Опубликовано в журнале:
«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ», 2007, № 16 (4), с. 1-5

Интенсивный контроль артериального давления и гликемии при сахарном диабете 2 типа: что нового? Исследование ADVANCE.

Ж.Д.Кобалава, М.А.Ефремовцева

Количество больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в последние десятилетия увеличивается так быстро, что можно говорить о развитии неинфекционной пандемии. По оценке S.Wild и соавт. (2004), количество больных диабетом в мире будет неуклонно возрастать и к 2030 году достигнет 366 млн человек в сравнении со 171 млн в 2000 году [1]. Основной рост заболеваемости придется на долю развивающихся стран, однако и экономически развитым странам также придется столкнуться с этой проблемой. Так, в Европе в настоящее время сахарным диабетом страдает 8,4% взрослого населения, а к 2025 году ожидается, что этот показатель увеличится до 9,8%. В США к 2050 году число больных сахарным диабетом увеличится почти в 3 раза (7,2% населения) в сравнении с 2000 годом [2,3]. В России в 2000 году было зарегистрировано 8 миллионов больных сахарным диабетом. В ближайшие десятилетия ожидается увеличение их числа на 50% [4]. В свете вышеприведенных данных не вызывает удивления эмоциональное высказывание президента международной диабетической федерации M.Silink в интервью агентству Рейтер (2006): «Диабет -одна из величайших мировых катастроф в системе здравоохранения. Эпидемия диабета повсеместно исчерпает ресурсы здравоохранения, если правительства не проснуться и не начнут действовать».

Действительно, лечение самого сахарного диабета и, особенно, его макро- и микрососудистых осложнений уже сейчас требует больших экономических затрат. В связи с этим первоочередной задачей является разработка лечебной тактики, способной эффективно воздействовать на факторы риска развития таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт и терминальная почечная недостаточность, которые являются основными причинами смерти и инвалидизации больных сахарным диабетом. В исследовании CODE-2 (Саге of type 11 Diabetes in Europe) затраты на лечение больных диабетом с микро- и макроангиопатиями, а также их сочетанием превосходили затраты на лечение пациентов с неосложненным диабетом в 1,7; 2,0 и 3,5 раза соответственно [5].

По данным APCSC (Asia Pacific Cohort Studies Collaboration), риск развития сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом в 2-4 раза выше, чем у пациентов, не страдающих этим заболеванием. Кроме того, у больных сахарным диабетом значительно повышена сердечно-сосудистая смертность, причем наиболее значимые различия между группами выявляются при нормальных значениях систолического давления [6].

Роль артериального давления как одного из основных факторов риска развития макро- и микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа была показана в многочисленных клинических исследованиях и не вызывает сомнения. Артериальная гипертония у пациентов с сахарным диабетом 2 типа встречается в 3 раза чаще, чем у пациентов без диабета, и является дополнительным фактором риска развития и является дополнительным фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [7,8]. В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было продемонстрировано, что снижение среднего систолического давления на 10 мм рт. ст. ассоциировалось со снижением риска развития инфаркта миокарда примерно на 12%, а микрососудистых осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия и нейропатия, - на 13%. При этом не было выявлено минимального значения систолического давления, ниже которого эта тенденция не прослеживалась бы. Кроме того, в этом исследовании, а также в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было показано преимущество более жесткого контроля давления, который привел к снижению риска развития сердечно-сосудистых событий на 30-40% [9-11]. Во многих сравнительных исследованиях было продемонстрировано достоверное снижение риска развития инсульта, коронарной патологии, нефропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом на фоне приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II [12-20].

В многочисленных исследованиях выявлена положительная взаимосвязь между уровнем глюкозы крови и риском развития микро- и макрососудистых осложнений. Так. в исследовании APCSC отмечалась снижение риска инсульта и ИБС на 21% и 23% соответственно при снижении концентрации глюкозы на 1 ммоль/л. Сходная ассоциация обнаружена и при анализе уровней HbAlc. Следует, однако, отметить, что до сих пор ни в одном исследовании не удалось доказать положительное влияние строгого контроля гликемии на риск развития макрососудистых исходов.

Риск развития микрососудистых осложнений более тесно связан с уровнем глюкозы крови и HbAlc: в исследовании UKPDS снижение содержания HbAlc на 1% привело к снижению частоты их развития на 37%. Еще более впечатляющие результаты получены в исследованиях DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) и EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) - при жестком контроле глюкозы и разнице уровней HbAlc между группами <1% риск развития ретинопатии снизился более, чем на 40%. Интересно, что положительный эффект интенсивного контроля гликемии проявляется и при уровнях глюкозы значительно ниже тех. которые соответствуют критериям диагноза сахарного диабета [21-26].

