Выбор фиксированной комбинации ИАПФ с диуретиком при артериальной гипертензии

С. Канорский, доктор медицинских наук, профессор, Ю. Устенко
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар

Применение комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом 1 раз в сутки не предупреждает опасный подъем АД в конце интервала дозирования и возможное развитие сложных форм желудочковых аритмий из-за гипокалиемии. Этих недостатков лишены комбинации периндоприла с индапамидом.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, комбинированная терапия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики.

CHOICE OF A FIXED-DOSE ACE INHIBITOR-DIURETIC COMBINATION IN ESSENTIAL HYPERTENSION

Professor S. Kanorsky. MD; Yu. Ustenko
Kuban State Medical University, Krasnodar

The use of combinations of enalapril and hydrochlorothiazide once daily fails to prevent a dangerous elevation in blood pressure at the end of a titration interval and the possible development of complex forms of hypokalemia-induced ventricular arrhythmias. Combinations of perindopril and indapamide are devoid of these demerits.
Key words: essential hypertension, combination therapy, angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics.

При оценке общего риска сердечно-сосудистых осложнений у больного с артериальной гипертензией (АГ) учитывается большое количество переменных, но показатели АД являются определяющими вследствие высокой прогностической значимости. Достижение и длительное поддержание целевого уровня АД обычно требует применения комбинированной антигипертензивной терапии [2, 8]. Ее преимущества перед монотерапией очевидны: воздействие на разные механизмы развития АГ усиливает антигипертензивный эффект, препятствует его ускользанию со временем, позволяет снижать дозы используемых препаратов, а также устранять (или ослаблять) побочные действия отдельных компонентов лечения [12].

Гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Применительно к АГ она ответственна за вазоконстрикцию, задержку натрия и воды, нарушение структуры и функции миокарда и сосудистой стенки. Поэтому ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) широко используются в лечении АГ не только для снижения АД, но и с целью получения плейотропных эффектов, что в сумме позволяет достичь существенного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений [9].

В последние годы на фармацевтическом рынке появился целый ряд фиксированных комбинаций ИАПФ и тиазидных (тиазидоподобных) диуретиков. Все они рекомендуются производителями для приема 1 раз в сутки, несмотря на то, что продолжительность действия входящих в их состав компонентов (каптоприла, эналаприла, гидрохлортиазида) значительно меньше. Это объясняет возросший интерес к прямому сопоставлению эффективности и безопасности отдельных фиксированных комбинаций ИАПФ с диуретиками.

Целью данного исследования было сравнить эффективность и безопасность низко- и полнодозовых фиксированных комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом и периндоприла с индапамидом.

В исследовании участвовали 240 больных (109 мужчин и 131 женщина) в возрасте от 51 года до 64 лет (средний возраст — 58,9±2,8 года). Клиническую эффективность и переносимость фиксированных комбинаций ИАПФ с диуретиками сравнивали у пациентов с гипертонической болезнью II стадии, а также АГ I—II степеней, не достигших целевого АД при предшествующей монотерапии, либо у пациентов с впервые выявленной АГ I степени.

Критерии исключения из исследования: АД>180/110 мм рт. ст.; сахарный диабет; наличие тяжелой печеночной почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности III или IV ФК, злокачественных новообразований и других тяжелых заболеваний, способных существенно влиять на прогноз; беременность; злоупотребление алкоголем, наркомания; невозможность длительного наблюдения за больным. В обследование также не включали пациентов с осложнениями АГ в анамнезе — такими, как инфаркт миокарда или инсульт, так как, по современным представлениям, они нуждаются в обязательной терапии дополнительными классами препаратов (статины, антитромбоцитарные средства, Р-адреноблокаторы), применение которых исказило бы результаты данного исследования. Из анализа исключали также пациентов, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваскуляризации миокарда.

В 118 (49,2%) случаях диагностировали АГ I степени, в 122 (50,8%) — АГ II степени. С целью достижения целевого АД у большинства пациентов и стойкого его поддержания в процессе длительной терапии больным с АГ I степени рекомендовали низкодозовые комбинации (энап HL или Нолипрел), а пациентам с АГ II степени — полнодозовые комбинации антигипертензивных препаратов (энап H или Нолипрел форте). Комбинации лекарственных средств назначали при неэффективности монотерапии и наличии у всех обследованных поражений органов-мишеней (как правило, гипертрофии левого желудочка), реже — метаболического синдрома, утолщения интима-медиа сонных артерий или микроальбуминурии и, соответственно, при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений [2].

