Опубликовано в журнале, Клиническая фармакология и терапия, 201 1, 20 (5)

Эффективность и безопасность высокодозовой фиксированной комбинации периндоприла A и индапамида для лечения артериальной гипертонии

Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, Е.А.Павлова
Российский университет дружбы народов

Обсуждаются эффективность и безопасность комбинированной терапии периндоприлом А 10 мг/индапамидом 2,5 мг у пациентов с артериальной гипертонией.

Ключевые слова. Артериальная гипертония, фиксированная высокодозовая комбинация, периндоприл аргинин / индапамид.

Efficacy and safery of high-dose fixed perindopril A/ indapamide combination in hypertensive patients

Zh.D.Kobalava, Yu.V.Kotovskaya, E.A.Pavlova

The authors discuss the effiicacy and safety of perindoril 10 mg/indapamide 2,5 mg fixed combination in patients with arterial hypertension.

Key words. Arterial hypertension, fixed high-dose combination, perindopril /indapamide.

Современные рекомендации экспертных сообществ, направленные на улучшение сердечно-сосудистого прогноза, включают в себя все новые и новые диагностические и терапевтические стратегии. В частности, в рекомендации по лечению артериальной гипертонии (АГ) включены несколько новых концепций. Так, АГ рассматривается как интегральное состояние, отражающее заболевания сосудов. Ассоциированные с АГ заболевания и поражение органов-мишеней рассматриваются не только как следствие прогрессирования заболевания, но и как фактор, вносящий важный вклад в достижение адекватного контроля АД. С практической точки зрения эти концепции нашли отражение в лечебных подходах, основанных на оценке сердечно-сосудистого риска, а не только на уровне АД, а также использовании комбинированной терапии в качестве стартовой у больных с высоким сердечно-сосудистым риском [1-3]. Другая концепция предполагает применение у больных высокого риска блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероной системы, прежде всего ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, как антигипертензивных препаратов с доказанным органопротективным эффектом. Достижение контроля АД является краеугольным камнем улучшения прогноза у больных АГ. Далекие от желаемого показатели контроля АД частично объясняются сложной патофизиологией АГ. В связи с этим актуален поиск новых оптимальных стратегий, обеспечивающих как надежный контроль АД, так и эффективную органопротекцию.

Оригинальная комбинация периндоприла/индапамида зарегистрирована для клинического применения в 1987 г. В минимальных дозах комбинацию двух препаратов используют для стартовой антигипертензивной терапии, а в средних - для терапии второй линии. Эти лечебные стратегии стали отражением рекомендаций Европейского общества по АГ, которые начиная с 2003 г. рассматривают низкодозовую комбинацию антигипертензивных препаратов двух классов как альтернативу монотерапии на начальном этапе и подчеркивают целесообразность продолжения использования фиксированной комбинации тех же препаратов в более высоких дозах при необходимости достижения и поддержания целевого АД. В рекомендациях 2007 г. роль стратегии использования фиксированных комбинаций на старте лечения усилилась, особенно у больных с множественными факторами риска, сахарным диабетом или сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями в анамнезе [2]. Дополнительные аргументы в пользу этого подхода были получены в исследовании ADVANCE, в котором добавление фиксированной комбинации периндоприла/индапамида в низких-средних дозах к обычному лечению привело к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных сахарным диабетом [11]. Появление фиксированной комбинации этих препаратов в высоких дозах существенно расширяет терапевтические возможности для пациентов, уже получающих комбинированную терапию, и упрощает лечебный режим для больных, принимающих два препарата по отдельности, что потенциально способствует улучшению приверженности к лечению. Действительно ли применение новой комбинации может привести к дополнительным благоприятным эффектам в виде улучшения контроля АД и усиления органопротекции?

