ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ИНЕДЖИ

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛСР-008640/08 от 30.10.2008

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: ИНЕДЖИ

Международное непатентованное или группировочное название: эзетимиб + симвастатин

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

Активные вещества: 10 мг эзетимиба и 10 мг, 20 мг, 40 или

80 мг симвастатина. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910 6 cps, натрия кроскармеллоза, кислоты

лимонной моногидрат, бутилгидроксианизол, пропилгаллат, магния стеарат.

Описание

Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, от белого до почти белого цвета с гравировкой:
Дозировка 10 мг/10мг: "311";
Дозировка 10 мг/20мг: "312";
Дозировка 10 мг/40мг: "313";
Дозировка 10 мг/80мг: "315".

Фармакотерапевтическая группа:

Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГКоА-редуктазы ингибитор+ингибитор абсорбции холестерина)

КОД ATX: C10BA02

Фармакологические свойства

ИНЕДЖИ является гиполипидемическим препаратом, который снижает абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Фармакодинамика

ИНЕДЖИ

Холестерин поступает в плазму крови в результате интестинальной абсорбции и эндогенного синтеза. ИНЕДЖИсодержит эзетимиб и симвастатин, два гиполипидемических компонента дополняющих друг друга своим механизмом действия.

ИНЕДЖИ снижает повышенный уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеинов В (Аро В), триглицеридов (ТГ) и липопротеиновневысокой плотности (не-ЛПВП), и повышает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) путем двойногоингибирования: абсорбции и синтеза холестерина.

ЭЗЕТИМИБ

Механизм действия эзетимиба отличается от других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов).

Эзетимиб при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшениюпоступления холестерина из кишечника в печень.

После 2-х недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Ряд доклинических исследований эзетимиба подтверждает его селективность в снижении абсорбции холестерина.Эзетимиб замедляет абсорбцию [14С]-холестерина, и никак не действует на абсорбцию триглицеридов, жирныхкислот, желчных кислот, прогестерона, этинил - эстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

СИМВАСТАТИН

Симвастатин после приема внутрь в виде неактивноголактона подвергается гидролизу с образованием соответствующего b-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА редуктазы (3 гидрокси - 3 метилглютарилКоА редуктазы). Этот фермент запускает начальную инаиболее значимую стадию биосинтеза холестерина конверсию ГМГ-КоА в мевалонат. Симвастатин снижаеткак повышенные, так и нормальные уровни концентрацийЛПНП. ЛПНП образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и подвергаются расщеплению преимущественно с помощью высокоафинного рецептора ЛПНП.Снижение ЛПНП после приема симвастатина приводит куменьшению содержания ЛПОНП и активации ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ЛПНП. При терапии симвастатиномуровень Аро В также снижается. Кроме того, симвастатинумеренно повышает уровень ЛПВП и снижает ТГ плазмыкрови. В результате этих изменений уровень общего холестерина и ЛПНП снижаются.

Фармакодинамика

ИНЕДЖИ

ИНЕДЖИ биоэквивалентен комбинации эзетимиба и симвастатина. При одновременном приеме эзетимиба и симвастатина не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

ВСАСЫВАНИЕ

ЭЗЕТИМИБ

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

Максимальная концентрация (Сmах) эзетимиба в плазмекрови после приема препарата внутрь достигается через4-12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он нерастворим ни в одном изводных растворителей используемых для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь, в частности в форме таблеток 10 мг.

СИМВАСТАТИН

Биодоступность b-гидроксикислоты после приема симвастатина внутрь составляет менее 5% от дозы. Помимо ?гидроксикислоты в плазме крови обнаруживаются еще 4 активных метаболита.

Прием пищи не оказывает влияния на плазменные концентрации активных и общих метаболитов симвастатина.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

ЭЗЕТИМИБ

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92% соответственно.

СИМВАСТАТИН

Симвастатин и b-гидроксикислота связываются с белками плазмы крови на 95%. Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях после приема повторных доз. Максимальный уровень метаболитов в плазме крови наблюдается через 1,3-2,4 часа после приема препарата.

МЕТАБОЛИЗМ

ЭЗЕТИМИБ

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимибглюкуронида составляет примерно 22 часа.

СИМВАСТАТИН

Симвастатин - неактивный лактон, который быстро гидролизуется in vivo в соответствующую b-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая. Симвастатин хорошо всасывается и практически полностью метаболизируется уже при "первом прохождении" через печень. Захват симвастатина печенью определяется скоростью печеночного кровотока. Основной метаболизм происходит в печени, метаболиты u1087 препарата выводятся с желчью. Поэтому количество активного препарата в системном кровотоке очень незначительное.

