Опубликовано в журнале:
АтмосферА. Пульмонология и аллергология 2, 2012

Сравнительный фармакоэкономический анализ применения рофлумиласта в составе комплексной терапии при хронической обструктивной болезни легких

И.С. Крысанов, А.В. Маргиева, Н.С. Андреева, В.В. Омельяновский, М.В. Авксентьева
НИИ клинико-экономической экспертизы и фармако-экономики РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Иван Сергеевич Крысанов – канд. фармакол. наук, зав. лабораторией клинико-экономического анализа.
Алана Викторовна Маргиева – аспирант.
Н.С. Андреева – канд. биол. наук, вед. науч. сотр.
Виталий Владимирович Омельяновский – профессор, директор НИИ.
Мария Владимировна Авксентьева – профессор, зам. директора НИИ.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям. В 2005 г. от ХОБЛ умерло более 3 млн. человек, что составило 5% всех случаев смерти в мире за этот период [1]. Финансовые затраты, связанные с ХОБЛ, только в Евросоюзе составляют более 10 млрд. евро в год.

Общая заболеваемость ХОБЛ в 2009 г. в России составила 573 случая на 100 тыс. населения, что соответствует более 813 тыс. человек с впервые диагностированной ХОБЛ [2].

Как указано в руководстве GOLD (1998), эпидемиологические данные о заболеваемости, смертности и распространенности ХОБЛ часто недооцениваются, а в связи с этим занижается и значение самого заболевания. Это обусловлено тем, что обычно болезнь не диагностируется до развития клинически выраженных и относительно тяжелых стадий.

Значительный вклад в заболеваемость и смертность больных ХОБЛ вносят обострения – эпизоды дестабилизации в течении заболевания и утяжеления его клинических проявлений. Каждое обострение приводит к ускорению прогрессирования болезни, включая ухудшение легочной функции, и повышает риск смерти [3–5]. У пациентов с частыми обострениями отмечается значительно более низкое качество жизни, чем у больных, у которых обострения отсутствуют или развиваются не так часто. Летальность в первые 12 мес после госпитализации по поводу обострения ХОБЛ выше, чем летальность в те же сроки после госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда [6].

В рекомендациях по борьбе с ХОБЛ (GOLD) подчеркивается, что успешные стратегии ведения больных ХОБЛ должны включать мероприятия по оценке и мониторингу заболевания, коррекции факторов риска, а также разработку плана лечения, состоящего из ведения стабильной ХОБЛ, предотвращения и купирования обострений [7]. Центральное место в симптоматической терапии ХОБЛ принадлежит бронхолитикам. Роль ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) остается противоречивой, что связано с неоднозначными результатами соответствующих клинических исследований. Современные подходы к терапии ХОБЛ предусматривают добавление ИГКС к бронхолитическим препаратам при лечении пациентов с тяжелой ХОБЛ, характеризующейся частыми обострениями [7].

В настоящее время ХОБЛ относится к заболеваниям, эффективность лечения которых не удовлетворяет ни пациентов, ни врачей. В частности, пока не доказана способность ни одного лекарственного препарата модифицировать течение заболевания. Большинство противовоспалительных препаратов, используемых при лечении ХОБЛ, были разработаны для лечения бронхиальной астмы. В то же время воспалительный процесс при ХОБЛ в значительной степени отличается от такового при бронхиальной астме, чем, вероятно, и объясняется недостаточная противовоспалительная эффективность фармакотерапии ХОБЛ. Таким образом, потребность в новых препаратах для лечения и стабилизации течения ХОБЛ остается актуальной проблемой.

С 2011 г. на российском рынке появился новый пероральный препарат – ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт. По данным рандомизированного плацебоконтролируемого клинического исследования, препарат оказался эффективным в лечении тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ и снижал число среднетяжелых и тяжелых обострений [8].

