Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 8 / № 11

Окончательные результаты программы МИНОТАВР
(пациенты с Метаболическим сИНдрОмом - эффекТивность и переносимость Арифона ретард В лечении аРтериальной гипертонии)

И.Е.Чазова, В.Б.Мычка*

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (ген. дир. - акад. Е.И.Чазов), Москва
* от имени исследователей: Бойцов С.А. (Москва), Фурсов А.Н. (Москва), Остроумова О.Д. (Москва), Кастанаян А.А. (Ростов-на-Дону), Банщиков Г.Т. (Вологда), Симаненков В.И. (Санкт-Петербург), Галявич А.С. (Казань), Ортенберг Э.А. (Тюмень), Кравец Е.Б. (Томск), Руяткина Л.А. (Новосибирск), Якушин С.С. (Рязань), Меньшикова Л.В. (Иркутск), Ускова А.Н. (Самара), Шапошник И.И. (Челябинск).

Проблема метаболического синдрома (МС) с каждым годом все больше волнует кардиологов. Это обусловлено прогрессирующим ростом численности больных с ожирением и сахарным диабетом (СД), осложнениями которых являются сердечно-сосудистые заболевания [1]. И умирают эти больные преждевременно от инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сердечной недостаточности [2].

У лиц с ожирением вероятность развития артериальной гипертонии (АГ) на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела, а 80% больных СД типа 2 страдают АГ [3]. Одним из ведущих патогенетических механизмов формирования АГ у больных с МС является задержка натрия и жидкости, вызванная воздействием гиперинсулинемии на почки. В связи с этим возникает необходимость назначения таким больным мочегонных препаратов для лечения АГ. К сожалению, все известные классы мочегонных средств (тиазидные, тиазидоподобные, петлевые и калийсберегающие) негативно влияют на электролитный обмен, метаболизм углеводов, липидов, чувствительность к инсулину, способствуя развитию нарушения толерантности к глюкозе, СД типа 2, подагры [4].

В настоящее время единственным безопасным средством с мочегонным действием является тиазидоподобный диуретик индапамид ретард, что было доказано уже в многочисленных зарубежных исследованиях. Индапамид ретард при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный обмен, не ухудшает функцию почек и даже способен снижать микроальбуминурию. Пролонгированная форма индапамида ретард содержит 1,5 мг препарата. При ее применении эффективная концентрация индапамида сохраняется на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкий антигипертензивный эффект в течение суток.

В рамках Российской федеральной программы по борьбе с АГ и научно-исследовательской работы, проводимой отделом системных гипертензий НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова, направленной на поиск и разработку эффективных и безопасных методов лечения больных с МС, была проведена Российская многоцентровая программа МИНОТАВР. О промежуточных результатах программы мы уже сообщали на страницах медицинских печатных изданий. В апреле 2006 г программа завершилась, и в настоящей статье мы представляем ее окончательные результаты.

Необходимо напомнить, что в этой программе участвовали больные с мягкой АГ и МС. Основными целями программы являлись: оценка антигипертензивной эффективности терапии индапамидом ретард (препарат "Арифон ретард"), его влияние на показатели углеводного, липидного, пуринового обмена и электролитного баланса у больных мягкой АГ (систолическое артериальное давление - САД≥40 и <160 мм рт. ст., диастолическое АД -ДА≥>90 и <100 мм рт. ст.) и МС через 12и48 нед лечения. Кроме того, предполагалось оценить приверженность больных к антигипертензивной терапии индапамидом ретард при интенсивном (ежемесячные визиты к врачу в течение 3 мес) врачебном контроле и последующем длительном самоконтроле (контрольный визит через 9 мес).