ВЫВЕДЕНИЕ

ЭЗЕТИМИБ

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба от общего уровня радиоактивных продуктов. Примерно 73% и 11% соответственно принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник и почки в течение 10 дней. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

СИМВАСТАТИН

В течение 96 часов после приема внутрь радиоактивного симвастатина, 13% радиоактивных продуктов было выведено почками, и 60% - через кишечник. После внутривенного введения метаболита b-гидроксикислоты только 0,3% введенной дозы было выведено почками в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

ДЕТИ

Фармакокинетические данные, абсорбция и метаболизмэзетимиба одинаковы у детей/ подростков (10-18 лет) ивзрослых. Данных о фармакокинетике препарата у детеймладше 10 лет нет. Клиническое применение препарата впедиатрической практике (у детей и подростков 9-17 лет)ограничено данными о пациентах с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) или гомозиготной ситостеринемией (гипер-апо-бета-липопротеинемией).

ПОЖИЛЫЕ ПАЦИЕНТЫ

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (18-45 лет). Уровень снижения ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов, принимающих эзетимиб, примерно одинаковы.

ПАЦИЕНТЫ С ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

После однократного приема эзетимиба 10 мг среднее значение площади под кривой (AUC) для общего эзетимибабыло в 1,7 выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), чем упациентов с сохраненной функцией печени. В 14-дневномисследовании эзетимиба в дозе 10 мг в день с участиемпациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9баллов по шкале Чайлд-Пьюга) среднее значение AUC дляобщего эзетимиба повышалось в 4 раза на 1-й и 14-й деньпо сравнению с пациентами с сохраненной функцией печени. Для пациентов с легкой печеночной недостаточностьюкоррекции дозы не требуется. Поскольку последствия повышенной концентрации суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) печеночнойнедостаточностью (см. раздел С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

ПАЦИЕНТЫ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ЭЗЕТИМИБ

После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг средняя AUC у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина < 30 мл/мин./1,73 м²) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению со здоровыми пациентами.

СИМВАСТАТИН

В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) после приема ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы общая концентрация метаболитов симвастатина была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

ПОЛ

Общая концентрация эзетимиба немного выше (20%) у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб.

Показания к применению

ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ

ИНЕДЖИ показан пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, аполипротеина В, триглицеридов, липопротеинов невысокой плотности, и для повышения уровня липопротеинов высокой плотности.

ГОМОЗИГОТНАЯ СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ (ГоСГ)

ИНЕДЖИ показан для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП у пациентов с ГоСГ, как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии (например, ЛПН-афереза), так и при её отсутствии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности трансаминаз ПЕЧЕНИ неясной этиологии;

умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пьюга);

беременность или период лактации;

возраст до 18 лет.

С осторожностью

Выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин.), злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, болезненные ощущения в мышцах или изменение тонуса скелетных мышц неясной этиологии, заболевания желчного пузыря при одновременном назначении ИНЕДЖИ с фибратами.

Способ применения и дозы

До начала терапии препаратом ИНЕДЖИ пациентыдолжны перейти на гипохолестеринемическую диету исоблюдать ее на протяжении всего курса лечения.ИНЕДЖИ принимают 1 раз в день, вечером, независимоот приема пищи.

Дозировка зависит от начального уровня ЛПНП, цели лечения и терапевтического эффекта и может варьироваться от 10/10 мг (10 мг эзетимиба + 10 мг симвастатина) до10/80 мг (10 мг эзетимиба + 80 мг симвастатина) в день.Обычно рекомендуется стартовая доза 10/20 мг (10 мгэзетимиба + 20 мг симвастатина) в день.

В целях постепенного снижения уровня ЛПНП может бытьрекомендована доза препарата 10/10 мг (10 мг эзетимиба+ 10 мг симвастатина).

Для значительного снижения ЛПНП (более, чем на 55%), пациентам может быть рекомендована терапия с дозы10/40 мг (10 мг эзетимиба + 40 мг симвастатина) в день.Через 2 недели после начала лечения, а также на протяжении всего курса лечения, следует контролироватьуровень липидов, и при необходимости - скорректироватьдозу препарата.