В настоящее время и в европейских, и в американских рекомендациях по лечению больных сахарным диабетом выделены три стратегически важных направления ведения больных, призванных снизить риск развития основных осложнений этого заболевания [27-29]:

• снижение и поддержание артериального давления на цифрах уровне < 130/80 мм рт. ст. (класс I, уровень В); для этого чаше всего требуется комбинированная терапия, в состав которой, при отсутствии противопоказаний, должны входить ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II (класс I, уровень А);
• жесткий контроль гликемии с целевыми значениями глюкозы натощак <6,0-6,7 ммоль/л и пикированного гемоглобина (HbAlc) <6,5-7.0% (класс I. уровень А);
• контроль дислипидемии с использованием статинов (класс I. уровень А).

Для адекватной оценки эффективности, безопасности и возможных негативных эффектов предлагаемой стратегии интенсивного контроля артериального давления, гликемии и дислипидемии необходимо проведение масштабных рандомизированных, плацебоконтролируемых клинических исследований.

Исследование ADVANCE

Одним из таких исследований является международное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diarnicron MR Controlled Evaluation), которое стартовало в 2001 году и в настоящее время находится на стадии завершения. Основной задачей исследования является оценка влияния жесткого контроля артериального давления и уровня гликемии на частоту развития макро-и микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, относящихся к группе высокого риска и страдающих или не страдающих артериальной гипертонией. В исследовании принимают участие 215 центров из 20 стран Австралии, Азии, Северной Америки и Европы.

Критерии отбора были разработаны таким образом, чтобы облегчить включение в исследование достаточно большого числа больных сахарным диабетом группы высокого риска (табл. 1). Набор больных в исследование начался в июне 2001 г. и завершился в марте 2003 г. За этот срок, после 6-недельного вводного периода открытого приема фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида, было рандомизировано 11140 пациентов. Рандомизация проводилась централизованно с использованием 2x2 факторного дизайна. В двойной слепой части исследования сравниваются фиксированная комбинация периндоприла и индапамида (2,0/0.625 - 4,0/1,25 мг/сут) и плацебо, а в открытой - интенсивный контроль гликемии на базе гликлазида MB (30-120 мг/сут) с целевым значением HbA1c ≤6,5 % и стандартная терапия сахарного диабета (рис. 1). Предполагалось, что средняя длительность периода наблюдения больных составит 4,5 года.

ТАБЛИЦА 1. Основные критерии включения и исключения

Критерии включения Диагноз сахарного диабета 2 типа, который был впервые поставлен в возрасте 30 лет или старше. Возраст 55 лет или старше ко времени начала исследования Способность дать информированное согласие. Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений: анамнез макрососудистой патологии или анамнез микрососудистой патологии, или диагноз сахарного диабета 2 типа, установленный за 10 или более лет до начала исследования или другие сердечно-сосудистые факторы риска (курение, уровень общего холестерина >6.0 ммоль/л, холестерина липопротеины высокой плотности <1.0 ммоль/л или микроальбуминурия) или возраст 65 лет и старше Критерии исключения Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ или тиазидоподобных диуретиков Показания к лечению другим ингибитором АПФ (не периндоприлом в дозе 2-4 мг/сут или тиазидоподобным диуретиком Противопоказано назначение гликлажда MR или достижение целевого значения HbAlc ≤ 6,5% Показана длительная инсулинотерапия

Рис. 1. Дизайн исследования ADVANCE

Анализ исходной характеристики рандомизированных больных (табл. 2) показывает, что в исследование вошли больные сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском. У 40% из них к начала исследования уже имелись микро- или макрососудистые осложнения, у большинства присутствовал хотя бы один фактор риска, у 25% больных была выявлена микроальбуминурия, хотя протеинурия отмечалась менее, чем у 5% больных. Большинство больных к началу исследования уже принимали пероральные сахароснижаюшие препараты, 43% пациентов были на монотерапии, 42% получали два препарата, 6% использовали комбинацию из трех лекарственных средств и только 9% не получали никакой терапии. 75% больных принимали антигипертензивные препараты, прежде всего ингибиторы АПФ (42 %), несколько реже - антагонисты кальция (30%) и b-адреноблокаторы (24%). Около трети больных получали липилснижаюшую терапию и почти половина - антитромботические препараты [30].

