ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

МЮСТОФОРАН ^® (MUSTOPHORAN ^® )

Регистрационный номер:
Торговое название препарата: МЮСТОФОРАН^®
Международное непатентованное название (МНН): фотемустин (fotemustine)
Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 флакон с порошком содержит:
активное вещество: фотемустин 208 мг
вспомогательные вещества: нет
1 ампула с растворителем содержит: этанол 96 % - 3.35 мл, вода для инъекций – достаточное количество до объема 4 мл.

Описание
Порошок светло-желтого цвета. Растворитель: прозрачный, бесцветный раствор, имеющий характерный запах этанола.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Код АТХ: L01A D05

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фотемустин является цитостатическим антимитотическим препаратом из группы нитрозомочевины, обладающим алкилирующим и карбамилирующим действием.
Выраженная противоопухолевая активность фотемустина была подтверждена экспериментально.
В состав молекулы фотемустина входит биоизостер аланина (амино-1-этилфосфоновая кислота), который способствует проникновению препарата в клетки и прохождению через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика
После внутривенной инфузии, кинетика элиминации препарата из плазмы носит моно- или биэкспоненциальный характер с коротким периодом полувыведения.
Препарат практически полностью метаболизируется. Связывание с белками плазмы низкое (25-30 %). Фотемустин проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания к применению

• Диссеминированная злокачественная меланома, включая метастазы в головной мозг.
• Злокачественные опухоли головного мозга. Противопоказания
• Повышенная чувствительность к фотемустину, или препаратам группы производных нитрозомочевины, или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и период кормления грудью.
• Комбинированное применение с вакциной желтой лихорадки (см. раздел
  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Применение у детей и подростков
Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков до 18 лет поскольку эффективность и безопасность для данной возрастной группы не установлены.

С осторожностью
Препарат следует применять с осторожностью пациентам, страдающим алкоголизмом, пациентам с заболеваниями печени и эпилепсией.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные по применению препарата Мюстофоран^® беременными женщинами ограничены. Данные исследований на животных недостаточны для оценки репродуктивной токсичности.
Лактация
Неизвестно, выводится ли фотемустин или его метаболиты с грудным молоком. В связи с чем, нельзя исключать риск нежелательного воздействия для новорожденных/грудных детей.
Фертильность
Исследования токсичности на животных выявили воздействие фотемустина на фертильность мужских особей.

Способ применения и дозы

• При монотерапии препарат применяют в качестве индукционной терапии в дозе 100 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни. Аналогичные курсы повторяют с интервалом в 4-5 недель.
• В качестве поддерживающей терапии Мюстофоран^® вводят в той же дозе 1 раз в 3 недели.
• В составе комбинированной химиотерапии препарат вводят в дозе 100 мг/м2 в 1 и 8 дни.

У больных, получающих Мюстофоран^®, перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности доза препарата Мюстофоран^® может быть уменьшена, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой:

Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл)	Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от предыдущей дозы
> 2000	> 100 000	100%
2000 ≥N>1500	100 000≥N>80 000	75%
1500≥N>1000		50%
≤1000	N≤80 000	Отложить введение

Применение в комбинации с дакарбазином
При введении фотемустина и дакарбазина в высоких дозах в течение одних суток были отмечены случаи легочной токсичности (респираторный дистресс-синдром взрослых).
Следует избегать одновременного применения дакарбазина и фотемустина (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
При необходимости комбинированного применения этих препаратов рекомендуется следующий режим терапии:

Индукционная терапия:
- фотемустин в дозе 100 мг/м² в 1 и 8 дни,
- дакарбазин в дозе 250 мг/м² в 15, 16, 17 и 18 дни.
Затем следует сделать 5-недельный перерыв в лечении.
Поддерживающая терапия: каждые 3 недели
- фотемустин в дозе 100 мг/м² в 1 день,
- дакарбазин в дозе 250 мг/м² во 2, 3, 4 и 5 дни.