Целью настоящего исследования являлось проведение клинико-экономического анализа применения рофлумиласта (Даксас) в комбинации с длительнодействующими β2-агонистами (ДДБА) и сравнение эффективности этой комбинации с монотерапией ДДБА у больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ.

Гипотеза исследования основывалась на предположении об уменьшении затрат на оказание медицинской помощи при применении комбинации ДДБА и рофлумиласта по сравнению с монотерапией ДДБА за счет снижения частоты развития среднетяжелых и тяжелых* обострений.

Для достижения основной цели исследования были решены следующие задачи:

1. проведен анализ исследований эффективности и безопасности применения комбинации рофлумиласта и ДДБА по сравнению с монотерапией ДДБА у больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ;
2. оценен объем медицинской помощи, оказываемой больным ХОБЛ при развитии обострений;
3. построена фармакоэкономическая модель для расчета стоимости терапии рофлумиластом и ДДБА по сравнению со стоимостью монотерапии ДДБА у больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ;
4. проведен фармакоэкономический анализ применения рофлумиласта и ДДБА по сравнению с монотерапией ДДБА у больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ.

Материал и методы

Для подтверждения выдвинутых положений рабочей гипотезы, разработки дизайна и структуры фармакоэкономической модели был проведен сравнительный анализ доказательств клинической эффективности и безопасности фармакотерапии ХОБЛ с использованием рофлумиласта и ДДБА.

Анализ доказательств эффективности и безопасности применения рофлумиласта и ДДБА у больных ХОБЛ

Был осуществлен поиск рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых изучалась эффективность и безопасность комбинации рофлумиласта и ДДБА по сравнению с монотерапией ДДБА у больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ. В качестве основного критерия терапевтической эффективности препаратов была выбрана частота обострений ХОБЛ, а в качестве критерия их безопасности – частота возникновения побочных эффектов.

Для поиска исследований использовали комбинации следующих терминов: “roflumilast (Daxas, Daliresp)”, “adrenergic beta-2 receptor agonists” и “pulmonary disease, chronic obstructive”.

Поиск проводили в библиографической базе данных Медлайн (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и базе данных Кокрановской библиотеки (http://www.thecochranelibrary.com) (дата последнего обращения к базам данных – 2 апреля 2012 г.). Дополнительно были просмотрены библиографические списки найденных публикаций, удовлетворяющих критериям отбора.

Для отбора клинических исследований были использованы следующие критерии:

1. дизайн РКИ;
2. оценка эффективности и безопасности лечения больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ;
3. использование частоты обострений ХОБЛ для оценки эффективности терапии;
4. использование частоты побочных эффектов для оценки безопасности терапии.

Методологическое качество РКИ определял на основании оценки риска систематических и случайных ошибок по критериям адаптированного руководства для систематических обзоров Кокрановского сотрудничества [9]:

• IIa – низкий риск ВСЕХ ошибок, высокое методологическое качество исследования: истинный размер эффекта совпадает с полученным;
• IIb – неопределенный риск одной и более ошибок, удовлетворительное методологическое качество исследования: истинный размер эффекта если и отличается от полученного, то незначительно;
• IIc – высокий риск одной и более ошибок, низкое методологическое качество исследования: истинный размер эффекта может значительно отличаться от полученного.

При оценке достоверности результатов анализа в подгруппе были рассмотрены следующие факторы: размер подгруппы, рандомизация пациентов внутри подгруппы, был ли анализ в подгруппе заранее запланированным или выполненным post hoc, являются ли полученные в подгруппе результаты клинически правдоподобными и подтверждаются ли иными дополнительными данными.

Совокупности доказательств эффективности был присвоен уровень убедительности по следующей шкале:

• А – высокая достоверность данных, полученных в РКИ с уровнем убедительности доказательств (УД) IIa;
• В – ограниченная достоверность данных, полученных в РКИ с УД IIb,
• С – строгие научные доказательства отсутствуют (РКИ с УД IIc).

