ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

КРИКСИВАН^®

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: П N011421/02

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: КРИКСИВАН^®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ ИЛИ ГРУППИРОВОЧНОЕ НАЗВАНИЕ: индинавир

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы

СОСТАВ
на 1 капсулу:
Активное вещество: индинавира сульфат 250 мг (эквивалентно 200 мг индинавира) и 500 мг (эквивалентно 400 мг индинавира);
Вспомогательные вещества: лактоза - 74,8 мг и 149,6 мг, магния стеарат - 3,26 мг и 6,52 мг;
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, кремния диоксид, натрия лаурилсульфат, чернила для капсул 200 мг: TekPrint™ SB-6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint™ SB-4020, чернила зеленые.

ОПИСАНИЕ:
Капсулы 200 мг - твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 1) с надписью «CRIXIVAN™ 200 mg», нанесенной чернилами синими.
Капсулы 400 мг - твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 00) с надписью «CRIXIVAN™ 400 mg», нанесенной чернилами зелеными.
Содержимое капсул: гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: Противовирусное [ВИЧ] средство.

КОД ATX: J05AE02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Индинавир является специфическим ингибитором протеазы, обладающим активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее влияние в отношении рекомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается непосредственно с активным участком протеазы, полностью блокируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы неинфекционные, они не способны включаться в цикл развития инфекционного процесса.
Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор Ха.
Микробиология
Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль сопровождалось ингибированием распространения вируса на 95 % (IС₉₅) (при сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими вариантами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным вариантом вируса (SF 162).
Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нМ на 95 % ингибирует распространение вируса в культурах активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, зараженных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных вариантом LAI ВИЧ-1 с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.
Устойчивость к лекарственным препаратам
У некоторых больных происходит утрата способности подавления вирусной РНК, однако, количество клеток CD4 часто остается выше уровня, наблюдавшегося до лечения. Потеря угнетения вирусной РНК обычно ассоциировалась с замещением циркулирующего чувствительного вируса резистентными вариантами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к экспрессии аминокислотных замен в ферменте - вирусной протеазе.
Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена в которых сопровождается резистентностью. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к ингибитору; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замен в 11 идентифицированных позициях. По-видимому, замены в этих позициях последовательно накапливаются, возможно, в результате постоянной репликации вируса.
Следует отметить, что уменьшение подавления уровней вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.

Поэтому лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, а, следовательно, затормозить появление резистентных вирусов.

Перекрестная устойчивость
Изоляты от больных с ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрестную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов ВИЧ-протеазы, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрестная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако, перекрестная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру.
Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может уменьшить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.

Фармакокинетика
Абсорбция
При приеме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800-1000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен.
Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность 800 мг индинавира при однократном приеме составила приблизительно 65%.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приеме 800 мг индинавира каждые 8 ч максимальная концентрация (С_max) в плазме крови после приема препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль, 8720 нмоль и 8880 нмоль соответственно. Уровни концентрации в плазме крови через 8 ч после приема препарата составили 220 нмоль, 210 нмоль и 370 нмоль соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: площадь под кривой «концентрация-время» AUC_{0-8 ч} - 27813 нмоль*ч, С_max - 11144 нмоль, концентрация препарата в плазме крови через 8 ч после приема - 211 нмоль.
У ВИЧ-инфицированных детей при приеме капсул индинавира в дозе 500 мг/м² каждые 8 ч AUC_{0-8 ч} составляла 27412 нмоль*ч, С_max - 12182 нмоль, и через 8 ч концентрация препарата составила 122 нмоль. Значения AUC_{0-8 ч} и С_max были в целом сходны со значениями, полученными ранее у ВИЧ-инфицированных взрослых, получавших индинавир в дозе 800 мг каждые 8 ч, минимальные концентрации были ниже.

Влияние приема пищи на абсорбцию
Прием индинавира с высококалорийной, с высоким содержанием жиров и белков пищей, приводил к замедлению и снижению абсорбции, при этом AUC_{0-8 ч} уменьшалась приблизительно на 80 %, а С_max - на 86 %. При приеме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC_{0-8 ч} и С_max оказались сопоставимы с соответствующими показателями при приеме индинавира натощак.
Фармакокинетика индинавира, принятого в виде сульфатной соли индинавира (из открытых капсул), смешанной с яблочным пюре, была в целом сопоставима с фармакокинетикой индинавира, принятого в капсулах натощак. У ВИЧ-инфицированных детей показатели фармакокинетики индинавира, принятого с яблочным пюре, были следующими: AUC_{0-8 ч} - 26980 нмоль*ч, С_max - 13711 нмоль, а концентрация индинавира в плазме крови через 8ч - 146 нмоль.

Распределение
Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39% активного вещества остается в несвязанном состоянии). Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.