Инструкция по разведению препарата
Раствор следует готовить непосредственно перед введением и использовать сразу же после приготовления.
Содержимое флакона растворяют в 4 мл прилагаемого растворителя и перемешивают в течение 2-3 минут до полного растворения порошка. Для приготовления инфузионного раствора необходимую дозу далее разводят в 250 мл 5 % раствора декстрозы (у больных, страдающих сахарным диабетом, в качестве раствора для разведения можно использовать 0,9 % раствор натрия хлорида). Полученный раствор вводят внутривенно капельно в течение 1 часа, защищая от света (флакон с раствором помещают в непрозрачный чехол).

Побочное действие
Наиболее часто в клинических исследованиях отмечались побочные эффекты со стороны системы кроветворения. Данные токсические эффекты фотемустина были отсроченными и проявлялись анемией (14 %), тромбоцитопенией (40,3 %) и лейкопенией (46,3 %) и достигает максимальной выраженности на 4-5 и 5-6 неделях после начала индукционной терапии.
Также возможно развитие панцитопении.
Гематологическая токсичность на фоне приема фотемустина может усиливаться в случае предшествующей химиотерапии и/или комбинированной терапии с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на систему кроветворения.
У пациентов пожилого возраста могут отмечаться более выраженные токсические эффекты в отношении системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.
Частота побочных реакций, которые были отмечены на фоне терапии фотемустином, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны системы кроветворения
Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения (3-4 степени), анемия (3-4 степени).
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто: тошнота и рвота, развивающиеся в течение 2 ч после начала введения препарата; умеренное обратимое повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.
Часто: диарея, боль в животе.
Неуточненной частоты: гепатит.
Со стороны нервной системы
Нечасто: преходящие неврологические симптомы (нарушение сознания, парестезии, потеря вкусовой чувствительности).
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто: преходящее повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: кожный зуд.
Прочие
Часто: лихорадка, флебит в месте введения препарата.
Со стороны дыхательной системы
При одновременном введении с дакарбазином были отмечены случаи токсичности в отношении органов дыхания (респираторный дистресс-синдром) (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
Использование противоопухолевых препаратов, и особенно – алкилирующих соединений, сопряжено с риском развития миелодиспластического синдрома и острого миелолейкоза.
Редкие случаи таких осложнений были описаны при использовании фотемустина в высоких кумулятивных дозах в режиме монотерапии и в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, в сочетании с лучевой терапией и без нее.

Передозировка
Специфические антидоты при передозировке Мюстофорана^® не известны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии при усиленном контроле гематологических показателей.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Взаимодействие, характерное для цитотоксических препаратов
У пациентов со злокачественными новообразованиями повышен риск развития тромбоза, поэтому им часто назначают антикоагулянты. На фоне приема антикоагулянтов следует более часто контролировать показатель международного нормализованного отношения (МНО), поскольку у таких пациентов отмечается вариабельность показателей свертывающей способности крови, которая осложняется риском взаимодействия антикоагулянтов для приёма внутрь и противоопухолевых средств.

Комбинации препаратов, применение которых противопоказано

Вакцина желтой лихорадки
Риск развития фатальных системных поствакцинальных осложнений (см. раздел «Противопоказания»).

Нежелательные комбинации препаратов

• При одновременном назначении фенитоина, из-за снижения абсорбции на уровне пищеварительного тракта, концентрация фенитоина в сыворотке крови может снижаться.
• Во время и после лечения (как минимум в течение 3-х месяцев) следует избегать вакцинации «живыми» и «ослабленными» вакцинами.

Для вакцинации таких пациентов следует использовать инактивированные вакцины (например, вакцина полиомиелита).

Комбинации препаратов, применение которых требует осторожности
Иммунодепрессанты–выраженное угнетение иммунной системы и риск лимфопролиферации.

