ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Тиенам^®

Регистрационный номер:

П N014066/01

Торговое название: ТИЕНАМ^®

Международное непатентованное название или группировочное название: Имипенем+Циластатин

Лекарственная форма:

порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения.

Состав:

Состав активных веществ на 1 флакон:
Порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения содержит стерильный имипенем — эквивалент 500 мг безводного тиенамицина формамида моногидрата и стерильный циластатин натрия — эквивалент 500 мг кислоты циластатина.

Описание:
порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Антибиотик — карбапенем + почечной дегидропептидазы блокатор.

Код ATX: J01DH51

Фармакодинамика:
ТИЕНАМ состоит из двух компонентов: 1) имипенема, первого представителя нового класса бета-лактамных антибиотиков — тиенамицинов; и 2) циластатина натрия — специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.
ТИЕНАМ является высокоэффективным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных микроорганизмов — грамположительных и грамотрицательных, как аэробных, так и анаэробных.
Устойчивость ТИЕНАМа к расщеплению бактериальными бета-лактамазами, включая продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями пенициллиназы и цефалоспориназы, обеспечивает его эффективность. Особенность препарата заключается в сохранении высокой активности в отношении нечувствительных к другим антибиотикам групп грамположительных аэробных кокков (Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis), грамотрицательных Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Enterobacter spp. и др устойчивых к действию большинства бета-лактамных антибиотиков, а также анаэробов (Bacteroides fragilis).
В отношении нижеследующих микроорганизмов ТИЕНАМ продемонстрировал эффективность in vitro, а также по данным клинических исследований in vivo при в/м введении у пациентов с различными инфекционными заболеваниями:
Грамположительные аэробы:
Staphylococcus aureus включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы (метициллин-резистентные стафилококки не чувствительны к имипенему)
Стрептококки группы D, включая Enterococcus faecalis (ранее S. faecalis) (имипенем неактивен in vitro в отношении Enterococcus faecium [ранее S.faecium].)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A)
Streptococcus viridans
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter spp., включая A. calcoaceticus
Citrobacter spp.
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa (имипенем неактивен in vitro в отношении Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia и P. cepacia)
Грамположительные анаэробы:
Peptostreptococcus spp.
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides spp., включая
Bacteroides distasonis
Bacteroides intermedius (ранее В. melaninogenicus intermedius)
Bacteroides fragilis
Bacteroides thetaiotaomicron
Fusobacterium spp.
Имипенем активен in vitro при значениях минимальной подавляющей концентрации (МПК) 4 мкг/мл и менее в отношении большинства (≥90%) из нижеследующих штаммов микроорганизмов; однако, клиническая безопасность и эффективность имипенема при в/м введении в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не была подтверждена в клинических исследованиях.
Грамположительные аэробы;
Bacillus spp.
Listeria monocytogenes
Nocardia spp.
Стрептококки группы С
Стрептококки группы G
Грамотрицательные аэробы:
Aeromonas hydrophila
Alcaligenes spp.
Capnocytophaga spp.
Enterobacter agglomerans
Haemophilus ducreyi
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназо-продуцирующие штаммы
Pasteurella spp.
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens
Грамотрицательные анаэробы:
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Prevotella melaninogenica
Veillonella spp.
Тесты in vitro свидетельствуют о синергидном взаимодействии имипенема и антибиотиков аминогликозидового ряда в отношении некоторых клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика:
После в/м введения ТИЕНАМа (500 мг имипенема+500 мг циластатина) время достижения максимальной концентрации (ТС_max) в плазме для имипенема составляет — 2 часа; для циластатина — 1 час. При этом максимальная концентрация (С_max) для имипенема составляет — 10 мкг/мл; для циластатина — 24 мкг/мл. Биодоступность имипенема при в/м введении по сравнению с в/в введением составляет примерно 75 %, а биодоступность циластатина — 95 %. Абсорбция имипенема из области в/м введения длится на протяжении примерно 6–8 часов, в то время как абсорбция циластатина завершается в течение 4 часов. Пролонгированная абсорбция имипенема после в/м введения обуславливает эффективный 2–3 часовой период полувыведения с сохранением С_max антибиотика не менее 2 мкг/мл на протяжении 6 часов после введения 500 мг имипенема. Это позволяет дозировать препарат 2 раза в сутки (каждые 12 часов), при этом ожидаемая кумуляция имипенема незначительна, а кумуляция циластатина отсутствует. В таблице представлена сравнительная динамика С_max имипенема после в/м и в/в введения ТИЕНАМа (500 мг имипенема + 500 мг циластатина).