Метаболизм
Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, получавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приеме индинавира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, в дозе 400 мг, примерно 83 % активного вещества обнаруживалось в кале и 19 % - в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-N-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования.
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом Р450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы исследуемых, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибирование активности протеазы in vivo.

Выведение
В диапазоне доз 200-1000 мг, принятых здоровыми исследуемыми и ВИЧ-1 - инфицированными, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе, увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20 % индинавира выводится почками в неизмененном виде. Средний показатель почечной экскреции неизмененного препарата после разового приема натощак дозы 700 мг составляет 10,4 %, а после приема дозы 1000 мг - 12,0 %. Индинавир быстро выводится из организма с периодом полувыведения 1,8 ч.

Отдельные группы пациентов
Печеночная недостаточность вследствие цирроза
У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней AUC_{0-8 ч} после разового приема дозы 400 мг приблизительно на 60 %.
Средний период полувыведения индинавира увеличивался примерно до 2,8 ч. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью не изучались.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизмененном виде выводится менее 20 % дозы индинавира.
Пол
Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при проведении изучения фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших КРИКСИВАН^® в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 ч и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не имелось.
Раса
На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет.
Пожилые больные
Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.
Дети
У ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, получавших индинавир в рекомендованной дозе, значения фармакокинетических показателей AUC_{0-8 ч} и С_max были в целом сопоставимы, концентрация препарата через 8 ч после приема препарата у детей были ниже.

ПОКАЗАНИЯ
Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (аналогами нуклеозидов) у взрослых и детей старше 4 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам.
При монотерапии или в комбинации с ритонавиром - одновременный прием со следующимим препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4.
Ингибирование препаратами КРИКСИВАН^® и ритонавир изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжелым или угрожающим жизни реакциям.
В комбинации с низкими дозами ритонавира и без него - одновременное применение рифампицина.
Назначение в комбинации со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень).
Комбинированная терапия препаратами КРИКСИВАН^® и ритонавир с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином, ингибиторами протеаз.
У пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.
Детский возраст до 4 лет.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У пациентов с мочекаменной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом, почечной недостаточностью, гемофилией А и В, гипергликемией, сахарным диабетом, липодистрофией, остеонекрозом, при поражениях опорно-двигательного аппарата, одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития толерантности) с аторвастатином (взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, силденафилом, тадалафилом и варденафилом.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. КРИКСИВАН^® следует применять во время беременности, только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты
У макак-резус введение индинавира новорожденным вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорожденных; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту.
Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых испытуемых, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших различные дозы препарата КРИКСИВАН^®. Изредка это сопровождалось повышением сывороточных трансаминаз. Однако, в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорожденных детей, применение препарата КРИКСИВАН^® у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорожденного. Не установлено, экскретируется ли КРИКСИВАН^® с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных реакций препарата КРИКСИВАН^®, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она получает КРИКСИВАН^®.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ
КРИКСИВАН^® можно применять у детей с 4-х летнего возраста, при условии, если ребенок может проглотить капсулу. У детей необходимо особенно внимательно оценивать преимущества терапии и риск мочекаменной болезни.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Взрослые:
Рекомендуемая доза препарата КРИКСИВАН^® составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч. Максимальная суточная доза препарата КРИКСИВАН^® составляет 2,4 г.
Альтернативно возможно комбинированное лечение с применением препарата КРИКСИВАН^® в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг, оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приема пищи.

Дети (в возрасте 4-х лет и старше, способные проглотить капсулы):
Рекомендуемая доза препарата КРИКСИВАН составляет 500 мг/м² (доза препарата зависит от площади поверхности тела (ППТ), рассчитываемой по показателям роста и веса) перорально каждые 8 ч (см. таблицу и формулу ниже). Доза не должна превышать таковую для взрослых, составляющую 800 мг каждые 8 ч. КРИКСИВАН^® не изучался у детей в возрасте до 4 лет.
Доза препарата КРИКСИВАН^® для детей (500 мг/м²) каждые 8 ч:

Площадь поверхности тела* (м2)	Доза каждые8 ч (мг)
0,75	400
1,25	600
1,50	800

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана с использованием следующей формулы:

ППТ (м²) = √Рост(см) x Вес(кг)/3600

КРИКСИВАН^® следует применять:
- в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, ингибиторами обратной транскриптазы, как с аналогами нуклеозидов, так и с не аналогами нуклеозидов) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1.
Поскольку КРИКСИВАН^® необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приема препарата, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции КРИКСИВАН^® нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. КРИКСИВАН^® можно принимать с другими жидкостями, например, обезжиренными молоком, соком, кофе или чаем. Возможен прием легкой пищи с низким содержанием жира. Чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости, взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.
Детям с массой тела менее 20 кг рекомендуется выпивать жидкости не менее 75 мл/кг/сут, а детям с массой тела от 20 до 40 кг - не менее 50 мл/кг/сут.
У пациентов с острым приступом почечной колики необходим кратковременный перерыв в приеме препарата КРИКСИВАН^® (например, на 1- 3 дня), обильное питьё, в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.
Сопутствующее лечение
Рифабутин
При одновременном приеме рифабутина и препарата КРИКСИВАН^® рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной (обратитесь к инструкции производителя по применению рифабутина) и увеличить дозу препарата КРИКСИВАН^® до 1000 мг каждые 8 ч.
Кетоконазол
При одновременном приеме кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН^® до 600 мг каждые 8 ч.
Итраконазол
При одновременном назначении итраконазола в дозе 200 мг два раза в сутки дозу препарата КРИКСИВАН^® рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.
Делавирдин
При одновременном приеме делавирдина в дозе 400 мг три раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН^® до 600 мг каждые 8 ч.
Эфавиренз При одновременном приеме эфавиренза в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы препарата КРИКСИВАН^® до 1000 мг каждые 8 ч.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Печеночная недостаточность вследствие цирроза печени: у больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата КРИКСИВАН^® до 600 мг каждые 8 ч.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Очень часто (≥10), часто (≥1/100, <1/10). нечасто (≥1/1000, <1/100). редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не установлена).
Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определенно связанными с приемом препарата КРИКСИВАН^®, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8 % пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1-3 дня) и достаточном приеме жидкости.
У детей 4-х лет и старше профиль нежелательных явлений был сходен с таковым у взрослых, за исключением более высокой частоты мочекаменной болезни - 24 % (13/55) у детей, получавших КРИКСИВАН^® в рекомендованной дозе 500 мг/м² каждые 8 ч.
Постмаркетинговый опыт
В постмаркетинговой практике применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях, вне зависимости от их связи с приемом препарата:
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия;
часто - метеоризм, сухость слизистой полости рта, рефлюкс-эзофагит;
частота неизвестна - нарушения функции печени; гепатит, печеночная недостаточность; панкреатит.
Со стороны органов кроветворения (частота неизвестна): повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией; тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.
Со стороны эндокринной системы (частота неизвестна): впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.
Аллергические реакции (частота неизвестна): анафилактоидные реакции.
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств:
очень часто - головная боль, головокружение;
часто - бессонница, гипостезия, парестезия;
частота неизвестна - нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение четкости зрения.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
очень часто - сыпь, сухость кожи;
часто - кожный зуд;
частота неизвестна - сыпь, в том числе полиморфная эритема и синдром Стивенса-Джонсона; васкулит, алопеция, гиперпигментация; крапивница; случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.
Со стороны костно-мышечной системы:
часто - миалгия;
частота неизвестна - миозит, рабдомиолиз; остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).
Со стороны мочеполовой системы:
очень часто - мочекаменная болезнь у детей 3 лет и старше; часто- мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия;
у детей 3 лет и старше мочекаменная болезнь, сопровождающаяся острой или хронической почечной недостаточностью; пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира); у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приема препарата КРИКСИВАН^®.
Прочие:
очень часто - слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе.
частота неизвестна - при комбинированной противовирусной терапии - перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства; метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлактатемия).
Со стороны лабораторных показателей:
очень часто - повышение среднего объема эритроцитов, нейтропения; увеличение активности АЛТ, ACT, бессимптомная гипербилирубинемия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы; протеинурия, гематурия, у детей 3 лет и старше - лейкоцитурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением креатинина; кристаллурия;
Постмаркетинговый опыт
частота неизвестна - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности креатинкинзы.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Имелись сообщения о передозировке препарата КРИКСИВАН^®. Наиболее частыми симптомами были следующие: со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея и со стороны мочевыделительной системы - мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия. При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии препаратом КРИКСИВАН^®, обильное питье, симптоматическая терапия.
Не установлено, выводится ли КРИКСИВАН^® при перитонеальном диализе или гемодиализе.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Взаимодействие индинавира и его комбинированного лечения с ритонавиром с другими лекарственными препаратами изучалось только у взрослых. Значимость полученных данных в этих исследованиях для детей не установлена.
В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3А4 цитохрома Р450.
Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира. В свою очередь, индинаир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов.
Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром, возможно, обладает дополнительным влиянием на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.
КРИКСИВАН^® с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующимим препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.

Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4.
Ингибирование препаратами КРИКСИВАН^® и ритонавир изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что может привести к значительному увеличению концентрации этих препаратов в плазме крови, вызывая тяжелые или угрожающие жизни реакции.
Информация об особенностях лекарственного взаимодействия препарата КРИКСИВАН^® представлена в таблицах.