Оценка типичной практики ведения пациентов с обострениями ХОБЛ

Для определения реальных объемов медицинской помощи, оказываемой пациентам с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ в фазе обострения, была разработана карта дляопроса экспертов. В карту были включены вопросы о распределении пациентов по частоте среднетяжелых и тяжелых обострений, условиях и объемах оказания медицинской помощи этим пациентам в зависимости от тяжести обострения (амбулаторные или стационарные условия, число посещений врача при амбулаторном лечении и длительность пребывания в стационаре).

Экспертный опрос проводился среди специалистов пульмонологов НИИ пульмонологии Минздравсоцразвития России, ГКБ № 57, ГКБ № 23, ГКБ № 13 г. Москвы и Центрального НИИ туберкулеза РАМН.

Построение фармакоэкономической модели

Для проведения сравнительного фармакоэкономического исследования была построена математическая модель, позволяющая рассчитать различия в затратах для двух альтернативных технологий с учетом частоты развития обострений средней и тяжелой степени в группах пациентов, получавших комбинацию рофлумиласта и ДДБА или монотерапию ДДБА. Вероятность обострений в модели определена по данным исследования, в котором были выявлены статистически значимые различия по числу среднетяжелых и тяжелых обострений, развивающихся у 1 пациента в год, при применении рофлумиласта в комбинации с ДДБА по сравнению с плацебо в комбинации с ДДБА [8].

Модель построена с помощью метода “древо решений”. Для построения модели использовали программу TreeAge Pro 2009. Период наблюдения в модели составил 1 год. Структура модели представлена на рисунке.

Структура модели для расчета затрат на лечение ХОБЛ формотеролом в сочетании с рофлумиластом или в монотерапии с учетом вероятности развития обострений.
n – среднее число обострений на 1 больного в год.

Для расчета затрат, учитывая мнение экспертов, из группы селективных агонистов ДДБА был выбран препарат формотерол (Атимос), наиболее часто используемый в качестве монотерапии у анализируемого сегмента больных ХОБЛ в России.

Для создания модели число обострений, развивающихся в течение года при различных видах терапии, было взято из публикации E.D. Bateman et al. и составляло 1,232 обострения на одного больного при использовании комбинированной терапии и 1,554 обострения при монотерапии ДДБА [8]. Вероятности распределения между средними и тяжелыми обострениями и условиями оказания медицинской помощи были получены из опроса экспертов.

В модели рассчитывали прямые медицинские затраты (с позиции системы здравоохранения РФ) на лекарственное лечение (рофлумиласт и формотерол) в течение года и ведение пациентов со среднетяжелым и тяжелым обострением. Значения основных показателей, используемых в модели, и источники информации представлены в табл.1.

Таблица 1. Исходные данные, использованные в модели

Показатель	Значение	Источник информации
Стоимость койко-дня в круглосуточном стационаре, руб.	4037,90	[12]
Коэффициент в зависимости от профиля отделения в субъекте РФ*	1,2355	[12]
Стоимость 1 посещения амбулаторно-поликлинического учреждения, руб.	580,69	[12]
Кратность посещений амбулаторно-поликлинического учреждения при развитии обострения	2	Допущение
Затраты на 1 вызов СМП, руб.	5041,70	[12]
Число вызовов СМП при развитии обострения	1	Допущение
Число обострений в год на 1 больного (рофлумиласт + формотерол), абс.	1,232	[8]
Число обострений в год на 1 больного (формотерол), абс.	1,554	[8]
Доля обострений средней тяжести, %	0,585	Опрос экспертов
Доля обострений средней тяжести, леченных в амбулаторных условиях, %	0,350	Опрос экспертов
Доля обострений средней тяжести, леченных в стационарных условиях, %	0,650	Опрос экспертов
Койко-дни, проведенные больными с обострением средней тяжести ХОБЛ в стационаре	14,0	Опрос экспертов
Доля тяжелых обострений, %	0,415	Опрос экспертов
Доля тяжелых обострений, леченных в амбулаторных условиях, %	0	Опрос экспертов
Доля тяжелых обострений, леченных в стационарных условиях, %	1,0	Опрос экспертов
Койко-дни, проведенные больным с тяжелым обострением ХОБЛ в стационаре	20,5	Опрос экспертов

* Коэффициент отражает изменение стоимости 1 койко-дня госпитализации в зависимости от профиля коек (пульмонологические) и уровня оказания медицинской помощи (уровень субъекта РФ) относительно среднего норматива финансовых затрат.
Обозначения: СМП – скорая медицинская помощь.