Время	Сmax имипенема в плазме (мкг/мл)
	в/в	в/м
25 мин	45.1	6.0
1 час	21.6	9.4
2 часа	10.0	9.9
4 часа	2.6	5.6
6 часов	0.6	2.5
12 часов	н/о*	0.5

* н/о — не определяется (<0.3 мкг/мл)
Концентрации имипенема в моче после в/м введения ТИЕНАМа (500мг+500мг) сохраняется на уровне свыше 10 мкг/мл на протяжении 12-ти часов. Количество выведенного почками имипенема на протяжении 12-ти часов составляет 50%, а циластатина — 75% от введенной дозы.
При в/м введении ТИЕНАМа (500 мг + 500 мг) здоровым добровольцам значение С_max в интерстициальной жидкости примерно 5.0 мкг/мл достигается через 3.5 часа после введения препарата.
ТИЕНАМ интенсивно выводится из организма с помощью гемодиализа, однако, целесообразность проведения этой процедуры в случае передозировки препарата пока не установлена.

Показания к применению:

ТИЕНАМ для в/м введения применяется при лечении инфекций средней и тяжелой степени течения, вызванных чувствительными к нему аэробными и анаэробными микроорганизмами. А также для эмпирической терапии инфекционного процесса еще до определения его бактериальных возбудителей.
ТИЕНАМ в/м показан для лечения:

Инфекций нижних дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит, а также обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae;

Интраабдоминальных инфекций, включая острый гангренозный и перфоративный аппендицит, в том числе осложненные перитонитом, вызванных стрептококками группы D, включая Enterococcus faecalis, группой Streptococcus viridans; Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides spp., включая В.fragilis, B.distasonis, B.intermedius, B.thetaiotaomicron; а также Fusobacterium spp. и Peptostreptococcus spp.

Инфекций кожи и мягких тканей, включая абсцесс, флегмону, инфицированные язвы и раневые инфекции, вызванных Staphylococcus aureus, в том числе пенициллиназо-продуцирующими штаммами; Streptococcus pyogenes; стрептококками группы D, включая Enterococcus faecalis; Acinetobacter spp., включая A.calcoaceticus; Citrobacter spp.; Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, и Bacteroides spp., включая B.fragilis.

Гинекологических инфекций, в том числе послеродовых эндомиометритов, вызванных стрептококками группы D, включая Enterococcus faecalis; Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Bacteroides intermedius и Peptostreptococcus spp.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.

При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя введение препарата противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к амидным анестетикам местного действия и пациентам с тяжелым шоком и блокадой внутрисердечной проводимости.

Пациенты с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин/1,73 м².

Дети до 12 лет.

С осторожностью:

Псевдомембранозный колит

Пациенты, имеющие в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта.

Пациенты с клиренсом креатинина от 20 до 70 мл/мин/1,73 м².

Пациенты с заболеваниями ЦНС.

Применение препарата при беременности и в период лактации:
Исследований с применением ТИЕНАМа для в/м введения у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Имипенем обнаруживается в грудном молоке человека. Если применение ТИЕНАМа признается необходимым, то кормление ребенка грудным молоком следует прекратить.

Применение в педиатрической практике:
У детей старше 12 лет препарат применяется по тем же показаниям, что и у взрослых пациентов.
Данных по эффективности и безопасности применения ТИЕНАМа для в/м введения у детей до 12 лет недостаточно.