Градиент усиления антигипертензивного эффекта
Антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации периндоприла/индапамида изучали в 8 недельном плацебо-контролируемом исследовании. После 4-недельного отмывочного периода пациентов с АГ степени (диастолическое АД 95-114 мм рт. ст. в Европе и ≤109 мм рт. ст. в Канаде) рандомизировали на 4 группы и назначали плацебо (n=61), фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг (n=65), периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг (n=61) или периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг (n=62) [4]. Группы были сопоставимы, возраст пациентов в среднем составил 55 лет, длительность АГ - 6-9 лет, 43-56% из них ранее получали антигипертензивную терапию. Первичным критерием оценки антигипертензивного ответа было снижение диастолического АД в положении лежа через 24 часа после приема последней дозы препарата по сравнению с исходным. Исходный уровень АД составил 164/102 мм рт. ст. в группе плацебо, 160/101 мм рт. ст. - в группе периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг, 162/101 мм рт. ст. - периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг. После 8-недельного лечения наблюдалось статистически достоверное снижение АД в положении лежа во всех трех группах по сравнению с плацебо. Антигипертензивный ответ прогрессивно усиливался при каждом удвоении дозы: от -14/-9 мм рт. ст. при применении комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг до -23/-15 мм рт. ст. - комбинации периндоприл 8/индапамид 2,5 мг (-5/-5 мм рт. ст. в группе плацебо; рис. 1).

Рис. 1. Снижение АД (мм рт. ст.) в положении лежа в зависимости от дозы фиксированной комбинации периндоприл /индапамид

Доля пациентов, ответивших на лечение (снижение диастолического АД в положении лежа ≥10 мм рт. ст. или диастолическое АД &le ;90 мм рт. ст.), в группе периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг была достоверно больше (79,0%), чем в группе периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг (68,9%) или плацебо (31,1%, р<0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Частота ответа (%) на терапию фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид в зависимости от дозы

Та же закономерность была выявлена при анализе частоты нормализации диастолического АД (&lel90 мм рт. ст.), которая составила 67,7% в группе периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг, 55,7% в группе периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг и 24,6% в группе плацебо.

В открытом 3-месячном исследовании FALCO FORTE изучалась концепция назначения антигипертензивной терапии с учетом риска развития сердечно-сосудистых осложнений, который оценивали на основании рекомендаций ЕОК/ЕОАГ по АГ 2007 г. [2]. В исследование были включены 2327 пациентов с АД >140/90 мм рт. ст. и низким/средним риском и с АД >130/85 мм рт. ст. и ≥3 факторами риска, которым назначали периндоприл А 2,5 мг/индапамид 0,625 мг или периндоприл А 5 мг/индапамид 1,25 мг. Предусматривалась возможность повышения доз периндоприла А/индапамида до 10 мг/2,5 мг [14]. Средний возраст больных составил 58 лет, среди них было 45% мужчин. Через 3 мес систолическое АД снизилось со 156,9± 13,7 до 132,3+10,63 мм рт. ст. (p<0,00001), диастолического АД - с 94,9±8,2 до 81,3+6,3 мм рт. ст. (p<0,00001), частота достижения целевого АД составила 87,1%. При применении комбинации периндоприл А 2,5 мг/индапамид 0,625 мг снижение систолического АД составило 21 мм рт. ст., периндоприл А 5 мг/индапамид 1,25 мг - 25 мм рт. ст., периндоприл А 10 мг/индапамид 2,5 мг - 30 мм рт. ст.

В 12-недельном украинском исследовании SKIF 637 пациентов с АГ I-II степени и сахарным диабетом 2 типа получали периндоприл А 5 мг/индапамид 1,25 мг (Нолипрел А форте); через 4 недели довы удваивали, если АД превышало целевые значения [8]. Средний возраст больных составил 58 лет, длительность сахарного диабета - 7 лет, 67,8% больных до включения в исследование получали ингибиторы АПФ, 8,7% - сартаны, 25,6% - антагонисты кальция, 32,7% - β-адреноблокаторы, 35,2% - диуретики, 61,6% - комбинированную терапию. На фоне приема периндоприла А 5 мг/индапамида 1,25 мг систолическое АД снизилось в среднем на 33,7 мм рт. ст., диастолическое - на 17 мм рт. ст. (р<0,001). При повышении дозы снижение систолического АД достигло 38,4 мм рт. ст., диастолического - 15,8 мм рт. ст. (p<0,001). Среди пациентов, у которых исходное АД не превышало 160/100 мм рт. ст., целевые значения АД в конце 12-недельного срока наблюдения отмечались у 87,5% больных, а среди лиц, у которых исходные значения были выше 160/100 мм рт. ст., целевые значения были достигнуты у 72,5%. Кроме того, лечение привело к увеличению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) независимо от исходного уровня АД - с 84 до 95 мл/мин/1,73м² (р<0,01). Таким образом, у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа фиксированная комбинация периндоприл А 10 мг/индапамид 2,5 мг обеспечивала усиление антигипертензивного эффекта и достижение целевого АД, в том числе при переводе с неэффективной предшествующей терапии ингибиторами АПФ или сартанами, использовавшимися, как правило, в составе комбинированной терапии.