Модель предполагает назначение комбинации формотерола в дозе 24 мкг 2 раза в сутки ингаляционно и рофлумиласта в дозе 500 мкг 1 раз в сутки перорально либо монотерапии формотеролом в аналогичной дозировке в течение года. Анализируемые режимы дозирования, кратность приема и дозы рофлумиласта, а также информация о вероятностных параметрах, заложенных в модель, таких как общие частоты возникновения обострений (средних и тяжелых в совокупности) при различных видах терапии, были взяты из публикации E.D. Bateman et al. [8]. Вероятности распределения пациентов по частоте средних и тяжелых обострений и по видам оказываемой медицинской помощи были определены на основе опроса экспертов.

Средняя стоимость суточной дозы формотерола была рассчитана на основе данных о предельных отпускных ценах и предельных оптовых надбавках из перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для г. Москвы на 27.01.2012 г. [10, 11]. Планируемая предельная отпускная цена производителя для рофлумиласта была сообщена компанией-производителем: 1482,89 руб. за упаковку (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 таблеток в упаковке). Для анализа цены рофлумиласта, не входившего в перечень ЖНВЛП на период проведения исследования, было принято допущение, что размер торговых надбавок соответствует регламентированным наценкам для лекарственных препаратов, включенных в перечень ЖНВЛП, в г. Москве. Таким образом, затраты на среднюю суточную дозу рофлумиласта были рассчитаны исходя из заявленной отпускной цены производителя с учетом оптовых надбавок (+10%) и НДС (+10%).

Затраты на ведение больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ при развитии у них среднетяжелых и тяжелых обострений рассчитывались по нормативам финансирования территориальной программы государственных гарантий оказания гражданам бесплатной медицинской помощи в г. Москве на 2012 г. [12].

Фармакоэкономический анализ

На основании гипотезы исследования была выбрана методика клинико-экономического анализа “затраты–эффективность”. Такой анализ обычно применяется в тех случаях, когда необходимо выяснить, какая из сравниваемых методик лечения будет наиболее выгодной по затратам с учетом ее эффективности [13]. В данном анализе дисконтирование не проводилось, так как временной горизонт исследования не превышал 1 год [14].

По результатам исследования было определено, что применение рофлумиласта в комбинации с ДДБА является доминирующей альтернативой, или наиболее экономичной стратегией – более эффективной и менее затратной, чем монотерапия ДДБА, в связи с чем расчет соотношения “затраты–эффективность” не проводился.

Анализ чувствительности модели к колебаниям исходных параметров

На заключительном этапе был проведен анализ чувствительности модели к вариабельности значений основных исходных параметров. Базовые расчеты проводились на основании ориентировочной цены рофлумиласта по данным производителя, которая не является фиксированной и может колебаться. В ходе анализа для определения значения каждого из показателей, при котором общие затраты в модели для сравниваемых видов терапии были равны, изменялась стоимость производителя за упаковку рофлумиласта (цена на формотерол при этом оставалась неизменной), стоимость койко-дня в стационаре, количество койко-дней в стационаре при среднем и тяжелом обострениях.