Учитывая тесную патогенетическую взаимосвязь абдоминального ожирения и АГ, очевидно, что невозможно достичь желаемого успеха в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений, применяя антигипертензивную терапию без сопутствующего лечения ожирения. Не случайно в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2003 г. по лечению АГ у пациентов с нарушением углеводного обмена немедикаментозные методы, включающие лечение ожирения, стоят на первом месте. В связи с этим на протяжении исследования всем пациентам давались рекомендации, направленные на снижение массы тела, включающие умеренную гипокалорийную диету и повышение физической активности. Умеренную гипокалорийную диету с дефицитом в 600 ккал рассчитывали индивидуально для каждого больного. Кроме того, немедикаментозные мероприятия включали в себя: выдачу печатных рекомендаций по из-менению образа жизни, рекомендации по ведению дневника питания, беседы о необходимости соблюдения ограничений в питании и повышении физической активности для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, анализ исследователем дневника питания каждого пациента. На первом визите пациент заполнял опросник о качестве жизни, пищевых привычках и физической активности, а на заключительном визите - об их возможных изменениях. Немедикаментозные мероприятия определили вторичные цели исследования: оценить влияние немедикаментозных методов лечения ожирения на массу тела, показатели углеводного, липидного, пуринового метаболизма и течение АГ у больных с МС и мягкой АГ и их приверженность (комплаентность) к этому лечению.

Дизайн программы

Данная программа представляла собой открытую рандомизированную многоцентровую программу с параллельными группами пациентов с МС и мягкой АГ (табл.1). Исследование состояло из трех фаз: вводной фазы (скрининг пациентов не ранее 7 дней до рандомизационно-го визита), 12-недельной фазы активного лечения и наблюдения и 36-недельной фазы самоконтроля пациентов (рис. 1).

Таблица 1. Исходное сравнение групп (1) (M±std)

Показатель	Группа 1	Группа 2
Число пациентов	114	459
Мужчины/женщины, %	25,4/74,6	27,9/72,1
Возраст, лет	50,2±12,3	51,4±11,8
Объем талии, см	101,4±12,3	102,7±12,0
Длительность ожирения, годы	11,9±7,6	12,1±7,8
САД, мм рт. ст.	150,3±8,3	153,2±8,1
ДАД, мм рт. ст.	93,1±6,6	95,3±5,9
ИМТ, кг/м2	32,6±4,1	33,4±4,7
Избыточная масса тела/ ожирение, %	30/70	24/76

Рис. 1. Фазы исследования.

После предварительного скрининга подходящие для участия пациенты были рандомизированы методом "конвертов" на две группы. Пациентам группы активного лечения был назначен индапамид ретард (препарат "Арифон ретард", "Сервье") в сочетании с немедикаментозными мероприятиями, направленными на снижение массы тела, а пациенты группы контроля применяли только немедикаментозные мероприятия без медикаментозной антигипертензивной терапии. На этом визите у всех пациентов осуществлялся забор крови для определения уровня общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), мочевой кислоты, калия и натрия. Также всем больным проводился тест толерантности к глюкозе. Через 4 нед (на визите 3) после начала приема препарата проводили контроль для оценки клинического состояния пациента и возможной коррекции терапии в группе активного лечения. Общая продолжительность участия каждого пациента на активном этапе исследования составила 12 нед. После завершения всеми пациентами 12-недельного этапа лечения был проведен промежуточный анализ эффективности и переносимости терапии индапамидом ретард, эффективности немедикаментозных мероприятий и комплаентности больных.

После завершения 12-недельной фазы активного лечения всем пациентам группы активного лечения, достигшим целевого уровня АД, было рекомендовано самостоятельно продолжить терапию индапамидом ретард, не достигшим целевого уровня АД рекомендовано присоединение к терапии периндоприла. Пациентам контрольной группы также при необходимости назначали антигипертензивную терапию по усмотрению врача. Через12 мес после рандомизационного визита проводили завершающий визит.

Результаты

В программе МИНОТАВР участвовали 14 исследовательских центров из 12 городов России: Москвы, Санкт-Петербурга, Вологды, Ростова-на-Дону, Казани, Иркутска, Тюмени, Томска, Новосибирска, Рязани, Самары, Челябинска.

Первый этап программы (12 нед) завершили 619 пациентов: 489 больных группы активного лечения индапамидом ретард и 130 пациентов контрольной группы. По возрасту, полу, антропометрическим показателям обе группы были сопоставимы. Достоверно группы различались по исходному уровню как САД, так и ДАД, которое было выше у больных группы активного лечения (см. таблицу).