Опыт применения фиксированной комбинации периндоприла А 10 мг/индапамида 2,5 мг в клинике внутренних болезней РУДН свидетельствует о возможности существенного улучшения контроля АД у больных, получающих монотерапию ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II в высоких дозах или комбинацию средних доз двух антигипертензивных препаратов. В исследование включали пациентов в возрасте 50-64 лет с неконтролируемой АГ (клиническое АД >150/90 мм рт. ст., среднедневное АД по данным суточного мониторирования >135/85 мм рт. ст.) на фоне монотерапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II в высоких дозах или двухкомпонентной комбинированной терапии средними дозами препаратов. У пациентов отсутствовали сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт) в анамнезе и сахарный диабет. Всем пациентам проводившуюся ранее антигипертензивную терапию заменяли на фиксированную комбинацию периндоприл А 10 мг/индапамид 2,5 мг. Длительность терапии составляла 12 недель. При развитии симптомов, потенциально связанных с избыточным снижением АД, и/или снижении домашнего АД <115/70 мм рт. ст. предусматривалась возможность перехода на фиксированную комбинацию периндоприл А 5 мг/индапамид 1,25 мг. Перед назначением препарата и через 12 недель лечения проводили суточное мониторирование АД. В настоящее время исследование завершили 22 пациента (средний возраст 56 лет, 8 мужчин). Средний уровень клинического АД снизился со 156/92 до 124/82 мм рт. ст. У 91% больных было достигнуто целевое АД <140/90 мм рт. ст., 4 пациентам потребовался перевод на комбинацию периндоприл А 5 мг/индапамид 1,25 мг. Динамика показателей суточного мониторирования АД представлена на рис. 3.

Рис. 3. Динамика показателей суточного мониторирования АД (мм рт. ст.) после перехода на лечение Нолипрелом А Би-Форте (n=22)

Сопоставление результатов клинического измерения АД и достигнутых значений суточного мониторирования АД свидетельствовало о низкой частоте скрытой недостаточной эффективности лечения: лишь у 2 больных при уровне клинического АД <140/90 мм рт. ст. среднедневное АД превышало 135/85 мм рт. ст.

Таким образом, при применении фиксированной комбинации периндоприл А/индапамид в диапазоне доз от 2,5 мг/0,625 мг до 10 мг/2,5 мг отмечается дозозависимый антигипертензивный ответ с отчетливым градиентом снижения АД, частоты ответа на антигипертензивную терапию и нормализации АД. Исполь - зование фиксированной комбинации высоких доз препаратов (Нолипрел А Би-форте) способствует улучшению контроля АД у пациентов с ранее неконтролируемой АГ, в том числе при применении комбинированной терапии.