Таблица 1. Взаимодействие индинавира с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию

Медицинские препараты в соответствии с областью применения	Взаимодействие	Рекомендации при одновременном применении
Лечение ВИЧ-инфекции
Антиретровирусные препараты
Диданозин (буферосодержащая лекарственная форма)	Исследований по изучению взаимодействия не проводилось. Для абсорбции индинавира необходимо нормальное значение pH желудка, кислота способствует быстрому распаду диданозина, который содержит буферные вещества для повышения pH. При назначении диданозина через 3 ч после индинавира не отмечено изменения антиретровирусной активности.	Индинавир и диданозин, содержащий буферные вещества, назначаются натощак с перерывом не менее 1 ч.
Диданозин (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) 400 мг - однократно (Индинавир 800 мг однократно)	Индинавир: дозировка не изменяется (монотерапия индинавиром в дозе 800 мг однократно) Диданозин: дозировка не изменяется	Применяется без изменений дозы препаратов, независимо от времени приема пищи.
Ставудин 400 мг двукратный прием (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: без изменений (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Ставудин AUC: увеличивается на 21 % Cmin: не изучено	Индинавир и перечисленные лекарственные средства могут назначаться без изменения дозы.
Зидовудин 200 мг 3 раза/сут (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: без изменений (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут) Зидовудин AUC: без изменений Зидовудин Cmin: увеличение на 51%
Зидовудин/Ламивудин 200/150 мг три раза в сутки (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: без изменений (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Зидовудин AUC: повышение на 39% Зидовудин Cmin: без изменений Ламивудин AUC: без изменений Ламивудин Cmin: без изменений
Делавирдин 400 мг 3 раза/сут (Индинавир 600 мг 3 раза/сут) Делавирдин 400 мг 3 раза/сут Индинавир 400 мг 3 раза/сут	Индинавир AUC: повышение на 53% Индинавир Cmin: повышение на 298% (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Зидовудин AUC: без изменений Зидовудин Cmin: увеличение на 51%	Рекомендовано снижение дозы Криксивана до 400-600 мг (прием 3 раза/сут с интервалом 8 ч).
Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут) Эфавиренз 200 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 46% Индинавир Cmin: снижение на 57% (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Повышение дозы Индинавира до 1000 мг не позволяет компенсировать действие эфавиренза. Индинавир AUC: снижение на 31% Индинавир Cmin: снижение на 40% Эфавиренз AUC: без изменений	Нет особых рекомендаций.
Невирапин 200 мг 2 раза/сут (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 28% Невирапин: без изменений (индуктор CYP3A)	Повышение дозы Индинавира до 1000 мг 3 раза/сут при комбинированном лечении с Невирапином.
Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут (Индинавир 1200 мг 2 раза/сут)	Ампренавир AUC: повышение на 90% Индинавир: без изменений	Дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены.
Ритонавир 100 мг 2 раза/сут. (Индинавир 800 мг 2 раза/сут) Ритонавир 200 мг 2 раза/сут (Индинавир 800 мг 2 раза/сут) Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (Индинавир 800 мг 2 раза/сут) Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (Индинавир 400 мг 2 раза/сут) Ритонавир 100 мг 2 раза/сут (Индинавир 400 мг 2 раза/сут)	Индинавир AUC24ч: повышение на 178% Индинавир Cmin: повышение в 11 раз (Монотерапия Индинавиром 800 мг 3 раза/сут) Ритонавир AUC: повышение на 72% Ритонавир Cmin: повышение на 62% Индинавир AUC24ч: повышение на 266% Индинавир Cmin: повышение в 24 раза (Монотерапия Индинавиром 800 мг 3 раза/сут) Ритонавир AUC: повышение на 96% Ритонавир Cmin: повышение на 371% Индинавир AUC24ч: повышение на 220% Индинавир Cmin: повышение в 24 раза (Монотерапия Индинавиром 800 мг 3 раза/сут) Ритонавир AUC24ч: без изменений Индинавир AUC24ч: повышение на 68% Индинавир Cmin: повышение в 10 раз (Монотерапия Индинавиром 800 мг 3 раза/сут) Ритонавир AUC24ч: без изменений Индинавир AUC и Сmin: без изменений (Монотерапия Индинавиром 800 мг 3 раза/сут)	Наиболее удобные дозы для данного комбинированного лечения с учетом эффективности, безопасности не установлены. Предварительные данные клинических исследований предполагают альтернативную схему дозирования с использованием препарата КРИКСИВАН в дозе 400 мг, а ритонавира 100 мг, оба применяются 2 раза/сут. Совместное применение 800 мг Индинавира и 100 мг ритонавира 2 раза/сут сопровождается повышением риска побочных эффектов.
Саквинавир 600 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Саквинавир 800 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Саквинавир 1200 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Саквинавир AUC: повышение на 500% Саквинавир Cmin: повышение на 190% (Относительно саквинавира 600 мг однократно) Саквинавир AUC: повышение на 620% Саквинавир Cmin: повышение на 450% (Относительно саквинавира 800 мг однократно) Саквинавир AUC: повышение на 360% Саквинавир Cmin: повышение на 450% (Относительно саквинавира 1200 мг однократно) Дизайн данного исследования не позволил установить определенную оценку влияния саквинавира на индинавира, но предполагается почти двукратное увеличение AUC24ч индинавира при совместном назначении с саквинавиром.	Приемлемые дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены.