Методом случайного распределения больных с АГ I степени рандомизировали в 2 группы (1-я, 2-я) по 59 человек, пациентов с АГ II степени — в 2 группы (3-я, 4-я) по 61 человеку.

Больные 1-й группы получали энап HL — эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг (KRKA, Словения), 2-й группы — нолипрел — периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг (Лаборатории Сервье, Франция), 3-й группы — энап H — эналаприл 10 мг/гидрохлортиазид 25 мг (KRKA, Словения), 4-й группы — нолипрел форте — периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг (Лаборатории Сервье, Франция) (табл. 1, 2).

Таблица 1

Динамика офисного АД при лечении комбинированными препаратами (M±m) у пациентов с АГ I степени

Показатель	Энап HL		Нолипрел
	исходно	через 6 мес	исходно	через 6 мес
САД, мм рт. ст.	146,5±4,3	128,9±3,6*	145,2±9,5	126,8±7,5*
ДАД, мм рт. ст.	91,4±2,5	85,9±1,6*	91,2±2,1	85,3±1,9*

*Здесь и далее: p<0,05 при сравнении с исходным показателем.

Таблица 2

Динамика офисного АД при лечении комбинированными препаратами (M±m) у пациентов с Аг II степени

Показатель	Энап H		Нолипрел форте
	исходно	через 6 мес	исходно	через 6 мес
САД, мм рт. ст.	162,5±5,5	142,9±4,6*	165,2±5,7	136,8±4,2*
ДАД, мм рт. ст.	95,4±2,5	88,9±1,6*	94,2±2,4	85,3±1,8*

Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом.

Обследование проводили до и в конце 6-месячной терапии; оно включало антропометрию (измерение роста, массы тела), 3-кратное офисное измерение АД, электрокардиографию (ЭКГ) в 12 отведениях, суточное мониторирование АД (мониторная система BPLab, Россия, Нижний Новгород), суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма (монитор «КардиоР», Россия, Ростов-на-Дону), трансторакальную эхокардиографию и допплерографию трансмитрального кровотока (УЗ-аппарат Combison 420, Австрия), общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, общий холестерин, липопротеиды низкой и высокой плотности, триглицериды, калий).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы SPSS 12.0. Образовавшиеся группы проверяли на нормальность распределения с помощью одностороннего теста Колмогорова—Смирнова. В связи с установленной нормальностью распределения применяли методы параметрической статистики [1]. Все данные представлены в виде М±т (среднее арифметическое±ошибка среднего). Достоверность различий показателей по количественным признакам определяли по t-критерию Стьюдента, по качественным — с использованием критерия χ². Корреляционный анализ проводили по методу Пирсона. Различия признавали статистически значимыми при р<0,05.

Сравниваемые группы не различались по ряду демографических и антропометрических показателей, степени тяжести и длительности анамнеза АГ. Снижение показателей систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД во всех 4 группах пациентов оказалось статистически значимым (см. табл. 1, 2).

В группах пациентов, получавших лечение энапом HL или нолипрелом, САД снизилось соответственно на 12,0 и 12,7%, ДАД — на 6,0 и 6,5%. Следовательно, по данным офисного измерения АД антигипертензивное действие сравнивавшихся пар препаратов существенно не различалось.

В ходе лечения энапом HL и энапом Н существенных изменений суточного профиля АД не наблюдалось. Доля пациентов, относившихся к нондипперам и найтпикерам, оставалась высокой — около 1/3. Такой результат может указывать на отсутствие существенного антигипертензивного действия фиксированных комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом в ночные часы после однократного утреннего приема.

Напротив, в группе больных, получавших нолипрел или нолипрел форте, количество пациентов с неблагоприятным суточным профилем АД, нондипперов и найтпикеров, достоверно сократилось. Благодаря этому доля обследованных с нормальным профилем АД (дипперов) существенно увеличилось, достигнув 89,8 и 91,1%. Коэффициент отношения остаточного антигипертензивного эффекта к максимальному составил для энапа HL и Нолипрела соответственно 65,8±5,2 и 88,5±4,4% (р<0,05), для энапа Н и Нолипрела форте — 66,3±5,3 и 89,0±5,8% (р<0,05). Полученные данные отражают сравнительно большую продолжительность антигипертензивного действия фиксированных комбинаций периндоприла с индапамидом, распространяющегося на ночные часы после однократного утреннего приема препарата.