Применение у пожилых пациентов:
По данным клинических исследований эффективность и безопасность ТИЕНАМа при в/м введении у пожилых лиц старше 65 лет не отличается от таковых у лиц более молодого возраста. Однако, учитывая характерные для этой возрастной группы сниженные функции сердечно-сосудистой системы, печени, почек, а также наличие сопутствующих заболеваний и сопутствующей медикаментозной терапии, следует соблюдать осторожность в выборе дозы, придерживаясь нижних границ рекомендуемых доз. Целесообразно проводить мониторинг выделительной функции почек.

Способ применения и дозы:

В рекомендациях по дозировке ТИЕНАМа указано количество мипенема, подлежащего введению. Дозировка ТИЕНАМа для взрослых пациентов и детей с 12 лет определяется в зависимости от локализации и степени тяжести инфекции, а также чувствительности возбудителя/ей, функции почек и массы тела пациента. Пациентам с инфекциями нижних дыхательных путей, кожи и придатков, а также гинекологическими инфекциями рекомендуется введение ТИЕНАМа (500 мг имипенема) каждые 12 часов, а пациентам с интраабдоминальными инфекциями — 750 мг имипенема каждые 12 часов.
Общая суточная доза препарата при внутримышечном введении не должна превышать 1,5 г имипенема. Если существует необходимость в более высоких дозах препарата, то должен использоваться внутривенный путь его введения.
Длительность лечения зависит от вида возбудителя и тяжести вызванного им заболевания, обычно лечение продолжают еще в течение минимум двух дней после исчезновения всех симптомов инфекционного заболевания. Безопасность и эффективность курса лечения свыше 14 дней установлена не была.
ТИЕНАМ следует вводить глубоко в крупные мышцы (например, в ягодичные мышцы или латеральные мышцы бедра), с обязательной пробной аспирацией во избежание попадания препарата в просвет сосуда.
У пациентов с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/мин/1,73м² ТИЕНАМ для внутримышечных инъекций может вводиться без уменьшения дозировок.

Приготовление раствора:
ДАННАЯ ФОРМА ПРЕПАРАТА НЕ ДОЛЖНА ИСПОЛЬЗОВАТЬСЯ ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИНФУЗИЙ.
Необходимо также соблюдать общие меры предосторожности во избежание попадания в/м формы ТИЕНАМа в просвет сосуда.
Раствор ТИЕНАМа для внутримышечного введения готовится при растворении стерильного порошка во флаконе 1 % раствором лидокаина гидрохлорида (без адреналина), либо водой для инъекций или физиологическим раствором, в соответствии с указаниями в Таблице. Приготовленный раствор имеет белый или слегка желтоватый цвет.
Таблица. Приготовление ТИЕНАМа для внутримышечного введения.

Доза ТИЕНАМа для внутримышечного введения (мг имипенема)	Объем добавляемого растворителя (мл)	Общий объем (мл)
500	2	2,8

Стабильность лекарственной формы ТИЕНАМа для внутримышечных инъекций:
Препарат в виде сухого порошка должен храниться при температуре не выше 25 °С.
Приготовленный раствор должен быть использован в течение часа.
ТИЕНАМ для внутримышечных инъекций нельзя смешивать или добавлять к другим антибиотикам.

Побочные реакции:
ТИЕНАМ обычно хорошо переносится. В ходе клинических исследований ТИЕНАМ показал такую же переносимость, как и цефазолин, цефалотин и цефотаксим. Побочные эффекты как, правило, не требуют прекращения терапии и обычно бывают маловыраженными и преходящими; тяжелые побочные эффекты встречаются редко.
Наиболее частыми побочными эффектами ТИЕНАМа являются:
Местные реакции
Наиболее частой из зарегистрированных местных реакций, была боль в месте введения препарата.
Аллергические реакции
Сыпь, зуд, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса- Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), кандидоз, лихорадка, в том числе и лекарственная, анафилактические реакции.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, диарея, окрашивание зубов и/или языка. Как и в случаях лечения практически всеми антибиотиками широкого спектра действия, имелись сообщения о псевдомембранозном колите.
Реакции со стороны центральной нервной системы
Как и при лечении другими антибиотиками группы бета-лактамов, при в/м введении ТИЕНАМа описаны случаи побочных явлений со стороны ЦНС в виде миоклонии и судорог. Обычно подобные явления наблюдали у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек, хотя единичные случаи отмечены у пациентов без патологии ЦНС. Во избежание осложнений необходимо строго придерживаться рекомендуемых доз и лечебного режима (см. Раздел «Дозировка и способы применения»), а больным с установленным судорожным расстройством следует продолжать прием противосудорожных препаратов.
Изменение лабораторных показателей
Кровь — снижение числа эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрита, эозинофилия, лейкоцитоз и лейкопения, тромбоцитоз и тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени.
Ферменты печени — повышение сывороточных трансаминаз, билирубина и/или сывороточной щелочной фосфатазы.
Выделительная система — повышение сывороточных уровней мочевины и креатинина. Возможны эритроцит-, лейкоцит-, цилиндр- и бактериурия.