Антибиотики
Сульфаметоксазол/Триметоприм 800 мг/160 мг 2 раза/сут. (Индинавир 400 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC и Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 400 мг 4 раза/сут) Сульфаметоксазол AUC и Cmin: без изменений	Индинавир и сульфаметоксазол/триметоприм могут применяться без коррекции дозы.
Противогрибковые средства
Флуконазол 400 мг однократно (Индинавир 1000 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 24% Индинавир Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 1000 мг 3 раза/сут)	Индинавир и флуконазол могут применяться без коррекции дозы.
Итраконазол 200 мг 2 раза/сут (Индинавир 600 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: без изменений Индинавир Cmin: повышение на 49% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут)	Доза Криксивана снижается до 600 мг 3 раза/сут.
Кетоконазол 400 мг однократно (Индинавир 600 мг 3 раза/сут.) Кетоконазол 400 мг однократно (Индинавир 400 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 20% Индинавир Cmin: повышение на 29% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Индинавир AUC: снижение на 56% Индинавир Cmin: снижение на 27% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут)	Следует снизить дозу Криксивана до 600 мг 3 раза/сут.
Препараты, активные в отношении микобактерий
Изониазид 300 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC и Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Изониазид AUC и Cmin: без изменений	Индинавир и изониазид применяются одновременно без коррекции дозы.
Рифабутин 300 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут) Рифабутин 150 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 34% Индинавир Cmin: снижение на 39% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Рифабутин AUC: повышение на 173% Рифабутин Cmin: повышение на 244% (Относительно рифабутина 300 мг 1 раз/сут) Индинавир AUC: снижение на 32% Индинавир Cmin: снижение на 40% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Рифабутин AUC: повышение на 54% Рифабутин Cmin: повышение на 99% (Относительно рифабутина 300 мг 1 раз/сут) Сравнительные данные о применении рифабутина 150 мг однократно в комбинации с индинавиром 800 мг 3 раза/сут и только рифабутина в дозе 150 мг отсутствуют.	Адекватные дозы при одновременном применении не установлены, поэтому комбинированное лечение не рекомендуется.
Рифампицин 600 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 92% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Данный эффект является следствием индукции изофермента CYP3A4 рифампицином.	Совместное применение рифампицина с индинавиром противопоказано.
Анальгетики
Метадон 20-60 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: без изменений (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Метадон AUC и Cmin: без изменений	Метадон и Индинавир могут применяться одновременно, коррекция дозы не проводится.
Антиаритмические препараты
Хинидин 200 мг - разовая доза (Индинавир 400 мг разовая доза)	Индинавир AUC и Cmin: без изменений (Относительно Индинавира 400 мг, разовая доза) Предполагается повышение концентрации хинидина (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4)	Одновременное применение хинидина и Криксивана - с осторожностью, контроль терапевтической концентрации хинидина. Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром с хинидином противопоказано.
Препараты для лечения бронхиальной астмы
Теофиллин 250 мг - разовая доза (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Теофиллин AUC и Cmin: : без изменений	Индинавир и теофиллин могут применяться без коррекции дозы.
Антикоагулянты
Варфарин	Не изучено, комбинированное применение может привести к повышению концентрации варфарина в плазме крови.	Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Противоэпилептические препараты
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин	Индинавир оказывает ингибирующее влияние в отношении изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствует повышению концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови, а последние могут снизить концентрацию индинавира.	Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных -эффектов при совместном применении с индинавиром.
Антидепрессанты
Венлафаксин 50 мг 3 раза/сут (Индинавир 800 мг - однократный прием)	Индинавир AUC: снижение на 28% (Относительно Индинавира 800 мг однократно) Венлафаксин и активный метаболит О-десметил-венлафаксин: без изменений	Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Дигидропиридиновые производные: например, фелодипин, нифедипин, никардипин	Повышение концентрации в плазме крови блокаторов «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. Метаболизм блокаторов «медленных» кальциевых каналов осуществляется посредством изофермента CYP3A4, а индинавир является его ингибитором.	Применение с осторожностью, рекомендуется наблюдение за состоянием больных.
