исследования обсервационной части исследования выживаемость больных, принимавших ранолазин (n=750), в течение первого и второго года терапии достигала 98,4 и 95,9 % соответственно.

Таким образом, результаты исследования CARISA свидетельствовали о том, что прием ранолазина 2 раза в сутки приводит к улучшению переносимости физических нагрузок и обусловливает дополнительное уменьшение частоты развития стенокардии у больных с клиническими проявлениями ИБС и тяжелой стенокардией, которые применяли стандартную терапию атенололом, амлодипином или дилтиаземом при отсутствии явных побочных эффектов. В ходе длительного наблюдения за больными, принимавшими ранолазин, отмечена высокая выживаемость в период между 1 и 2 годом терапии. Следует учитывать, что данные о выживаемости были получены в ходе выполнения обсервационной части исследования, что не позволяло оценить влияние приема ранолазина на выживаемость больных.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ERICA (Efcacy of Ranolazine in Chronic Angina) [35], включавшего 565 больных с сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на прием амлодипина в максимальной рекомендованной дозе 10 мг / сут в течение 6 нед, свидетельствовали о том, что добавление к терапии ранолазина по 1000 мг / сут 2 раза в сутки по сравнению с плацебо в течение 6 нед приводило к статистически значимому снижению частоты развития приступов стенокардии с 3,31±0,22 до 2,88±0,19 в неделю (p=0,028), а также потребности в приеме нитроглицерина с 2,68±0,22 до 2,03 ±0,20 (p=0,014). Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о статистически значимом снижении частоты развития приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина и улучшении оценки по шкале Seatle Angina Questionnaire у больных с исходной частотой приступов стенокардии более 4,5 в неделю, но не о снижении частоты развития приступов стенокардии при исходной частоте 4,5 в неделю и менее. Таким образом, эффект приема ранолазина по сравнению с плацебо возрастал с увеличением исходной тяжести стенокардии.

Особое место в доказательной истории ранолазина занимает исследование MERLIN–TIMI 36 (Metabolic Efciency With Ranolazine for Less Ischemia in Non -ST-Elevation Acute Coronary Syndromes-Trombolysis in Myocardial Infarction 36) [36], поскольку в ходе выполнения этого исследования пытались оценить не только противоишемическое действие применения ранолазина, но и его влияние на прогноз больных, перенесших ОКС.

Ранее ранолазин использовался в качестве препарата для лечения больных со стабильным течением стенокардии, но его применение не изучалось у больных с ОКС или для вторичной профилактики развития тяжелых осложнений ССЗ у больных с диагностированной ИБС. Кроме того, учитывая данные о связи между приемом ранолазина и увеличением продолжительности интервала QT, возникали вопросы о безопасности его использования. Именно поэтому для продолжения применения ранолазина при лечении больных ИБС было необходимо получение дополнительной информации о безопасности его использования.

Таким образом, цель международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования MERLIN–TIMI 36 включала оценку эффективности и безопасности применения ранолазина по сравнению с плацебо для снижения смертности от осложнений ССЗ, а также риска развития ИМ или рецидива ишемии миокарда у больных с ОКС при умеренном или высоком риске развития осложнений на фоне применения стандартной терапии в ранние и отдаленные сроки после начала терапии. Медиана продолжительности наблюдения достигала 348 дней.

В исследование включали больных от 18 лет и старше, у которых имелись клинические проявления ишемии миокарда продолжительностью не менее 10 мин в течение предшествующих 48 ч при наличии хотя бы одного из следующих ФР смерти или развития повторных осложнений, связанных с ишемией: повышение концентрации биомаркеров повреждения миокарда, снижение сегмента ST от изоэлектрической линии не менее чем на 0,1 мВ, наличие СД или средний или высокий риск развития осложнений по шкале TIMI (3 балла или более) для больных с нестабильной стенокардией и / или ИМ.