Таблица 2. Исходная характеристика рандомизированных больных (n=11140)

Показатели	Значения
Средний возраст, лет	66
Мужчины, %	57
Возраст в момент установления диагноза СД, лет	58
АД, мм рт. ст.	145/81
HbAlc, %	7,5
Анамнез, %
макрососудистая патология	33
микрососудистая патология	11
макро- или микрососудистая патология	40
Другие факторы риска (критерии включения), %
возраст >65 лет	59
анамнез диабета >10 лет	37
курильщик	14
общий холестерин >6,0 ммоль/л	11
ЛВП <1,0 ммоль/л	21
микроальбуминурия	25

Выбор фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида (Нолипрел) в качестве базового антигипертензивного препарата был обусловлен доказанной безопасностью, хорошей переносимостью и эффективностью сочетанного применения ингибиторов АПФ и диуретиков, обладающих различными механизмами действия и взаимодополняющих друг друга. Кроме того, низкие дозы компонентов препарата снижают риск развития нежелательных эффектов, а возможность принимать препарат один раз в сутки повышает приверженность больных к лечению [31-33]. За время, прошедшее с начала исследования, появились данные исследований PROGRESS, PREMIER, PICxEL, EUROPA и ASCOT-BPLA, которые демонстрируют эффективность периндоприла как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, в том числе с индапамидом, в качестве гипотензивного средства, а также его положительное влияние на риск развития сосудистых осложнений сахарного диабета.

Режим интенсивного контроля уровня глюкозы в исследовании опирается на прием гликлазид MB в дозе 30=120 мг/сут в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижаюшими препаратами и/или инсулином. Данный препарат, являющийся производным сульфонилмочевины, широко используется во всем мире в течение многих лет, безопасность и эффективность его хорошо известна. К преимуществам гликлазида MB следует отнести также его хорошую переносимость, низкий риск развития эпизодов гипогликемии и возможность приема всей дозы один раз в сутки [34].

Сопутствующая терапия, в том числе и для достижения оптимального контроля артериального давления и гликемии, подбиралась исследователем. Не разрешался только прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, всех ингибиторов АПФ (кроме периндоприла в суточной дозе 2-4 мг, который предоставлялся дополнительно при необходимости) и блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также препаратов сульфонилмочевины в группе интенсивного контроля глюкозы.

В качестве первичных конечных точек исследования были выбраны нефатальный инсульт, нефатальный острый коронарный синдром и сердечно-сосудистая смерть, а также впервые выявленная нефропатия или ретинопатия либо значительное ухудшение их течения. Вторичные конечные точки включают в себя различные варианты цереброваскулярной и коронарной патологии, сердечную недостаточность, патологию периферических сосудов, микроальбуминурию, ухудшение зрения, нейропатию, деменцию и общую смертность.

В рамках исследования ADVANCE проводится 4 подисследования:

• Эхокардиографическое исследование, целью которого является уточнение влияние агрессивной гипотензивной и гипогликемической терапии на диастолическую функцию и структуру левого желудочка (n=550).
• AdRem (ADVANCE retinopathy measurements substudy), в задачи которого входит оценка возможного благоприятного воздействия различных режимов терапии на частоту развития и прогрессирование ретинопатии (n= 1900).
• CEQoL (Cost Effectiveness and Quality of Life substudy) призвано оценить экономическую эффективность исследуемых режимов терапии и их влияние на качество жизни пациентов.
• Prognnomix (ADVANCE Genetic substudy), задачей которого является определение генетических предикторов сосудистых осложнений у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

Исследование было спланировано таким образом, чтобы выявить статистически значимое снижение относительного риска развития каждой конечной точки в результате активной терапии не менее, чем на 16%. Предполагалось, что ежегодная частота конечных точек в контрольной группе превысит 3%, как в исследованиях НОРЕ и UKPDS. Ожидалось также, что снижение систолического давления в группе больных, получающих периндоприл/индапамид. составит как минимум 6 мм рт. ст., что приведет к уменьшению частоты макро- и микрососудистых событий в данной группе на 15-20 %. Целевое различие уровней пикированного гемоглобина между группами интенсивного и стандартного контроля глюкозы предполагалось довести до 1% или более, в результате чего число микро- и макрососудистых событий должно снизиться на 25% и 16% соответственно.

Поскольку за время исследования ежегодная частота конечных точек составила примерно 2,5%, а разница уровней HbAlc между группами не достигла запланированного 1%, было принято решение о продлении двойной слепой части исследования (контроль артериального давления) на 6 месяцев, а открытой части (контроль гликемии) - на 12 месяцев.

Заключение

Первые результаты исследования ADVANCE по контролю артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа группы высокого риска будут доложены в сентябре 2007 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов в Вене, данные по второй части исследования появятся весной 2008 года. Учитывая большую по объему и неоднородную по составу популяцию больных сахарным диабетом 2 типа, участвующих в исследовании и длительный период наблюдения, можно ожидать, что полученные в ходе исследования данные позволят ответить на многие вопросы, касающиеся тактики ведения таких пациентов. Дизайн исследования позволяет оценить безопасность и эффективность стратегий интенсивного контроля артериального давления и гликемии, их влияние на частоту развития и темпы прогрессировать сосудистых осложнений сахарного диабета, в том числе у пациентов с нормальным артериальным давлением, частоту развития гипогликемических состояний при жестком контроле глюкозы, генетические детерминанты диабетической ангиопатии и многое другое.