Градиент усиления органопротективного действия
Регресс гипертрофии левого желудочка. В международном рандомизированном, контролируемом, двойном-слепом исследовании PICXEL [5] после 4-недельного отмывочного периода 679 пациентов с АГ (систолическое АД 140-210 мм рт. ст.) и гипертрофией левого желудочка (индекс массы миокарда левого желудочка >120 г/м² у мужчин и >l100 г/м² у женщин) были рандомизированы на две группы и получали лечение периндоприлом 2 мг/индапамидом 0,625 мг или эналаприлом 10 мг в течение 52 недель. Исходно группы были сопоставимы, возраст пациентов составил около 55 лет, исходный уровень АД - в среднем 164/98 мм рт. ст. и индекс массы миокарда левого желудочка - 144 г/м². Для достижения целевого уровня АД дозы препаратов могли быть удвоены дважды, другие препараты не добавляли. В результате 183 пациента получали минимальную дозу препаратов (115 - периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, 68 - эналаприл 10 мг), у 342 пациентов доза была повышена однократно (161 - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг, 181 - эналаприл 20 мг), у 154 пациентов - дважды (65 - периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг, 89 - эналаприл 40 мг). Пациенты, нуждавшиеся в более интенсивной терапии высокодозовой комбинацией периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг, исходно имели более высокие значения АД и индекса массы миокарда левого желудочка, страдали АГ в течение более длительного срока и ранее получали лечение антигипертензивными препаратами. Средняя продолжительность лечения комбинацией периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг составила 233±69 дней. При повышении доз периндоприла/индапамида с 4 мг/1,25 мг до 8 мг/2,5 мг наблюдалось снижение систолического и диастолического АД на 16,3 и 8,1 мм рт. ст., соответственно (p<0,0001). В результате нормализация АД (сидя <140/90 мм рт. ст.) была дополнительно достигнута у 22% пациентов. На лечение ответили (нормализация АД и/или снижение систолического АД ≥20 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥10 мм рт.ст.) 68% пациентов и дополнительно 29% пациентов, не ответивших на более низкие дозы. Таким образом, степень снижения АД нарастала пропорционально дозам двух препаратов. Максимальный эффект отмечался при приеме комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг (снижение АД на 27,7/9,7 мм рт. ст.). При этом в каждом дозовом диапазоне снижение АД при лечении комбинацией периндоприл/индапамид было более выраженным, чем при лечении эналаприлом.

Наиболее выраженный регресс гипертрофии левого желудочка (-17,5 г/м²), который был первичным критерием эффективности лечения в исследовании PICXEL, наблюдался у больных, получавших периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг (рис. 4).

Рис. 4. Изменения индекса массы миокарда (г/м²) через 52 недели у больных АГ и гипертрофией левого желудочка в исследовании PICXEL

Менее выраженные, но статистически значимые изменения отмечались при приеме периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг (-9,2 г/м²) и периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг (-7,2 г/м²). В группе эналаприла статистически значимые изменения индекса массы миокарда левого желудочка были выявлены при приеме высоких доз. Лечение периндоприлом 4 мг/индапамидом 1,25 мг привело к дополнительному снижению индекса массы миокарда левого желудочка на 7,5 г/м² по сравнению с эналаприлом 20 мг (p<0,005), а лечение периндоприлом 8 мг/индапамидом 2,5 мг - на 12,3 г/м² по сравнению с эналаприлом 40 мг (p<0,005).

Таким образом, фиксированная комбинация периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг вызывала более выраженное снижение АД и гипертрофии левого желудочка, чем комбинированная терапия меньшими дозами и эналаприл 40 мг. Эти результаты заслуживают особого внимания, так как пациенты, получавшие более высокие дозы, имели более длительный анамнез АГ и более выраженную гипертрофию левого желудочка.

Регресс альбуминурии. В международном рандомизированном, контролируемом, двойном слепом исследовании PREMIER [6] после 4-недельного отмывочного периода 481 пациент с АГ (систолическое АД 140-180 мм рт. ст.), контролируемым сахарным диабетом 2 типа (HbA_1c <9%) и микроальбуминурией (>20 мг/мин) был рандомизирован на две группы и получал периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг или эналаприл 10 мг в течение 52 недель. Исходно группы были сопоставимы, возраст пациентов составил в среднем 59 лет, длительность АГ - 7 лет, АД - 158/93.3 мм рт. ст. и логарифм скорости экскреции альбумина с мочой - 4,4.

Как и в исследовании PICXEL, для достижения целевого АД дозы препаратов могли быть удвоены дважды, но другие антигипертензивные препараты не добавляли. В результате 190 пациентов продолжали прием препаратов в минимальных дозах (100 - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг и 90 - эналаприл 10 мг), у 144 доза была повышена однократно (72 - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг, 72 - эналаприл 20 мг), 147 пациента перешли на максимальную дозу (72 - периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг и 75 - эналаприл 40 мг). У пациентов, которые получали высокие дозы препаратов, исходно имелись более высокие уровни АД и альбуминурии, более длительная АГ и более высокая частота предшествующего лечения антигипертензивными препаратами. При удвоении дозы периндоприла/индапамида с 4 мг/1,25 мг до 8 мг/2,5 мг наблюдалось дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 2,5/2,6 мм рт. ст. (изменение диастолического АД было достоверным; р<0,009). В результате число пациентов, у которых нормализовалось АД (<140/90 мм рт. ст.), увеличилось с 5,8% до 17,4%. В целом 45% больных ответили на лечение, при этом 10% не отвечали на терапию до перехода на максимальные дозы комбинации. Снижение систолического АД при лечении периндоприлом 8 мг/индапамидом 2,5 мг (на 8,4+16,9 мм рт. ст.) было более выраженным, чем при лечении эналаприлом 40 мг (на 8,0+14,3 мм рт. ст.).