Вначале исследуемый препарат (ранолазин по 200 мг или соответствующее плацебо) должен был применяться в виде внутривенного введения в течение 1 часа. Затем в течение 12–96 ч продолжалась внутривенная инфузия ранолазина или плацебо со скоростью 80 мг / ч (при клиренсе креатинина менее 30 мл / мин скорость введения исследуемого препарата снижалась до 40 мг / ч). После завершения инфузии больные начинали принимать ранолазин с медленным высвобождением действующего вещества по 1000 мг 2 раза в сутки. Если в период внутривенного введения исследуемого препарата была необходимость в изменении дозы препарата, его прием продолжали в дозе 750, 500 или 350 мг / сут – в зависимости от скорости инфузии препарата в конце его внутривенного введения.

В исследование были включены 6 560 больных: в группу ранолазина и группу плацебо 3 279 и 3 281 больной соответственно. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, а также частоты развития ИМ или повторной ишемии миокарда, в группе ранолазина и группе плацебо развились у 21,8 и 23,5 % больных соответственно (отношение риска 0,92 при 95 % ДИ от 0,83 до 1,02; p=0,11), т. е. применение ранолазина по сравнению с плацебо не приводило к статистически значимому влиянию на прогноз больных ИБС, которые перенесли ОКС.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в дополнительный комбинированный показатель: смертность от осложнений ССЗ, а также частота развития ИМ или тяжелой повторной ишемии миокарда в группе ранолазина и группе плацебо развились у 18,7 и 19,2 % больных соответственно (отношение риска 0,96 при 95 % ДИ от 0,86 до 1,08; p=0,50), т. е. также статистически значимо не изменялись. Не изменялся за счет применения ранолазина и комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты развития ИМ, достигая в группе ранолазина и группе плацебо 10,4 и 10,5 % соответственно (отношение риска 0,99 при 95 % ДИ от 0,85 до 1,15; p=0,87). В то же время в группе ранолазина по сравнению с группой плацебо частота развития повторной ишемии миокарда была статистически значимо меньше (13,9 и 16,1 % соответственно при 95 % ДИ от 076 до 0,99; p=0,03), но следует отметить, что статистическая значимость приближалась лишь к пограничному уровню. Удлинение интервала QT, при котором требовалось снижение дозы вводимого внутривенно препарата в группе ранолазина и группе плацебо было отмечено у 0,9 и 0,3 % больных соответственно. Зарегистрированные аритмии, которые сопровождались развитием клинических проявлений, в группе ранолазина и группе плацебо развивались в 3,0 и 3,1 % случаев соответственно (p=0,84). Не отмечено статистически значимых различий между группами по общей смертности (в группе ранолазина и группе плацебо умерли 172 и 175 больных соответственно; отношение риска 0,99 при 95 % ДИ от 0,80 до 1,22; p=0,91).

Таким образом, результаты исследования MERLIN– TIMI 36 свидетельствуют о том, что добавление ранолазина по сравнению с плацебо к стандартной терапии у больных с ОКС не приводит к снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ.

Наконец, самым последним клиническим исследованием по оценке эффективности применения ранолазина по сравнению с плацебо было международное двойное слепое исследование TERISA (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina) [37]. Его цель была достаточно скромной и состояла в проверке гипотезы о том, что применение ранолазина по сравнению с плацебо будет положительно влиять на частоту развития приступов стенокардии в течение недели у больных СД 2 типа и хронической стабильной стенокардией, у которых сохраняются клинически проявления ишемии миокарда, несмотря на сочетанный прием двух противоишемических препаратов. После 4-недель-ного вводного периода с использованием простого слепого метода, в течение которого все больные принимали плацебо, их рандомизированно распределяли в группу приема ранолазина (целевая доза 1000 мг 2 раза в сутки) или плацебо с использованием двойного слепого метода. Приступы стенокардии и прием нитроглицерина регистрировали ежедневно с помощью электронного дневника. В качестве основного показателя использовали среднюю частоту развития приступов стенокардии в течение недели за последние 6 нед исследования.