1. Wild S., Roglic G., Green A. el al. Global prevalence of diabetes: estimates for 2000 and projections for 2030. Diabetes Care, 2004, 27, 1047-1053.
2. Friedman E., Friedman A. Is there really good news about pandemic diabetic nephropathy? Nephrol. Dial. Transplant., 2007, 22, 681-683.
3. Engelgau M., Geiss L, Saaddine J. el al. The evolving diabetes burden in the United States. Am. Intern. Med., 2004, 140, 945-950.
4. Дедов И.И., Шестакова M.B. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. Из-во МИА, Москва, 2006, 320-329.
5. Williams R., Van Gaal L, Lucioni С. Assessing the impact of complications on the costs of Type II diabetes. Diabetologia, 2002, 45, 513-517.
6. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. The effects of diabetes on the risks of major cardiovascular diseases and death in the Asia-Pacific region. Diabetes Care, 2003, 26, 360-366.
7. Adler A., Stratton I., Neil H. et al. Association of systolic blood pressure with [microvascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ, 2000, 321, 412-419.
8. American College of Edocrinology. American College of Edocrinology Consensus Statement on Guidelines for Glycemic Control. Endocr. Pract., 2002, 8 (Suppl. 1), 1-82.
9. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2006, Standards of Medical Care in Diabetes - 2006. Diabetes Care, 2006, 29 (Suppl. 1), S17-19.
10. International Diabetes Federation (IDF) Clinical Guidelines Task Force. Global guidelines for type 2 diabetes. Brussels. International Diabetes Federation, 2005.
11. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of [microvascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317,703-713.
12. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 2000, 352, 1755-1762.
13. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000, 355, 253-258.
14. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Uncet, 1997, 349, 1787-1792.
15. Chan J., Ко С, Leung D. et al. Long-term effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and metabolic control in hypertensive type 2 diabetic patients. Kidney Int., 2000, 57, 590-600.
16. Estacio R., Raymond O., Jeffers B. et al. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care, 2000, 23 (Suppl. 2), B54-B64.
17. Brenner В., Cooper M., De Zeeuw D. et al. for the RENAAL Study Investigators, Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 861-869.
18. Lewis E., Hunsicker L., Clarke W. et al. Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 851-860.
19. Parving H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al. Irbersartan in patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect oa irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2001, 345,870-878.
20. Strippoli G., Craig M., Deeks J. et al. Effects of angiotensin convening enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy systematic review. BMJ, 2004, 329, 828-831.
21. Coutinho M., Gerstein H., Wang Y. et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A meta-regression analysis of published data from 20 studies of 95 783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care, 1999, 22, 233-240.
22. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood glucose and risk of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Diabetes Care, 2004, 27, 2836-2842.
23. Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G. et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann. Intern. Med., 2004, 141,421-431.
24. Selvin E., Coresh J., Shahar E. et al. Glycaemia (haemoglobin Ale) and incident ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communitis (ARIC) Study. Lancet Neurol., 2005, 4, 821-826.
25. Stratton I., Adler A., Neil H. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000, 321, 405-412.
26. Nathan D., Cleary P - Backlund J. et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N. Engl. J. Med., 2005, 353, 2643-2653.
27. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 1999. Diabetes Care, 1999, 22 (Suppl. 1), 1-114.
28. American College of Endocrinology, American College of Endocrinology Consensus Statement on Guidelines for Glycemic Control. Endocr. Pract., 2002, 8 (Suppl. 1), 1-82.
29. European Diabetes Policy Group 1999. A desktop guide to Type 2 diabetes melli-tus. Diabet Med., 1999, 16, 716-730.
30. ADVANCE Collaborative Group. ADVANCE Action in diabetes and vascular disease: patient recruitment and characteristics of the study population at baseline. Diabet Med., 2005, 22, 882-888.
31. PROGRESS Management Committee. Blood pressure lowering for the secondary prevention of stroke: rationale and design for PROGRESS. J. Hypertens., 1996, 14 (Suppl. 2), 41-46.
32. Chalmers J. Efficacy and acceptability of the fixed low-dose perindopril-inda-pamid combination as first-line therapy in hypertension. Europ. Heart J., 1999, 1 (Suppl. L), 20-25.
33. Castaigne A., Chalmers J., Morgan T. et al. Efficacy and safety of an oral fixed low-dose perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg combination: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with mild to moderate hypertension. Clin. Exp. Hypertens., 1999, 21, 1097-1110.
34. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U. et al. GUIDE Study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur. J. Clin. Invest., 2004, 34, 535-542.