Во всех группах ключевой показатель вариабельности сердечного ритма SDNN имел тенденцию к увеличению. По-видимому, подобные изменения связаны с влиянием препаратов на гуморально-метаболические механизмы регуляции сердечного ритма. В группе пациентов, принимавших нолипрел форте, увеличение показателя оказалось статистически значимым.

Через 6 мес лечения энапом HL у больных с АГ I степени отмечалась тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка (ЛЖ), тогда как нолипрел достоверно увеличивал этот показатель на 5,9% (р<0,05). Индекс массы миокарда ЛЖ достоверно не изменился при приеме энапа HL и снижался на 8,8% (р<0,05) под действием Нолипрела. Показатели диастолической функции ЛЖ улучшились при терапии Нолипрелом, но не энапом HL. Оба препарата несущественно изменяли параметры липидного и углеводного обменов. Уровень калия в плазме крови уменьшился при приеме энапа HL на 6,7% (р>0,05) и не изменился у больных, получавших Нолипрел.

В результате лечения энапом H больных с АГ II степени через 6 мес фракция выброса ЛЖ повысилась на 21,1% (р<0,01), при лечении Нолипрелом форте — на 16,2% (р<0,01). В группе энапа H индекс массы миокарда ЛЖ снизился на 7,9% (р>0,05), в группе Нолипрела форте - на 16,0% (р<0,05). В отличие от энапа Н Нолипрел форте значительно улучшал показатели диастолической функции ЛЖ. Сравнивавшиеся препараты не оказывали значительного влияния на параметры липидного и углеводного обменов. Наблюдалось статистически значимое, на 18,2% (р<0,05), уменьшение содержания калия в плазме крови пациентов, принимавших энап H. В группе Нолипрела форте существенного снижения уровня калия не наблюдалось.

Только в группах лечения энапом HL и энапом Н (соответственно в 7,3 и 23,3% случаев) развилась гипокалиемия (<3,5 ммоль/л), что ассоциировалось с регистрацией сложных форм желудочковой эктопической активности у значительного числа пациентов (табл. 3). При лечении энапом H выявлена сильная отрицательная корреляция между уровнем калия в крови и частотой выявления парной желудочковой экстрасистолии (r=-0,79; p<0,001), а также неустойчивой желудочковой тахикардии (r=-0,75; p<0,001).

Таблица 3

Влияние антигипертензивной терапии на частоту выявления сложных форм желудочковой эктопической активности, n (%)

Вариант лечения	Парная желудочковая экстрасистолия		Неустойчивая желудочковая тахикардия
	исходно	через 6 мес	исходно	через 6 мес
Энап HL	7 (11,9)	14 (23,7)	1 (1,7)	5 (8,5)
Нолипрел	9 (15,3)	7 (11,9)	4 (6,8)	2 (3,4)
Энап H	6 (9,8)	19 (31,1)*	3 (4,3)	13 (21,3)*
Нолипрел форте V	6 (9,8)	5 (8,2)	3 (4,3)	2 (3,3)

Установлена средняя отрицательная корреляционная связь между уровнем калия в крови и частотой выявления групповой наджелудочковой экстрасистолии (r=-0,47; p<0,01), а также эпизодов фибрилляции предсердий (r=-0,43; p<0,01) (табл. 4).

Таблица 4

Влияние антигипертензивной терапии на частоту выявления групповой наджелудочковой экстрасистолии и фибрилляции предсердий, n (%)

Вариант лечения	групповая наджелудочковая экстрасистолия		Эпизоды фибрилляции предсердий
	исходно	через 6 мес	исходно	через 6 мес
Энап HL	13 (22,0)	21 (35,6)	4 (6,8)	7 (11,9)
Нолипрел	12 (20,3)	17 (28,8)	3 (5,1)	4 (6,8)
Энап H	12 (19,7)	30 (54,2)*	5 (8,2)	17 (27,9)*
Нолипрел форте V	11 (18,0)	16 (26,2)	5 (8,2)	6 (9,8)