Взаимодействие, специфичное для фотемустина
Комбинации препаратов, применение которых требует осторожности

Дакарбазин
При введении фотемустина и дакарбазина в высоких дозах в течение одних суток были отмечены случаи легочной токсичности (респираторный дистресс-синдром взрослых). Не следует применять фотемустин и дакарбазин одновременно. Рекомендуемый интервал между введением последней дозы фотемустина и первой дозы дакарбазина составляет 1 неделю (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особые указания

• Лечение препаратом Мюстофоран^® следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
• Если после предшествующего лечения цитостатическими средствами прошло менее 4 недель (а в случае лечения препаратами нитрозомочевины– 6 недель), препарат назначать не рекомендуется.
• Лечение препаратом Мюстофоран^® можно проводить только при количестве тромбоцитов в периферической крови не менее 100000/мкл и гранулоцитов – не менее 2000/мкл.
• Анализ крови следует проводить перед каждым очередным введением препарата с соответствующей коррекцией дозы в зависимости от гематологических показателей.
• Между началом индукционной терапии и началом поддерживающей терапии рекомендуется интервал - 8 недель. Между двумя циклами поддерживающей терапии рекомендуемый интервал - 3 недели.
• Назначение поддерживающей терапии возможно, если количество тромбоцитов в периферической крови не менее 100000/мкл и гранулоцитов – не менее 2000/мкл.
• Рекомендуется регулярно проводить оценку показателей функции печени во время и после индукционной химиотерапии.
• Мужчины и женщины во время и не менее 6 месяцев после окончания должны использовать надежные меры контрацепции
• При работе с препаратом Мюстофоран^® следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Беременным женщинам работать с препаратом Мюстофоран^® запрещено. При работе с препаратом рекомендовано использование латексных перчаток и масок. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания препарата в глаза их следует промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата.
• Препарат содержит 80 % раствор этанола, т.е. 1,3 г этанола на 100 мг фотемустина, что эквивалентно 32 мл пива, 13,3 мл вина. Такое количество этанола может быть опасным для пациентов, страдающих алкоголизмом. При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени и эпилепсией также следует помнить о том, что в его состав входит этанол.
• Пациенты пожилого возраста: токсичность фотемустина сравнивалась у пациентов в возрасте до и старше 60 лет. Тромбоцитопения (3-й степени), лейкопения (3-й степени) и токсические эффекты в отношении желудочно-кишечного тракта (3-й степени) значительно чаще встречались у пациентов в возрасте старше 60 лет.
• Во избежание кровоизлияния перед введением фотемустина удостоверьтесь, что игла для внутривенного введения правильно введена в вену. В случае кровоизлияния остановите инфузию, введите внутривенно 5 % раствор декстрозы (4 мл/мин), зафиксируйте конечность и наложите пакет со льдом на место инъекции во избежание диффузии инфузионного раствора.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось. Тем не менее, не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, сразу после приема фотемустина.

Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для инфузий в комплекте с растворителем, 208 мг.
Порошок
По 208 мг порошка во флакон из стекла коричневого цвета. Флакон укупорен пробкой из эластомера и обкатан алюминиевым колпачком.
Растворитель
По 4 мл в ампулу бесцветного стекла с нанесенным кольцом надлома белого цвета. Флакон и ампула помещены в контурную ячейковую упаковку из пластика белого цвета с бесцветной пластиковой крышкой, и вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладываются в картонную пачку.

Условия хранения
При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Готовый раствор должен быть использован сразу же после приготовления.

Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.

Нормативная документация: НД – 42-5859-06

---

Регистрационное удостоверение выдано: «Лаборатории Сервье», Франция
Произведено: «Сенекси-Лаборатории Тиссен С.А.», Бельгия

«Сенекси-Лаборатории Тиссен С.А.»:
2-6, ул. Папирэ – 1420 Брэн л’Аллед – Бельгия
2-6, rue de la Papyree – 1420 Braine l’Alleud – Belgique

По всем вопросам обращаться в представительство АО «Лаборатории Сервье»

Представительство АО «Лаборатории Сервье»:
115054, г. Москва, Павелецкая пл. д.2, стр.3
Тел.: (495) 937-0700, факс: (495) 937-0701