ПАЦИЕНТАМ С ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

ИНЕДЖИ рекомендуется принимать ежедневно в дозе10/40 мг (10 мг эзетимиба + 40 мг симвастатина) или10/80 мг (10 мг эзетимиба + 80 мг симвастатина) в вечернее время для снижения повышенного уровня общегохолестерина, ЛПНП, аполипротеина В, триглицеридов ине-ЛПВП, а также для повышения уровня ЛПВП пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной)гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.Терапию всегда проводят на фоне гипохолестеринемической диеты. Для дальнейшего снижения уровней ТГ ине-ЛПВП и повышения ЛПВП у пациентов со смешаннойдислипидемией лечение ИНЕДЖИ может быть дополненофенофибратом.

ПАЦИЕНТЫ С ГОМОЗИГОТНОЙ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуется принимать ИНЕДЖИ один раз в сутки10/40 мг или 10/80 мг в вечернее время. ИНЕДЖИ долженприменяться у этих пациентов в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, ЛПНП аферез). Приневозможности проведения дополнительного леченияИНЕДЖИ может назначаться в качестве монотерапии.

ПРИМЕНЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Для пожилых пациентов не требуется коррекции дозы(см. Фармакокинетика у особых групп пациентов).

ПРИМЕНЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) коррекциидозы не требуется. ИНЕДЖИ не рекомендован пациентамс умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) или тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга)печеночной недостаточности (см. разделы ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика у особых групп пациентов).

ПРИМЕНЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности не требуется коррекции дозы. При необходимости терапии у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин.) препарат в дозе более 10/10мг в день должен применяться с осторожностью (см. разделы С ОСТОРОЖНОСТЬЮ и Фармакокинетика у особыхгрупп пациентов).

ПРИМЕНЕНИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

ИНЕДЖИ следует принимать по меньшей мере за 2 часадо или через 4 часа после приема секвестрантов желчныхкислот.Для пациентов, принимающих никотиновую кислоту вдозе > 1 г в день, циклоспорин или даназол, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/10 мг в день (см. разделВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИСРЕДСТВАМИ).Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/20 мг в день(см. раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).

Побочное действие

Безопасность препарата ИНЕДЖИ изучена в клиническихисследованиях с участием более 3800 пациентов и в ходепостмаркетингового наблюдения в разных странах. В целом ИНЕДЖИ хорошо переносится пациентами.Побочные эффекты при приёме ИНЕДЖИ сопоставимы спобочными эффектами, о которых сообщалось ранее приприёме эзетимиба и/или симвастатина. По данным плацебо контролируемых исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов при приеме ИНЕДЖИбыли отмечены следующие характерные побочные эффекты с частотой >1/100 и <1/1,0, как связанные с приемом препарата, так и без четко установленной связи:

Общие: повышенная утомляемость

Со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм, боли в животе, диарея

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения

Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, холецистит, гепатит

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия,

артралгия и очень редко миопатия/рабдомиолиз

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль

Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня креатинфосфокиназы и активности "печеночных" ферментов

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: реакции повышенной чувствительности, в том числе кожная сыпь и крапивница (редко [>1/10000, <1/1000]), а также анафилактические реакции и ангионевротический отек (очень редко [<1/10000])

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота (редко), панкреатит (очень редко)

Со стороны общих нарушений: астения

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит / желтуха и в очень редких случаях - печеночная недостаточность.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

По данным контролируемых комбинированных клинических исследований клинически значимое повышение трансаминаз сыворотки крови (АЛТ и/или ACT в 3 раза и более) было отмечено у 1,7% пациентов, принимавших ИНЕДЖИ.

Данные изменения были бессимптомными, не приводили к холестазу, и проходили самостоятельно при прекращении или продолжении лечения. У 0,2% пациентов, принимающих препарат ИНЕДЖИ, наблюдалось клинически значимое повышение креатинфосфокиназы (превышающее верхнюю границу нормы в 10 и более раз).

Передозировка

СИМВАСТАТИН

Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатином без клинически значимых последствий для пациентов; максимальная принятая доза составила 3,6 г.

ЭЗЕТИМИБ

В клинических исследованиях 15 здоровых пациентов, принимавших эзетимиб в дозе 50 мг в день на протяжении 14 дней, и 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, принимавших эзетимиб в дозе 40 мг в день на протяжении 56 дней, хорошо переносили препарат. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; в большинстве случаев передозировка не вызвала нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые имели место, не были серьезными.