Через 12 нед в результате проводимого лечения целевого уровня АД достигли 61,8% пациентов, принимавших индапамид ретард, и 48,4% пациентов контрольной группы (рис. 2). После этого визита лечащие врачи дали всем пациентам рекомендации для дальнейшей антигипертензивной терапии. К последнему завершающему визиту, спустя 12 мес от начала программы, 82,3% пациентов группы активного лечения принимали индапамид ретард, 13,7% - комбинированную терапию индапамидом ретард и периндоприлом, 3,2% - индапамидом ретард и другими антигипертензивными препаратами и 0,8% другими антигипертензивными препаратами. Пациенты контрольной группы принимали: 52,7% -индапамид ретард, 10,5% - комбинацию индапамида ретард и периндоприла, 6,3% - комбинацию индапамида ретард с другими антигипертензивными средствами и 30,5% - другие антигипертензивные препараты (рис. 3). На завершающем визите число пациентов, достигших целевого уровня АД, увеличилось в обеих группах. Но по-прежнему в группе активного лечения, в которой было значимо больше пациентов, принимавших индапамид ретард в виде монотерапии и комбинации его с периндоприлом, существенно большее число лиц достигли целевого уровня АД по сравнению с контрольной группой - 69,4 и 52,7% соответственно, p<0,006 (рис. 4).

Рис. 2. Достижение целевого уровня АД через 12 нед проводимого лечения.

Рис. 3. Антигипертензивная терапия на последнем визите (12 мес).

Рис. 4. Достижение целевого уровня АД через 12 мес проводимого лечения.

Через 12 нед в группе активного лечения уровень САД и ДАД снизился достоверно больше (Δ=-20,6±9,5 мм рт. ст., p<0,0001 и Д=-12,6±7,7 мм рт. ст., p<0,0001 соответственно), чем в контрольной группе (Δ=-13,2±8,8 мм рт. ст., p<0,0001 и Д=-7,2±7,3 мм рт. ст., p<0,0001 соответственно, p между группами менее 0,0001). Спустя 12 мес отмечено дальнейшее снижение САД и ДАД в обеих группах с явным преимуществом в пользу группы активного лечения - Δ= -21,5±12,9 мм рт.ст., -13,8±9,8 мм рт. ст., p<0,0001 и -15,6±11,6 мм рт. ст., -9,5±9,2 мм рт. ст., p<0,0001 соответственно, разница между группами p<0,0001 (рис.5).

Рис. 5. Динамика показателей САД и ДАД через 12 нед и 12 мес проводимого лечения.

К 4-му визиту, через 12 нед, в результате активного проведения немедикаментозных мероприятий масса тела снизилась достоверно у пациентов обеих групп в среднем на 3 кг (рис. 6). Также достоверно снизился индекс массы тела (ИМТ) и показатель абдоминального типа ожирения - окружность талии (ОТ) в среднем на 3 см (рис. 7). Достоверной разницы между динамикой этих показателей в обеих группах не получено. После этого и до завершающего визита всем пациентам было рекомендовано самостоятельно продолжить мероприятия по снижению массы тела и повышению физической активности. После заключительного визита дальнейшего уменьшения массы тела не отмечено ни в одной из групп. Тем не менее пациентам удалось хотя бы сохранить достигнутые результаты и существенно не увеличить массу тела. Кроме того, в контрольной группе к последнему визиту более значимо уменьшился показатель абдоминального ожирения (см. рис. 7).

Рис. 6. Динамика массы тела на фоне проводимого лечения через 12 нед и 12 мес.

Рис. 7. Динамика снижения ОТ на фоне проводимого лечения через 12 нед и 12 мес.

Через 12 нед лечения АГ и немедикаментозных мероприятий существенно улучшились показатели углеводного и липидного обмена в обеих группах. У 37% пациентов группы активного лечения и 25,2% группы контроля нормализовалась толерантность к глюкозе. Через год число таких пациентов повысилось в обеих группах и сравнялось в процентном соотношении - 47 и 47,9% соответственно (рис. 8).