Дополнительный нефропротективный эффект был установлен при анализе альбуминурии. Значимые изменения альбуминурии наблюдались во всех группах. Так, на фоне приема максимальных доз альбуминурия снизилась на 45% в группе периндоприла 8 мг/индапамида 2,5 мг и на 28% в группе эналаприла 40 мг (p<0,0001 по сравнению с исходными значениями). Снижение альбуминурии с поправкой на исходный уровень и страну в группе периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг оказалось на 32% больше, чем в группе эналаприла 20 мг, а в группе периндоприла 8 мг/индапамида 2,5 мг - на 27% больше, чем в группе эналаприла 40 мг.

Таким образом, у пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и альбуминурией фиксированная комбинация периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг обеспечивает усиление антигипертензивного и нефропротективного эффекта по сравнению с комбинацией периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг и приводит к более выраженному снижению альбуминурии по сравнению с эналаприлом 40 мг. Усиление антигипертензивного эффекта в исследовании PREMIER оказалось менее выраженным, чем в исследовании PICXEL, однако и исходные значения АД были выше у больных, включенных в PICXEL. Все же эффект в исследовании PREMIER был клинически значимым и достигнут у пациентов с сахарным диабетом и альбуминурией, у которых контроль АД затруднен. Органопротективный эффект комбинации не зависел от снижения АД [5,6].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что применение фиксированной комбинации периндоприл А 10 мг/индапамид 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте) обеспечивает более выраженное кардио- и нефропротективное действие по сравнению с комбинацией более низких доз.

Переносимость и безопасность
Убедительно доказаны безопасность и хорошая переносимость длительной терапии периндоприлом/индапамидом в дозах 2 мг/0,625 мг и 4 мг/1,25 мг [9,10]. Частота отмены комбинированного препарата и нежелательных эффектов была низкой. Основными побочными эффектами были кашель и головная боль, которые характерны для всего класса ингибиторов АПФ. Хорошая переносимость комбинации периндоприл/индапамид была подтверждена в исследовании ADVANCE у пациентов с сахарным диабетом. В этом исследовании 74% пациентов продолжали прием комбинированного препарата в течение 4-х лет [11]. Комбинированная терапия не оказывала нежелательного действия на обмен веществ [12].

Нежелательные эффекты различных препаратов, как правило, зависят от дозы. Безопасность и переносимость комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг была проанализирована на основании результатов уже упоминавшихся исследований [5,6]. Частота кашля составила 0% в группе плацебо, 9% - в группе периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг, 8% - периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг и 10% - периндоприла 8 мг/индапамида 2,5 мг. Головная боль отмечалась у 10% пациентов, получавших плацебо, и 6,1-6,5% пациентов, принимавших периндоприл/индапамид. В исследовании PICXEL при лечении периндоприлом 8 мг/индапамидом 2,5 мг чаще всего встречались гипокалиемия (12,3%), гипергликемия (6,2%), кашель (4,6%) и гиперхолестеринемия (4,6 %). Однако при более тщательном исследовании лабораторных данных достоверной разницы частоты нежелательных явлений при лечении периндоприлом 8 мг/индапамидом 2,5 мг и низкодозовой комбинацией выявлено не было. В исследовании PREMIER чаще всего встречались нежелательные явления, связанные с инфекцией мочевыводящих путей (2,8%).

Периндоприл и индапамид оказывают конкурентное действие на уровень калия, поэтому существенных изменений концентрации калия при применении фиксированных комбинаций периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг и периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг отмечено не было. В дозоопределяющем исследовании изменения уровня калия наблюдались на 4-й неделе лечения (табл. 1).