Передозировка:

В случае передозировки ТИЕНАМа рекомендуется отмена препарата, назначение симптоматической и поддерживающей терапии. Специальной информации по лечению передозировки ТИЕНАМа нет.
Имипенем — циластатин натрия выводится при проведении гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Одновременное введение с пробеницидом сопровождается минимальным увеличением плазменной концентрации и периода полувыведения ТИЕНАМа, в связи с чем введение пробеницида в период лечения антибиотиком не рекомендуется.
Введение ТИЕНАМа сопровождается снижением сывороточной концентрации вальпроевой кислоты с ассоциированным риском повышения судорожной активности (зарегистрированные в клинической практике случаи), поэтому в период лечения ТИЕНАМом рекомендуется мониторинг сывороточной концентрации вальпроевой кислоты.
ТИЕНАМ не следует смешивать в одном шприце с другими антибиотиками, при этом разрешено одновременное — изолированное — введение с другими антибиотиками (аминогликозидами).

Особые указания:

ТИЕНАМ 500 мг для внутримышечных инъекций содержит 32 мг натрия (1,4 мэкв).
Не рекомендуется применение ТИЕНАМа у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 5 мл/мин/1,73 м² за исключением тех случаев, когда не позднее, чем через 48 часов должен проводиться гемодиализ.
Для пациентов на гемодиализе ТИЕНАМ рекомендуется только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог.
Если фокальный тремор, миоклония или судороги возникают впервые в процессе лечения ТИЕНАМом, показано неврологическое обследование и инициация противосудорожной терапии. Если симптомы со стороны ЦНС сохраняются, то доза ТИЕНАМа должна быть уменьшена или препарат должен быть отменен.
На фоне лечения ТИЕНАМом могут развиваться жизнеугрожающие состояния, требующие особого внимания медперсонала и обеспечения возможности оказания неотложной медицинской помощи. К таким состояниям отнесены тяжелые анафилаксия, судороги и тяжелые клинические форма псевдомембранозного колита клостридиальной этиологии (C.difficile). (см. раздел «С осторожностью», «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»)
Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, Pseudomonas aeruginosa может достаточно быстро выработать резистентность к ТИЕНАМу в процессе лечения. Поэтому в процессе лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой, рекомендуется проводить периодические тесты на чувствительность к антибиотику сообразно клинической ситуации.
С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности ТИЕНАМа в клинической практике препарат следует использовать только для лечения инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к имипенему микроорганизмами. При наличии информации об идентифицированном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам врач руководствуется ею для выбора оптимального антибиотика, а при отсутствии таковой эмпирический выбор антибактериального препарата осуществляется на основании локальных эпидемиологических данных и данных о чувствительности.

Форма выпуска:

Порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения (500 мг + 500 мг). Флакон из стекла типа I (по USP), укупоренный пробкой из резины типа бутил, обжатой алюминиевым колпачком и пластиковой крышкой типа "флипп-оф". Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска:
По рецепту врача.

Фирма-производитель:
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды (адрес: Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands).

Врачи и фармацевты могут получить подробную информацию о препарате:
Представительство компании: «Мерк Шарп и Доум ИДЕА, Инк.»
121059, Москва, Россия, Площадь Европы 2, Гостиница "Рэдиссон-Славянская", Южное крыло.