Лекарственные средства растительного происхождения
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)300 мг 3 раза/сут (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 54%, Индинавир Cmin: снижение на 81% (Относительно Индинавира 800 мг 3 раза/сут) Снижение концентрации индинавира вследствие индукции метаболизма препарата и/или транспортных белков зверобоем продырявленным.	Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный, противопоказаны при терапии Криксиваном. Если больной получает препарат, содержащий зверобой продырявленный, следует прекратить его применение, определить концентрацию вируса и, если возможно, индинавира. Концентрация индинавира в плазме при отмене зверобоя продырявленного может увеличиться, что потребует снижения дозы Криксивана. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 недель после отмены лечения зверобоем продырявленным.
Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов
Циметидин 600 мг 2 раза/сут (Индинавир 400 мг однократно)	Индинавир AUC и Cmin: : без изменений (Относительно Индинавира 400 мг однократно)	Индинавир и циметидин могут назначаться одновременно без коррекции дозы.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Ловастатин, симвастатин	Индинавир является ингибитором CYP3A4 и способствует значительному повышению концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые зависят от метаболизма CYP3A4.	Комбинированное лечение противопоказано вследствие высокого риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Розувастатин	Взаимодействие не изучено. Проводилось исследование комбинации лопинавир/ритонавир + розувастатин: Розувастатин AUC: увеличение в 2,08 раз Розувастатин Сmax: увеличение в 4,66 раза (Механизм неизвестен)	Комбинация не рекомендуется
Аторвастатин	Повышение концентрации аторвастатина. Выраженность повышения концентрации аторвастатина в плазме крови в меньшей степени зависит от CYP3A4 по сравнению с ловастатином и симвастатином.	Применение минимально возможных доз аторвастатина с осторожностью, при тщательном наблюдении.
Правастатин, флувастатин	Взаимодействие не изучалось. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4. Взаимодействие с участием транспортных белков не исключается.	Взаимодействие не установлено. Если нет альтернативного выбора, применение возможно, при условии клинического наблюдения.
Иммунодепрессивные средства
Циклоспорин	Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз, включая индинавир.	Содержание циклоспорина в плазме крови требует значительной коррекции дозы препарата и клинического наблюдения.
Гормональные контрацептивы для системного применения
Норэтистерон/этинилэстрадиол 1/35 1 мкг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Норэтистерон AUC: повышение на 26% Норэтистерон Cmin: повышение на 44%	Одновременное применение индинавира и норэтистерон/этинилэстрадиола 1/35 возможно без коррекции дозы.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5
Силденафил 25 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Индинавир AUC: повышение на 11 % Силденафил AUC: повышение на 340% Одновременное назначение Криксивана и силденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации силденафила за счет конкурентного ингибирования путей метаболизма.	У больных, получающих индинавир, доза силденафила не должна превышать 25 мг с интервалом между введениями 48 часов.
Варденафил 10 мг однократно (Индинавир 800 мг 3 раза/сут)	Варденафил AUC: 16-кратное увеличение Одновременное назначение Криксивана и варденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации варденафила путем конкурентного ингибирования путей метаболизма.	У больных, получающих индинавир, доза варденафила не должна превышать 2,5 мг с интервалом введения 24 часа.
Тадалафил	Взаимодействие не изучалось Одновременное применение Криксивана и тадалафила, вероятно, сопровождается увеличением концентрации тадалафила путем конкурентного ингибирования путей метаболизма.	У больных, получающих индинавир, доза тадалафила не должна превышать 10 мг с интервалом введения 72 часа.
Седативные/снотворные препараты
Мидазолам (парентеральный способ введения)	Не изучалось, предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приеме внутрь. Метаболизм мидазолама осуществляется с участием изофермента CYP3A4.	Одновременное применение внутрь Криксивана и мидазолама не допускается. С осторожностью - одновременное применение Криксивана и парентерального введения мидазолама. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии, с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усиления седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно если препарат вводится неоднократно.
Глюкокортикостероиды для системного применения
Дексаметазон	Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4).	Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция CYP3A4). Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и индинавира.