В целом в исследование были включены 949 больных (средний возраст 64 года; 61 % мужчины; средняя длительность СД 7,5 года; средняя исходная концентрация гликированного гемоглобина 7,3 %). Записи в электронном дневнике в обеих группах были доступны 98 % больных. Средняя частота приступов стенокардии в течение недели была статистически значимо меньше в группе ранолазина по сравнению с группой плацебо: в группе ранолазина она достигала 3,8 приступа в неделю (при 95 % ДИ от 3,6 до 4,1), а в группе плацебо 4,3 приступа в неделю (при 95 % ДИ от 4,0 до 4,5); p=0,008. При использовании ранолазина по сравнению с плацебо статистически значимо снижалась также и потребность в сублингвальном приеме нитроглицерина: в группе ранолазина такая потребность достигала 1,7 доз в неделю (при 95 % от 1,6 до 1,9), а в группе плацебо 2,1 доз в неделю (при 95 % ДИ от 1,9 до 2,3); p=0,003. В ходе выполнения исследования не было отмечено различий по частоте развития тяжелых побочных эффектов между группами. Таким образом, у больных СД и сохраняющейся хронической стенокардией, несмотря на прием двух противоишемических препаратов, прием ранолазина по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению частоты развития приступов стенокардии и потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина. При этом отмечена хорошая переносимость ранолазина. Следует отметить, что результаты исследования TERISA в целом подтверждают ранее полученные данные о противоишемическом действии ранолазина, однако не содержит информации о влиянии применения этого препарата на прогноз.