Таблица 1. Изменения уровня калия на фоне приема фиксированной комбинации периндоприл/индапамид

Исследование	Плацебо	2 мг/0,625 мг	4 мг/1,25 мг	8 мг/2,5 мг
Дозоопределяющее исследование, n	61	65	61	61
Исходно, M±SD	4,35+0,47	4,34+0,39	4,32+0,38	4,32+0,36
Изменения от исходного, M±SD	0,01+0,46	-0,10+0,38	-0,190,38	-0,22+0,40
Гипокалиемия (<3,4 ммоль/л), n (%)	-	3 (4,6%)	1 (1,6%)	6 (9,8%)
Гиперкалиемия (<3,4 ммоль/л), n (%)	1 (16%)	-	-	-
PICXEL (N=341)
Пациенты, принимавшие дозу, n	-	336	224	64
Исходно, M±SD	-	4.33+0.37	4,36+0,42	4,21+0,41
Изменения от исходного, M±SD	-	0.00+0.47	-0,11+0,42	-0,08+0,52
Гипокалиемия (<3,4 ммоль/л), n (%)	-	3 (1.3%)	3 (1,3%)	4 (6,3%)
Гиперкалиемия (<3,4 ммоль/л), n (%)	-	6 (1,8%)	5 (2,2%)	1 (1,6%)
PREMIER (N=244)
Пациенты, принимавшие дозу, n	-	222	142	71
Исходно, M±SD	-	4.36+0.41	4.31+0.42	4.36+0.51
Изменения от исходного, M±SD	-	-0.07+0.42	-0.08+0.38	-0.16+0.44
Гипокалиемия (<3,4 ммоль/л), n (%)	-	1 (0.5%)	3 (2.1%)	2 (2.8%)
Гиперкалиемия (<3,4 ммоль/л), n (%)	-	7 (3.2%)	1 (0.7%)	2 (2.8%)

Наиболее выраженные изменения были отмечены в группе периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг (-0,22 ммоль/л). Гипокалиемия <3,4 ммоль/л была зарегистрирована у 6 (9,7%) пациентов группы периндоприла 8 мг/индапамида 2,5 мг, 1 (1,6%) пациента группы периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг и 3 (4,6%) пациентов группы периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг. Гиперкалиемию >5,5 ммоль/л не выявили ни у одного пациента, получавшего периндоприл/индапамид.

В исследовании PICXEL на фоне повышения доз периндоприла/индапамида уровень калия снижался незначительно (табл. 1).

При лечении периндоприлом 2 мг/индапамидом 0,625 мг сывороточный уровень калия не изменился, а в группах периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг и периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг снизился на 0,11+0,42 ммоль/л и 0,08+0,52 ммоль/л, соответственно. Снижение уровня калия <3,4 ммоль/л наблюдалось у 10 (3%) из 341 пациента, принимавшего периндоприл/индапамид (3 - периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, 3 - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг и 4 - периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг). У 14 (4%) пациентов выявили гиперкалиемию >5,5 ммоль/л (2 - исходно, 6 - периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, 5 - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг и 1 - периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг).

В исследовании PREMIER отмечалось незначительное прогрессивное снижение уровня калия при увеличеним доз двух препаратов (табл. 1). Гипокалиемия <3,4 ммоль/л были зарегистрирована у 6 (2,3 %) из 244 пациентов (1 - периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, 3 - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг, 2 - периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг). У 12 (5%) пациентов наблюдалась гиперкалиемия >5,5 ммоль/л (2 - исходно, 7 - периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, 1 - периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг и 2 - периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг).

Таким образом, удвоение дозы каждого из компонентов в этих трех исследованиях существенно не отражалось на безопасности применения комбинации периндоприл/индапамид. Mеры предосторожности при лечении комбинацией периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг такие же, как при использовании периндоприла 2 мг/индапамида 0,625 мг и периндоприла 4 мг/индапамида 1,25 мг, однако следует учитывать возможный эффект высоких доз [10,13]. Фиксированный комбинированный препарат, содержащий периндоприл А 10 мг/индапамид 2,5 мг, противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин, двухсторонним стенозом почечных артерий или одной функционирующей почкой. Применение комбинации периндоприл А 10 мг/индапамид 2,5 мг нежелательно у больных, находящихся на диализе, нелеченных пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности, пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, а также у пациентов, которые могут начать лечение с меньших доз препаратов. Пожилые пациенты могут применять высокодозовую комбинацию при нормальной функции почек.