ИНЕДЖИ

Нет специфического лечения передозировки u1087 препаратом ИНЕДЖИ. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При комбинированном применении ИНЕДЖИ, особенно в высоких дозах, и мощных ингибиторов CYP3A4 например,

итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, нефазодона, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если терапия итраконазолом, кетоконазалом, эритромицином, кларитромицином или телитромициномнеобходима, то во время этой терапии прием ИНЕДЖИнеобходимо прекратить. Следует избегать одновременного приема препарата с другими лекарственными средствами, содержащими сильнодействующие ингибиторыCYP3A4, если только преимущества комбинированной терапии не превышают потенциального риска.

ГЕМФИБРОЗИЛ И ДРУГИЕ ФИБРАТЫ:

При комбинированном приеме ИНЕДЖИ и фенофибратаили гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1,5 и 1,7 раза соответственно; однако такое увеличение не является клинически значимым.Безопасность и эффективность ИНЕДЖИ в комбинации сфибратами (за исключением фенофибрата) недостаточноизучены. В исследовании, в котором приняли участие 184пациента, принимавшие ИНЕДЖИ в дозе 10/20мг в день ифенофибрата в дозе 160 мг в течении 12 недель, не былоотмечено нежелательных явлений со стороны желчногопузыря. Предполагается, что фибраты могут увеличиватьвыделение холестерина в желчь, что в свою очередь может привести к желчнокаменной болезни.

ЦИКЛОСПОРИН, ДАНАЗОЛ ИЛИ НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА в дозе >1 г в день:

При комбинированном применении с ИНЕДЖИ, особенно в высоких дозах, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. ИНЕДЖИ в сочетании с никотиновой кислотой (>1г в день) следует назначать с осторожностью, т.к. никотиновая кислота в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Для пациентов, принимающих циклоспорин или даназол в дозе >1 г в день, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/10 мг день. Преимущества применения ИНЕДЖИ у пациентов, принимающих циклоспорин или даназол, должны быть тщательно оценены по отношению к потенциальному риску подобных комбинаций.

При назначении ИНЕДЖИ в сочетании с циклоспорином необходим постоянный контроль концентрации циклоспорина в крови.

АМИОДАРОН ИЛИ ВЕРАПАМИЛ:

При комбинированном приеме с ИНЕДЖИ, особенно в высоких дозах, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Имеются данные о развитии миопатии у 6%пациентов, принимавших участие в соответствующихклинических исследованиях и получавших симвастатинв дозе 80 мг и амиодарон.
Для пациентов, принимающихамиодарон или верапамил, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/20 мг в день. Следует избегать сочетанного

применения ИНЕДЖИ в дозах, превышающих 10/20 мг в день, с амиодароном или верапамилом, если только преимущества сочетанной терапии не превышают потенциального риска миопатии.

ФУЗИДОВАЯ КИСЛОТА:

У пациентов, принимающих фузидовую кислоту одновременно с ИНЕДЖИ, может повышаться риск развития миопатии, поэтому следует внимательно отслеживать состояние таких пациентов.

ДИЛТИАЗЕМ:

У пациентов, принимающих дилтиазем и ИНЕДЖИ в дозе 10/80 мг, риск развития миопатии возрастает незначительно. Клинические исследования показали, что риск миопатии одинаков у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг, с сопутствующей терапией дилтиаземом или без нее.

ИНГИБИТОРЫ CYP3A4:

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует изоферменты CYP3A4. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и другими средствами, использующими в метаболизме изоферменты системы цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, и ЗА4 или ферменты N-ацетилтрансфераз. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не обладает СУРЗА4-ингибирующей активностью, поэтому его воздействие на плазменную концентрацию других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, маловероятно.

Сильнодействующие ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают риск миопатии, так как препятствуют выведению симвастатина.

КОЛЕСТИРАМИН:

При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном применении ИНЕДЖИ и колестирамина нарастающее снижение ЛПНП может снизиться.

ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизируемых CYP3A4. Эффект употребления сока в небольших количествах (250 мл в день) - минимален (активность, ингибирующая ГМГ-КоА редуктазу, возрастает в плазме крови на 13%, как показывает значение AUC) и не имеет клинической значимости. u1054 Однако употребление большого количества сока (более 1 л в день) во время приема симвастатина значительно увеличивает в плазме крови уровень активности, ингибирующей ГМГ-КоА редуктазу. Поэтому следует избегать одновременного употребления больших количеств грейпфрутового сока и ИНЕДЖИ.

ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

В двух клинических исследованиях (одно - у здоровых добровольцев, другое - у пациентов с гиперхолестеринемией)симвастатин в дозе 20-40 мг в день умеренно потенцировал эффект кумариновых антикоагулянтов, удлиняя протромбиновое время, когда исходное значение MHO (международного нормализованного отношения - отношенияпротромбинового времени больного к протромбиновомувремени нормальной плазмы крови) 1,7 у здоровых добровольцев возрастало до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемией исходное 2,6 - возрастало до 3,4. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты, проводяттщательный контроль показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время) до первого приемаИНЕДЖИ. Последующие измерения должны быть регулярными до достижения стабильных показателей MHO, затем измерения проводят с обычной периодичностью, рекомендованной для контроля при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При отмене препарата и изменении дозы ИНЕДЖИ проводят внеочередное определение параметров свертываемости крови. У пациентов, непринимающих антикоагулянты, терапия симвастатиномне вызывала кровотечений или изменений параметровсвертываемости крови.

АНТАЦИДЫ:

Совместный прием ИНЕДЖИ и антацидов незначительно снижает уровень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность.

Особые указания

ТЯЖЕЛАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

При необходимости терапии ИНЕДЖИ у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин.) препарат в дозе более 10/10 мг в день должен применяться с осторожностью.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ИНЕДЖИ должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих алкоголь в больших количествах, и/или имевших заболевания печени в анамнезе. Острые заболевания печени или необъяснимо устойчивый высокий уровень активности ферментов печени являются противопоказаниями к приему препарата (см. РАЗДЕЛ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
ИНЕДЖИ не рекомендован пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Фармакокинетика у особых групп пациентов).

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Контингент пациентов с отягощенным анамнезом требует тщательного наблюдения во время лечения препаратом ИНЕДЖИ. Прием препарата рекомендуется временно прекратить за несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном периоде.

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ), проявляющуюся мышечными болями, слабостью, утомлением, атакже повышением уровня креатинфосфокиназы более чемв 10 раз относительно верхней границы нормы. Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза и может сопровождаться миоглобинурией, острой почечной недостаточностью, и в редких случаях - летальным исходом. Риск миопатииувеличивается за счет повышения в плазме крови ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Рискмиопатии возрастает при комбинированном приеме ИНЕДЖИ и некоторых лекарственных средств, поэтому решение оназначении ИНЕДЖИ должно приниматься индивидуально сучетом конкретных обстоятельств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕС ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).Большинство случаев рабдомиолиза на фоне лечениясимвастатином сочеталось с отягощенным анамнезом, включая почечную недостаточность, преимущественнодиабетического генеза. Контингент пациентов с отягощенным анамнезом требует тщательного наблюдения вовремя лечения препаратом ИНЕДЖИ.Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозысимвастатина. В клинических исследованиях, в которыхсостояние пациентов тщательно контролировалось, миопатия/рабдомиолиз наблюдались: при приеме 20 мг симвастатина примерно в 0,03% случаев, при приеме 40 мг симвастатина - в 0,08 %, при приеме 80 мг симвастатина - в0,4% случаев. В начале приема или при увеличении дозыИНЕДЖИ пациенты должны быть предупреждены о рискемиопатии и необходимости немедленно сообщить врачу овозникновении необъяснимых мышечных болей, слабостиили недомогания. Терапия ИНЕДЖИ должна быть немедленно прекращена при диагностировании или подозрениина миопатию. Наличие данных симптомов и/или возрастание уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз. вышеверхнего предела нормы, означает наличие миопатии. Вбольшинстве случаев, при прекращении приема симвастатина симптомы миопатии и повышенный уровень u1082 креатинфосфокиназы исчезали. В начале приема или увеличениядозы ИНЕДЖИ может потребоваться периодический контроль уровня креатинфосфокиназы, но эта мера не можетгарантировать предупреждение развития миопатии.

Влияние на способность управлять автомобилем или работу с техникой

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять автомобилем или работу с техникой. Однако нет оснований предполагать, что ИНЕДЖИ может как-то влиять на эти процессы.

Форма выпуска*

Дозировка 10 мг/10 мг:

По 100 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, по одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 7, 10 или 14 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги. По 1,2, 3, 4, 5, 8,10, 14, или 30 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Дозировка 10 мг/20 мг; 10 мг/40 мг и 10 мг/80 мг:

По 10 или 14 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги.
По 3, 5 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Список Б. В недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.

Срок годности
2 года. Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Фирма-производитель
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды (адрес: Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands).

---

* - в России представлена только дозировка 10/20 мг по 14 таблеток в блистере по 1 или 2 блистера в упаковке