Результаты и обсуждение

Анализ исследований эффективности и безопасности применения рофлумиласта и ДДБА в терапии ХОБЛ

В результате поиска не было найдено ни одного исследования, основной целью которого являлось бы прямое сравнение эффективности комбинации рофлумиласта и ДДБА с монотерапией ДДБА в лечении больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ. Однако в двух исследованиях по изучению эффективности рофлумиласта в сравнении с плацебо (M2-124 и M2-125) у пациентов с тяжелой и крайнетяжелой ХОБЛ было разрешено использование ДДБА [15]. Позднее на основании данных этих двух исследований был проведен анализ результатов лечения в подгруппе пациентов, использовавших ДДБА (салметерол или формотерол) в период лечения рофлумиластом или плацебо [8]. Общая характеристика исследований M2-124 и M2-125 и оценка риска систематических и случайных ошибок в них приведены в табл. 2 и 3.

Таблица 2. Общая характеристика исследований М2-124 и М2-125

Основные характеристики	Описание
Тип исследований	Рандомизированные плацебоконтролируемые двойные слепые
Продолжительность исследований	52 нед
Выборка	1. Условия: многоцентровые 2. Число участников: M2-124: n = 1525; M2-125: n = 1571 3. Критерии включения: возраст >40 лет; курящие в прошлом или в настоящем со стажем курения не менее 20 пачек-лет; клинический диагноз ХОБЛ (в бронходилатационном тесте с альбутеролом (400 мкг) ОФВ1/ФЖЕЛ ≤0,7); постбронходилатационный ОФВ1 ≤50% от должного; хронический кашель и отделение мокроты; по крайней мере одно обострение, требующее системного применения глюкокортикостероидов и/или госпитализации, за предыдущий год 4. Критерии исключения: представлены в дополнительном файле в Интернете (Web appendix), использование теофиллина в предварительном периоде исследования
Вмешательство	1. Предварительный период: плацебо 4 нед 2. Экспериментальная группа: рофлумиласт 500 мкг 1 раз в день (M2-124: n = 766; M2-125: n = 759) 3. Контрольная группа: плацебо 1 раз в день (M2-124: n = 772; M2-125: n = 796) 4. Сопутствующая терапия: разрешалось продолжать лечение ДДБА (M2-124: 49 и 51% в группе рофлумиласта и плацебо соответственно; M2-125: 48 и 51% соответственно) или короткодействующими холинолитиками (M2-124: 31 и 32% в группе рофлумиласта и плацебо соответственно; M2-125: 38 и 41% соответственно), а также короткодействующими р2-агонистами при необходимости. Не разрешалось применение ИГКС и пролонгированных холинолитиков
Исходы	1. Первичные: изменение среднего значения добронходилатационного ОФВ1; число обострений ХОБЛ 2. Вторичные: изменение среднего значения постбронходилатационного ОФВ1; время до летального исхода по любой причине; изменение концентрации С-реактивного белка; транзиторный индекс одышки, вопросник по качеству жизни EQ-5D
Дополнительная информация	Исследования M2-124 и M2-125 имели идентичный дизайн, методы проведения и анализа и клинико-демографические характеристики пациентов. Единственным различием между исследованиями была доля пациентов азиатского происхождения (выше в M2-125)

Обозначения: ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких.

Таблица 3. Оценка риска систематических и случайных ошибок в исследованиях М2-124 и М2-125

Характеристика методики/ошибка	Оценка риска	Основания для вынесения оценки
Метод рандомизации/ систематическая ошибка (СО) распределения	Низкий	Использовали генератор рандомизированных псевдослучайных чисел, основные характеристики пациентов в двух группах хорошо сбалансированы
Сокрытие результатов рандомизации/СО распределения	Низкий	Централизованное распределение с использованием интерактивной звуковой системы
“Ослепление” участников и лечащего персонала/СО исполнения	Низкий	Заявлено, идентичные таблетки с кодом
“Ослепление” экспертов, оценивающих эффект/СО выявления	Низкий	Заявлено
Восполнение недостающих данных/СО выбывания	Неопре-деленный	M2-124: 34,5% больных выбыло из основной группы, 30,8% - из контрольной. M2-125: 34,2% больных выбыло из основной группы, 31,1% - из контрольной. В группе рофлумиласта в первые 12 нед выбыло значительно большее число пациентов, чем в контрольной группе. Выбывание пациентов в связи с побочными эффектами было больше в группе рофлумиласта (p = 0,001 для совокупности пациентов двух исследований). Анализ в соответствии с результатами рандомизации (популяция ITT)
Выборочное представление результатов/СО представления результатов	Низкий	Представлены результаты всех первичных и вторичных заявленных исходов
Статистические методы/случайные ошибки	Низкий	Размер выборки был рассчитан для частоты осложнений (1,25 на 1 пациента в год в группе плацебо и 1,00 - в группе рофлумиласта). Размер выборки (750 пациентов в каждой из групп сравнения) соответствовал 90% статистической мощности при а = 0,05