В исследованиях PICXEL и PREMIER изучали также динамику уровней мочевой кислоты. В исследовании PICXEL при применении периндоприла/индапамида в дозах 2 мг/0,625 мг, 4 мг/1,25 мг, 8 мг/2,5 мг уровень мочевой кислоты увеличился, соответственно, 272,66+81,18 до 303,94+80,42 ммоль/л (р<0,0001), с 308,00+86,31 до 355,42+89,49 ммоль/л (р<0,0001) и с 294,17+344,97 до 344,97+97,76 ммоль/л (р<0,0001). В исследовании PREMIER при лечении теми же дозами уровень мочевой кислоты увеличился с 326,32+75,86 до 352,45+85,67 ммоль/л (р<0,0001), с 328,13+74,13 до 368,62+96,91 ммоль/л (р<0,0001) и с 382,30+72,89 до 421,66+76,27 ммоль/л (p<0,0001), соответственно.

Таким образом, в исследованиях PICXEL и PREMIER уровень мочевой кислоты достоверно повышался при применении комбинации полных терапевтических доз периндоприла и индапамида, но оставался в пределах допустимых значений.

Следует отметить, что интерпретировать результаты исследований PICXEL и PREMIER следует осторожно. Хотя оба исследования были проспективными, данные были проанализированы ретроспективно. Более того, титрование дозы периндоприла/индапамида до 8 мг/2,5 мг проводилось по мере необходимости и не у всех пациентов, включенных в исследовании. Более полная информация о переносимости и безопасности комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг может быть получена в проспективных исследованиях (следует отметить, что проведение такого специального исследования не планируется) или в реальной клинической практике.

Заключение
Таким образом, применение высокодозовой фиксированной комбинации периндоприл А 10 мг/индапамид 2,5 мг приводит к эффективному снижению АД и позволяет достигать целевых уровней у больных, не ответивших на терапию другими препаратами, в том числе, на комбинированную терапию, основанную на блокаторах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Дополнительное снижение АД при использовании комбинации периндоприл А/индапамид в дозах от 2,5 мг/0,625 мг до 10 мг/2,5 мг сопровождается усилением органопротективного эффекта (регресс гипертрофии левого желудочка и уменьшение альбуминурии), причем в ряде случаев органопротективный эффект не зависит от степени снижения АД.

Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Системные гипертензии, 2010, 3, 5-27.
2. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC); J. Hypertension, 2007, 25 (6), 1105-1187.
3. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press., 2009, 18 (6), 308-347.
4. Myers M., Asmar R., Leenen F. et al. Fixed low-dose combination therapy in hypertension - a dose response study of perindopril and indapamide. J. Hypertens., 2000, 18, 317-325.
5. Dahlof B., Gosse P., Gueret P. et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J. Hypertens., 2005, 23, 2063-2070.
6. Mogensen C., Viberti G., Halimi S. et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension, 2003, 41, 1063-1071.
7. Gosse P. Perindopril/indapamide combination in the first-line treatment of hypertension and end-organ protection. Expert Rev. Cardiovasc. Ther., 2006, 4, 319 333.
8. Маньковский Б.Н., Иванов Д.Д. Влияние антигипертензивной терапии на функцию почек у больных сахарным диабетом 2-го типа: результаты проспективного исследования "СКИФ-2". Лики Украши, 2010, 8, 144.
9. Kang S., Wu Y., An N. et al. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of a fixed, low-dose perindopril-indapamide combination as first-line treatment of hypertension. Clin. Ther., 2004, 26, 257-270.
10. PRETERAX 2 mg/0,625 mg tablet. European summary of product characteristics. Servier International, Neuilly sur Seine, France. 11/2003.
11. ADVANCE - Action in Diabetes and Vascular Disease: patient recruitment and characteristics of the study population at baseline. Diabet Med., 2005, 22, 882 888.
12. Beckett N., Peters R., Fletcher A. et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med., 2008, 358, 1887-1898.
13. BI PRETERAX 4 mg/1,5 mg tablet. European summary of product characteristics. Servier International, Neuilly sur Seine, France. 11/2002.
14. Pella D. StratiFication of cArdiovascuLar risk and evidenCe based medicine hypertensiOn treatment FORTE. Suppl. J. Hypertens., Abstract ESH, Jun 2010.