Таблица 2. Комбинированное лечение (индинавир и ритонавир). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.

Медицинские препараты в соответствии с областью применения	Взаимодействие	Рекомендации при одновременном применении
Лечение ВИЧ-инфекции
Антиретровирусные препараты
Ампренавир Делавирдин 400 мг 3 раза/сут Индинавир 400 мг 3 раза/сут	Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 90% при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут. Ампренавир 600 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 64% при одновременном применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза/сут. (Относительно ампренавира 1200 мг 2 раза/сут) Ритонавир повышает концентрацию ампренавира в плазме крови вследствие угнетения изофермента CYP3A4. Отсутствуют достаточные данные о взаимодействии индинавира/ритонавира и ампренавира.	Не установлены адекватные дозы для данной комбинации лекарственных препаратов. Растворы для приема внутрь, содержащие ритонавирир и ампренавир, не следует назначать детям одновременно из-за опасности токсических эффектов вспомогательных веществ.
Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут (Индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут)	Индинавир AUC: снижение на 25%. Индинавир Cmin: снижение на 50%. (По отношению к Индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) Ритонавир AUC: снижение на 36%. Ритонавир Cmin: снижение на 39%. Эфавиренз AUC: без изменений.	Снижение дозы индинавира/ритонавира при комбинированном лечении эфавирензом не изучалось.
Препараты, активные в отношении микобактерий
Рифабутин	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается снижение концентрации Индинавира в плазме крови и повышение концентрации рифабутина.	Адекватные дозы при комбинированном лечении индинавиром и ритонавиром и одновременном применении рифабутина не установлены, комбинированное лечение не рекомендуется.
Рифампицин	Рифампицин - индуктор изофермента CYP3A4, показано, что он снижает AUC индинавира на 92%, что может привести к развитию резистентности и вирусологической декомпенсации. При попытках компенсировать дозу и применении других ингибиторов протеазы с ритонавиром наблюдалась высокая частота поражения печени.	Совместное применение рифампицина и Криксивана совместно с низкими дозами ритонавира противопоказано.
Другие противомикробные средства
Атовахон	Взаимодействие с комбинированным применением индинавира/ритонавира не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и, предполагается, снижает концентрацию в плазме атовахона.	Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении комбинированного лечения индинавиром и ритонавиром и атовахона.
Эритромицин, Итраконазол	Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови эритромицина и итраконазола.	Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов.
Кетоконазол	Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови кетоконазола. Совместное применение ритонавира и кетоконазола сопровождается более высокой частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени.	Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. Следует снижать дозу кетоконазола при одновременном лечении индинавиром и ритонавиром.
Анальгетики
Фентанил	Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию фентанила в плазме крови.	Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов.
Метадон	Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Значительного эффекта монотерапии индинавира на AUC метадона не выявлено. Установлено снижение AUC метадона с другими ингибиторами протеаз. Ритонавир может индуцировать глюкуронирование метадона.	Может потребоваться увеличение дозы метадона при комбинированном лечении с ритонавиром/индинавиром. Коррекция дозы - в зависимости от эффективности применяемой терапии.
Морфин	Взаимодействие не изучено. Возможно снижение дозы морфина вследствие индукции глюкуронирования при совместном применении ритонавира.	Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов.
Антиаритмические препараты
Дигоксин 0,4 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Повышение AUC Дитоксина на 22%	Ритонавир может повышать концентрацию дигоксина в - плазме крови вследствие изменения опосредованного Р-гликопротеином высвобождения дигоксина. Необходим контроль концентрации дигоксина в плазме крови.
Антикоагулянты
Варфарин Ритонавир 400 мг 2 раза/сут	Взаимодейстие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Концентрация правовращающегося изомера варфарина может снижаться, приводя к повышению коагуляции вследствие индукции изоферментов CYP1А2 и CYP2C9 ритонавиром.	Показатели коагуляции необходимо контролировать при совместном применении варфарина с индинавиром/ритонавиром.
Противоэпилептические препараты
Карбамазепин	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации карбамазепина	Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных эффектов при совместном применении с индинавиром.
Вальпроат семинатрий, ламотриджин, фенитоин	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и окисление при участии изофермента CYP2C9 и, как предполагается, способствует снижению концентрации противоэпилептических препаратов.	Рекомендуется контроль концентрации препаратов данной группы в плазме крови при их совместном применении, а также клиническое наблюдение. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в плазме крови.
Антидепрессанты
Тразодон 50 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут	Взаимодействие не изучено. Тразодон AUC: повышение в 2,4 раза. При назначении с ритонавиром отмечено повышение частоты побочных эффектов тразодона.	С осторожностью применять данную комбинацию лекарственных препаратов, начиная с минимально возможных доз тразодона, клиническое наблюдение для оценки эффективности и переносимости.
Антигистаминные препараты
Фексофенадин	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир может изменять высвобождение фексофенадина, опосредованное Р-гликопротеином при совместном применении, приводя к повышению концентрации фексофенадина.	Рекомендуется клиническое наблюдение для оценки эффективности и безопасности применения данной комбинации лекарственных препаратов.
Лоратадин	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиторы изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации лоратадина в плазме крови.	Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Дилтиазем 120 мг однократно (Индинавир/ритонавир 800/100 2 раза/сут)	Дилтиазем: повышение AUC0-24Ч на 43%, AUC индинавира/ритонавира - без изменения	Необходимо учесть снижение концентрации препаратов блокаторов «медленных» кальциевых каналов, поскольку возможно повышение их эффективности.
Амлодипин 5 мг однократно. (Индинавир/ритонавир 800/100 2 раза/сут)	Амлодипин - повышение AUC0-24Ч на 80% AUC индинавира/ритонавира - без изменения
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы		Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром.
Иммунодепрессивные средства
Циклоспорин (Индинавир/ритонавир 800/100 2 раза/сут.)	В одном исследовании до начала лечения индинавиром/ритонавиром 800/100 2 раза/сут или лопинавиром/ритонавиром 400/100 2 раза/сут необходимо было снизить дозу циклоспорина на 5-20% в пределах терапевтического диапазона доз. Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз, включая индинавир.	Необходима коррекция дозы циклоспорина в плазме крови в соответствии с минимальной концентрацией циклоспорина в плазме крови.
Такролимус	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир - ингибиры изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации такролимуса в плазме крови.	Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5
Силденафил, тадалафил	Взаимодействие не изучалось.	Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром.
Варденафил	Взаимодействие не изучалось.	Не следует превышать максимальную дозу варденафила 2,5 мг с интервалом приема в 72 ч при комбинированном лечении ингибиторами протеаз.
Седативные/снотворные препараты
Буспирон	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Индинавир и ритонавир ингибиторы изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствуют повышению концентрации буспирона в плазме крови.	Необходимо клиническое наблюдение, оценка безопасности при комбинированном лечении буспирона с индинавиром/ритонавиром.
Мидазолам (парентеральный способ введения)	Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приеме внутрь (угнетение изофермента CYP3A4).	Одновременное применение внутрь Криксивана и мидазолама не рекомендуется С осторожностью - одновременное применение Криксивана и мидазолама при его парентеральном введении. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии, с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усиления седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно если препарат вводится неоднократно.
Глюкокортикостероиды для системного применения
Дексаметазон	Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4) Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция CYP3A4).	Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и комбинации индинавира/ритонавира.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата КРИКСИВАН^® совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, аторвастатин или церивастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.
Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности использования данной комбинации у пациентов.

Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит
При приеме препарата КРИКСИВАН^® у детей и взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. У детей мочекаменная болезнь развивался чаще, чем у взрослых. В некоторых случаях мочекаменная болезнь сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности; в большинстве случаев эти явления были обратимы. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области, с гематурией (включая микрогематурию) или без нее, следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении препаратом (на 1-3 дня) или отмены лечения. Всем больным, получающим лечение препаратом КРИКСИВАН^®, рекомендуется обильное питье.
Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией медуллярного слоя и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения). У больных группы повышенного риска, в первую очередь у детей, обязательно проведение общего анализа мочи. При обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение уровня креатинина, билирубина в плазме крови, проведение УЗИ мочевого пузыря и почек).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свертывания VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или вновь начато. Причинная связь между лечением ингибиторами протеаз и этими эпизодами не установлена.

Больные с почечной недостаточностью: доза препарата КРИКСИВАН^® должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.

Острая гемолитическая анемия
Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжелой и быстро прогрессировала. Сразу после того, как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата КРИКСИВАН^®.

Заболевания печени
Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом КРИКСИВАН^®, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печеночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания, и/или они получают одновременно и другое лечение, причинная связь между препаратом КРИКСИВАН^® и этими явлениями не установлена.

Гипергликемия
Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз.
Многие из этих сообщений относятся к больным с наличием нескольких заболеваний, которые требуют лечения препаратами, приводящими к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих нарушений требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов. В некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз.
В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз продолжалось, в отдельных случаях лечение отменялось или приостанавливалось. У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз гипергликемия сохранялась, независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и этими явлениями не установлена.
Предохраняйте препарат от влаги. Препарат должен отпускаться и храниться только в оригинальных флаконах. Силикагелевый десикант (влагопоглотитель) должен оставаться во флаконе.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТЫ С МЕХАНИЗМАМИ
Исследования по изучению влияния индинавира на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Криксиван^®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА
Капсулы 200 мг: по 180, 270 или 360 капсул в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE), с прокладкой из фольги на горлышке флакона, снабженный силикагелевым десикантом (влагопоглотителем), пластиковой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Капсулы 400 мг: по 90 или 180 капсул в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE), с прокладкой из фольги на горлышке флакона, снабженный силикагелевым десикантом (влагопоглотителем), пластиковой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Список Б.
В плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту врача.

ПРОИЗВОДИТСЯ ФИРМОЙ
"Мерк Шарп и Доум Б.В.", Нидерланды
Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем

Врачи и пациенты могут получить необходимую информацию о препарате и обращаться с вопросами и претензиями в Представительство компании "Мерк Шарп и Доум ИДЕА, Инк." по адресу: 121059, Россия, Москва, площадь Европы, д.2, Гостиница "Славянская / Рэдиссон", Южное крыло.