Таким образом, имеющиеся доказательные данные свидетельствуют об эффективности применения препаратов, не влияющих на гемодинамику и / или ЧСС – триметазидина и ранолазина, для лечения больных со стабильным течением ИБС. Несмотря на отсутствие строгих доказательств положительного влияния приема таких препаратов на прогноз, следует отметить, что результаты мета-анализов РКИ позволяют предположить, что прием триметазидина сопровождается тенденцией к снижению смертности больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Следует отметить хорошую переносимость и безопасность применения обоих препаратов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Stable angina: FULL guideline ( July 2011). Available at: www.nice.org.uk.
2. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J et al. 2012 ACCF / AHA / ACP / A ATS / PCNA / SCAI / STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for
Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2012;126 (25):e354–471.
3. Henderson R, O'Flynn N; Guideline Development Group. Management of stable angina: summary of NICE guidance. Heart. 2012;98 (6):500–507.
4. Sculpher MJ, Peticrew M, Kelland JL et al. Resource allocation for chronic stable angina: a systematic review of efectiveness, costs and cost-efectiveness of alternative interventions. Health Technol Assess. 1998;2 (10):i-iv, 1–176.
5. Scotish Intercollegiate Guidelines Network. Management of Stable Angina. Edinburgh: NHS Quality Improvement Scotland, 2007.
6. Fox K, Garcia MA, Ardissino D et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: Te Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27 (11):1341–1381.
7. Shu de F, Dong BR, Lin XF et al. Long-term beta blockers for stable angina: systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2012;19 (3):330–341.
8. Daly C, Clemens F, Sendon J et al. Te initial management of stable angina in Europe, from the Euro Heart Survey: a description of pharmacological management and revascularization strategies initiated within the frst month of presentation to a cardiologist in the Euro Heart Survey of Stable Angina. Eur Heart J. 2005;26 (10):1011–1022.
9. de Vries RJ, Dunselman PH, van Veldhuisen DJ et al. Comparison between felodipine and isosorbide mononitrate as adjunct to beta-blockade in patients >65 years of age with angina pectoris. Am J Cardiol. 1994;74 (12):1201–1206.
10. Gori T, Parker JD. Nitrate-induced toxicity and preconditioning: a rationale for reconsidering the use of these drugs. J Am Coll Cardiol. 2008;52 (4):251–254.
11. Mancia G, Fagard R , Narkiewicz K et al. 2013 ESH / ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31 (7):1281–1357.
12. Messerli FH, Mancia G, Conti R et al. Dogma disputed: Can aggressively lowed blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med. 2006;144 (12):884–893.
13. Sleight P, Redon J, Verdecchia P et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens. 2009;27 (7):1360–1369.
14. Bangalore S, Messerli FH, Wun CC et al, Treating to New Targets Steering Commitee and Investigators. J-Curve revisited: an analysis of the Treating to New Targets (TNT) Trial. J Am Coll Cardiol. 2009;53 (Suppl): A217.
15. Bangalore S, Qin J, Sloan S et al. What is the optimal blood pressure in patients afer acute coronary syndromes? Relationship of blood pressure and cardiovascular events in the PRavastatin OR atorVastatin Evaluation and Infection Terapy-Trombolysis In Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI) 22 trial. Circulation. 2010;122 (21):2142–2151.
16. Harpey C, Clauser P, Labrid C et al. Trimetazidine, a cellular anti-ischaemic agent. Cardiovascular Drugs Review. 1989;6:292–312.
17. Lazar EJ, Frishman WH. Profle of an ideal antianginal agent. Drugs. 1989;38 (Suppl 2):1S-8S.
18. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Te antianginal drug trimetazidine shifs cardiac energy metabolism from faty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86 (5):580–588.
19. Barre J, Ledudal P, Oosterhuis B et al. Pharmacokinetic profle of a modifed release formulation of trimetazidine (TMZ MR 35 mg) in the elderly and patients with renal failure. Biopharm Drug Dispos. 2003;24 (4):159–164.
20. Sellier P, Broustet JP. Assessment of anti-ischemic and antianginal efect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35mg in patients with stable angina pectoris: A multicenter, doubleblind, placebo-controlled study. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3 (5):361–369.
21. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W et al. Combination treatment in stable efort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in POLand. Eur Heart J. 2001;22 (24):2267–2274.
22. Chazov EI, Lepakchin VK, Zharova EA et al. Trimetazidine in Angina Combination Terapy – the TACT study: trimetazi-dine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicenter study. Am J Ter. 2005;12 (1):35–42.
23. Vitale C, Spoletini I, Malorni W et al. Efcacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exer-tional angina – Te VASCO-angina study. Int J Cardiol. 2013;168 (2):1078–1081.
24. Efect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Te EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project--Free Radicals. Eur Heart J. 2000;21 (18):1537–1546.
25. Kim J, Han DC, Son CB et al. Efect of trimetazidine therapy in acute myocardial infarction patients. World congress of cardiology 2012. Dubai, United Arab Emirate, April 18–21, 2012. Abstract P195.
26. Danchin N, Marzilli M, Parkhomenko A, Ribeiro JP. Efcacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis. Cardiology. 2011;120 (2):59–72.
27. Belardinelli R, Purcaro A. Efects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2001;22 (23):2164–2170.
28. Tuunanen H, Engblom E, Naum A et al. Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefts in idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2008;118 (12):1250–1258.
29. Packer M, Carver JR, Rodehefer RJ et al. Efect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. Te PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991;325 (21):1468–1475.
30. Cufe MS, Calif RM, Adams KF Jr et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287 (12):1541–1547.
31. Gao D, Ning N, Niu X et al. Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart. 2011;97 (4):278–286.
32. Zhang L, Lu Y, Jiang H et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;59 (10):913–922.
33. Haigney MC, Lakata EG, Stern MD, Silverman HS. Sodium channel blockade reduces hypoxic sodium loading and sodium-dependent calcium loading. Circulation. 1994;90 (1):391–399.
34. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al. Efects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291 (3):309–316.
35. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A et al. Antianginal ef-cacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efcacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006;48 (3):566–575.
36. Mega JL, Hochman JS, Scirica BM et al. Clinical features and outcomes of women with unstable ischemic heart disease: observations from metabolic efciency with ranolazine for less ischemia in non-ST-elevation acute coronary syndromes-thrombolysis in myocardial infarction 36 (MERLIN-TIMI 36). Circulation. 2010;121 (16):1809–1817.
37. Kosiborod M, Arnold SV, Spertus JA et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: Results from the TERISA randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2013;61 (20):2038–2045.