В соответствии с действующими Рекомендациями по лечению АГ важнейшей задачей терапии является предупреждение сердечно-сосудистых осложнений данного заболевания [2, 8]. Главным способом решения поставленной задачи признается достижение целевого уровня АД [7]. Для этого в большинстве случаев требуется применение комбинированной терапии, в том числе с использованием диуретиков [5]. Более того, фиксированная комбинация ИАПФ с диуретиком остается одной из наиболее предпочтительных при антигипертензивной терапии [2, 6]. Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов обеспечивают большую приверженность пациентов терапии, лучший контроль АД, снижение частоты побочных эффектов и стоимости лечения. За последние годы лишь в 2 рандомизированных исследованиях с применением антигипертензивной терапии удалось достичь статистически значимого снижения общей смертности. Примечательно, что оба раза в группах активного вмешательства применяли индапамид и периндоприл [3, 11].

Сравнение низко- и полнодозовых фиксированных комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом (энап HL, энап Н фирмы KRKA) и периндоприла с индапамидом (Нолипрел, Нолипрел форте, Лаборатории Сервье, Франция) выявило определенные преимущества последних. Снижение САД и ДАД в каждой из пар препаратов оказалось сопоставимым. Тенденцию к большему регрессу гипертрофии ЛЖ при лечении Нолипрелом и Нолипрелом форте можно объяснить значительной продолжительностью их действия. Выраженный дозозависимый антиремоделирующий эффект фиксированной комбинации нолипрел/нолипрел форте отмечен и другими исследователями [10]. Усиление желудочковой эктопической активности на фоне длительного приема энапа HL или энапа Н, по-видимому, обусловлено развитием гипокалиемии. Между тем на фоне лечения Нолипрелом или Нолипрелом форте наблюдалась тенденция к снижению уровня эктопической желудочковой активности, что, вероятно, связано с отсутствием значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови в сочетании с положительным влиянием препаратов на ремоделирование сердца.

Представленное исследование было начато в период, когда в России еще отсутствовали современные формы фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом -Нолипрел А и Нолипрел А форте. Однако полученные нами результаты могут быть легко экстраполированы на эти новые формы лекарственного средства. Применение аргининовой соли периндоприла с большей молекулярной массой - инновация, которая обеспечила большую стабильность таблеток в условиях повышенных температуры и влажности с увеличением срока хранения таблеток с 2 до 3 лет. Однако содержание действующего вещества, т.е. самого периндоприла, в новых таблетках осталось неизменным - 2 мг в таблетках нолипрела А и 4 мг - в таблетках нолипрела А форте. Вся доказательная база, полученная ранее в исследованиях нолипрела и нолипрела форте, абсолютно корректно может быть применена к Нолипрелу А и Нолипрелу А форте соответственно.

Таким образом, применение популярных комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом в виде энапа Н или энапа HL 1 раз в сутки не устраняет опасный утренний подъем АД, может способствовать развитию сложных форм желудочковых аритмий. Этих недостатков лишены комбинации Нолипрел (Нолипрел А) и Нолипрел форте (Нолипрел А форте), отличающиеся хорошей переносимостью, высокой эффективностью и безопасностью лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. - М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.
2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.
3. Beckett N., Peters R., Fletcher A.
4. Dzau V. The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade // J. Hypertens. - 2005; 23 (I): 9-17.
5. Ernst M., Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension // N. Engl. J. Med. - 2009; 361: 2153-2164.
6. Gradman A., Basile J., Carter B. et al. Combination therapy in hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. - 2010; 4: 42-50.
7. Law M., Morris J., Wald N. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. - 2009; 338: 1665-1683.
8. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. - 2009; 27: 2121-2158.
9. Messerli F., Bangalore S., Ruschitzka F. Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension? // Eur. Heart J. - 2009; 30: 2427-2430.
10. Mourad J., Le Jeune S. Evaluation of high dose of perindopril/indapamide fixed combination in reducing blood pressure and improving end-organ protection in hypertensive patients // Curr. Med. Res. Opin. - 2009; 25: 2271-2280.
11. Patel A. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. - 2007; 370: 829-840.
12. Poulter N. Combination therapy in hypertension. Nova Professional Media Ltd, 2010. - 126 p.