Обозначения: ITT – intention-to-treat – все рандомизированные пациенты.

Исследования были хорошо спланированными, с низким риском систематических ошибок, связанных с методом рандомизации и сокрытием ее результатов, “ослеплением” участников, персонала и оценивающих экспертов, представлением результатов. Доли выбывших пациентов в основной и контрольной группах были значительными, но сопоставимыми (M2-124: 35 и 31% в группе рофлумиласта и плацебо соответственно; M2-125: 32 и 31% соответственно). Несмотря на то, что и в том и в другом исследовании при оценке эффекта был использован анализ в соответствии с результатами рандомизации, значительная доля выбывших пациентов и неравномерность динамики выбывания между группами могли послужить источником систематической ошибки выбывания. Таким образом, исследования M2-124 и M2-125 имеют неопределенный риск систематической ошибки выбывания и, следовательно, среднее методологическое качество (УД IIc).

В исследованиях M2-124 и M2-125 частота средних и тяжелых обострений ХОБЛ являлась основной конечной точкой, для которой была проведена предварительная оценка размера выборки с учетом 90% мощности и α = 0,05. Обострение считали среднетяжелым, если пациенту требовалось лечение глюкокортикостероидами (пероральными или парентеральными), и тяжелым, если пациенту требовалась госпитализация или обострение привело к летальному исходу. При объединенном анализе результатов двух исследований (а также при отдельном анализе каждого из исследований) частота умеренных и тяжелых обострений на 1 пациента в год была статистически значимо более низкой при применении рофлумиласта по сравнению с плацебо (табл. 4; относительный риск (ОР) 0,831; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,92, p = 0,0003). Учитывая то, что в предварительной фазе исследования отбирали пациентов с высоким уровнем приверженности терапии, для общей популяции пациентов полученные результаты могут быть применены с осторожностью.

На основании объединенных результатов исследований M2-124 и M2-125 был проведен заранее запланированный анализ результатов в подгруппе пациентов, получавших лечение ДДБА (салметерол или формотерол) [8]. Частота среднетяжелых и тяжелых обострений на 1 пациента в год была статистически значимо более низкой в группе пациентов, принимавших рофлумиласт в комбинации с ДДБА, чем в группе плацебо в комбинации с ДДБА (см. табл. 4; ОР 0,793; 95% ДИ 0,69–0,91; p = 0,0003). Подгруппа пациентов, получавших терапию ДДБА, отличалась от первоначальной выборки пациентов в исследованиях M2-124 и M2-125 по использованию ИГКС до момента рандомизации (60% пациентов использовали ИГКС в подгруппе ДДБА и 42% – в первоначальной выборке). У пациентов, принимавших ИГКС, была выявлена тенденция к более тяжелому течению болезни и большему числу обострений [16]. Частота обострений ХОБЛ в подгруппе ДДБА действительно была выше, чем в соответствующих группах исследований M2-124 и M2-125.