Рис. 8. Процент пациентов, достигших нормализации толерантности к глюкозе на фоне проводимого лечения через 12 нед и 12 мес.

У всех больных через 12 нед отмечено значительное улучшение показателей липидного обмена - общего ХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС ЛПВП и ТГ (рис. 9). Достоверной разницы между группами в динамике показателей липидного обмена не отмечено. Однако у больных, принимавших индапамид ретард, более существенно снизился индекс атерогенности по сравнению с пациентами контрольной группы (рис. 10). На последнем визите через 12 мес было отмечено дальнейшее значимое снижение уровня общего ХС и ТГ у больных в группе активного лечения по сравнению с контрольной группой (Δ=-0,7±1,3 ммоль/л, p<0,003 и -0,4±1,2 ммоль/л, p<0,001 соответственно).

Рис. 9. Липидный обмен.

Рис. 10. Липидный обмен (индекс атерогенности).

*р<0,003; **р<0,001
Индекс атерогенности = (общий ХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП
Нормальное значение - менее 4
Реком. по диагностике и коррекции липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2004

Как через 12 нед, так и через год на фоне терапии индапамидом ретард отмечено небольшое снижение уровня мочевой кислоты, однако достоверности не получено. Динамики показателей электролитного состава крови - натрия и калия также не наблюдали как у больных, получавших индапамид ретард, так и у пациентов контрольной группы.

Переносимость лечения индапамидом ретард была хорошей. Нежелательные явления встречались в 0,7% случаев у пациентов группы контроля и в 0,4% случаев у пациентов в группе активного лечения. По оценке лечащих врачей эти нежелательные явления не имели причинно-следственной связи с проводимой терапией.

Заключение

Результаты программы МИНОТАВР убедительно доказали безопасность индапамида ретард у больных с МС в отношении его влияния на метаболизм углеводов и липидов при хорошей антигипертензивной эффективности. Более того, терапия индапамидом ретард показала не только его нейтральное, но, вероятно, и положительное действие на метаболические процессы. Уже через 12 нед лечения индапамидом ретард значительно большее число пациентов достигли целевых уровней глюкозы, и у них больше снизился индекс атерогенности, чем у пациентов контрольной группы. При этом в обеих группах одинаково снизилась масса тела и выраженность абдоминального ожирения в результате немедикаментозных мероприятий, направленных на уменьшение массы тела. Спустя последующие 9 мес самоконтроля пациентам удалось сохранить массу тела практически без изменений. Тем не менее наблюдали дальнейшее улучшение показателей углеводного и липидного обмена в обеих группах. Достоверно снизились показатели общего ХС и ТГ в группе активного лечения по сравнению с 12-недельным визитом. Индекс атерогенности и постпрандиальный уровень глюкозы снизились одинаково в обеих группах. Процент пациентов, достигших целевых уровней глюкозы, также возрос в обеих группах и сравнялся. Необходимо отметить, что более 60% пациентов контрольной группы после 12-недельного визита стали принимать индапамид ретард, 10% из них - в комбинации с престариумом. Уровень мочевой кислоты как через 12 нед приема индапамида ретард, так и через 12 мес существенно не менялся по сравнению с исходным. Также не отмечено существенного изменения показателей электролитного обмена (калия и натрия) на протяжении всего исследования.

Таким образом, в программе МИНОТАВР у больных с МС и АГ индапамид ретард в комбинации с немедикаментозным лечением ожирения проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена. Выявленные в ходе программы МИНОТАВР дополнительные позитивные метаболические эффекты индапамида при лечении больных с МС наряду с его антигипертензивной эффективностью и известным из источников литературы выраженным кардио- и нефропротективным действием делают его препаратом выбора из группы мочегонных для лечения больных с ожирением и нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов.

1. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992;19:403-418.
2. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N EnglJ Med 1998; 339:229-34.
3. Kannel W. B., McGee D. L. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: TheFramingham Study. Diabetes Care 1979;2: 120-6 9
4. AmesR.P., Griffing G., Marbury Th. et al. Effectiveness of indapamide versus enalapril as second-step therapy of systemic hypertension //Amer. J. Cardiol. - 1992. - V. 69 - P. 267-270.