Таблица 4. Частота возникновения средних и тяжелых обострений на 1 больного ХОБЛ в год в клинических исследованиях

Показатель	M2-124 и M2-125 [15]		Анализ в подгруппе [8]
	рофлумиласт	плацебо	рофлумиласт + + ДДБА	плацебо + + ДДБА
Частота возникновения средних и тяжелых обострений на 1 пациента в год	1,142	1,374	1,232	1,554
ОР (95% ДИ)	0,831 (0,75-0,92) p = 0,0003		0,793 (0,69-0,91) p = 0,0003

С учетом большого размера подгруппы и проведения рандомизации внутри нее анализ в подгруппе обладает высоким методологическим качеством, но относится к обсервационным методам исследования, и поэтому доказательства эффективности применения комбинации рофлумиласта с ДДБА по сравнению с монотерапией ДДБА относятся к среднему уровню убедительности (B).

В первые 12 нед после рандомизации в исследованиях M2-124 и M2-125 в группе рофлумиласта выбыло большее число пациентов, чем в контрольной группе. При этом в группе рофлумиласта по сравнению с контрольной группой было больше пациентов, выбывших из-за побочных эффектов (p = 0,001 для совокупной выборки двух исследований). При анализе подгруппы число пациентов с побочными эффектами, обусловленными лечением, было выше в группе, принимавшей рофлумиласт [8]. Наиболее частыми побочными эффектами были потеря массы тела (рофлумиласт + ДДБА – 10,2%; плацебо + ДДБА – 3%), диарея (7,7 и 2,5% соответственно), тошнота (3,2 и 1,4% соответственно). При этом не было указаний на то, что применение рофлумиласта способствовало увеличению частоты побочных эффектов, ассоциированных с ДДБА, и наоборот.

Таким образом, в популяции пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, получающих лечение ДДБА, добавление рофлумиласта приводит к статистически значимому снижению частоты средних и тяжелых обострений на 1 пациента в год. Доказательства большей эффективности рофлумиласта в комбинации с ДДБА по сравнению с монотерапией ДДБА имеют средний уровень убедительности (В), так как основаны на анализе в подгруппе данных, полученных в двух РКИ среднего методологического качества (УД IIc).Применение рофлумиласта в комбинации с ДДБА вызывает ряд незначительных побочных эффектов с той же частотой, что и терапия рофлумиластом без ДДБА, и не увеличивает частоту побочных эффектов, ассоциированных с ДДБА.

Фармакоэкономический анализ

Затраты на суточную дозу формотерола и рофлумиласта представлены в табл. 5. Формотерол в дозе 24 мкг/сут обходится в 40,73 руб., рофлумиласт в дозе 500 мг/сут стоит 59,81 руб. в день. Затраты на лечение формотеролом (Атимос) и рофлумиластом (Даксас) в течение года составили 36696,16 руб., на монотерапию формотеролом (Атимос) – 14865,48 руб.

Расчет средневзвешенных затрат на оказание медицинской помощи больным тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ при развитии обострения с учетом частоты лечения в амбулаторных и стационарных условиях представлен в табл. 6.

Таблица 5. Расчет средней стоимости годового курса рофлумиласта и формотерола

Лекарственное средство	Суточная доза	Форма выпуска	Предельная оптовая цена с НДС, руб.	Стоимость суточной дозы, руб.	Средняя стоимость суточной дозы, руб.	Средняя стоимость лечения в год, руб.
Рофлумиласт (Даксас)	500 мг	Таблетки 500 мг № 30	1794,30	59,81	-	21 830,68
Формотерол (Атимос)	24 мкг	Аэрозоль для ингаляций дозированный, 12 мкг/доза, 100 доз	1037,87	41,52	40,73	14865,48
		Аэрозоль для ингаляций дозированный, 12 мкг/доза, 120 доз	1198,20	39,96
Рофлумиласт (Даксас) + + формотерол (Атимос)						36696,16

Таблица 6. Затраты на лечение 1 среднетяжелого и тяжелого обострения ХОБЛ

Виды медицинской помощи	Затраты на 1 обострение ХОБЛ, руб.
	среднетяжелое	тяжелое
Амбулаторная	406,48	0
Пребывание в пульмонологическом отделении	45398,31	102270,92
Вызов СМП	0	5041,7
Итого	45804,79	107312,62

В соответствии с полученными результатами стоимость лечения 1 среднетяжелого обострения ХОБЛ составляет 45804,79 руб.; следует отметить, что, по мнению экспертов, при среднетяжелом обострении медицинская помощь оказывается как на амбулаторном, так и на стационарном этапе. Издержки, связанные с лечением тяжелого обострения в соответствующей группе пациентов, составляют 107312,62 руб.

Результаты расчета затрат при использовании комбинированной терапии (рофлумиласт + формотерол) и монотерапии (формотерол) у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ в течение года с различными вероятностями развития среднего и тяжелого обострения представлены в табл. 7. Дополнительные затраты на рофлумиласт компенсируются снижением затрат на лечение осложнений, в результате применение комбинированной терапии является более эффективным и экономичным вариантом лечения: при снижении числа обострений на 20,7% имеет место даже экономия расходов здравоохранения (1138 руб. в год на 1 больного).

Результаты анализа чувствительности модели к колебаниям основных исходных параметров приведены в табл. 8. Однофакторный многокомпонентный анализ показал, что модель чувствительна к изменениям всех ключевых параметров (цена производителя за упаковку рофлумиласта, стоимость койко-дня в стационаре, количество койко-дней в стационаре при среднем и тяжелом обострении). Комбинированная терапия перестает быть ресурсосберегающей (более экономичной) альтернативой при увеличении цены за упаковку рофлумиласта до 1560 руб. (+5,2% от исходной). Аналогично, снижение стоимости 1 койко-дня в стационаре или длительности стационарного лечения на 5,0–5,1% также приводит к уравниванию затрат на оба варианта терапии. Однако даже при отсутствии прямой экономической выгоды в подобных случаях применение рофлумиласта позволяет повысить эффективность лечения (снизить число обострений) за счет небольших дополнительных инвестиций.

Таблица 7. Расчет затрат на лечение 1 пациента с тяжелым и крайне тяжелым обострением ХОБЛ с учетом вероятности развития обострений

Показатель	Рофлумиласт + + формотерол	Формо-терол	Δ
Количество обострений на 1 больного в год	1,232	1,554	0,322
Затраты на терапию обострений с учетом годовой частоты их наступления, руб.	87878,84	110847,52	-22968,68
Затраты на лекарственные препараты, руб.	36696,16	14865,48	21 830,68
Итого, руб.	124 575	125713	-1138

Таблица 8. Однофакторный многокомпонентный анализ чувствительности результатов к колебаниям исходных параметров

Показатели	Влияющие факторы
	исходное значение	интервал изменения, %	граница изменения, руб.
Цена производителя за упаковку рофлумиласта, руб.	1482,39	+5,2	1560,00
Стоимость койко-дня в стационаре, руб.	4037,9	- 5,1	3831,00
Количество койко-дней в стационаре (обострение средней тяжести)	14	-5,0	13,29
Количество койко-дней в стационаре (тяжелое обострение)	20,5	-5,1	19,44

Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что применение рофлумиласта в комбинации с ДДБАявляется клинически и экономически целесообразной альтернативой монотерапии ДДБА.

Сходные данные были получены в ряде зарубежных фармакоэкономических исследований, в которых рофлумиласт сравнивался с плацебо, препаратами типичной практики (ДДБА, ИГКС) и тиотропия бромидом: во всех исследованиях была показана экономическая целесообразность применения рофлумиласта у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ за счет снижения частоты обострений [17–19]. При этом не наблюдалось прямой экономии затрат, однако дополнительные затраты на год для поддержания хорошего качества жизни были невелики, что и позволяло расценить применение рофлумиласта как затратно эффективную альтернативу.

Выводы

1. В популяции больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, получающих лечение ДДБА, применение рофлумиласта приводит к статистически значимому снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений на 1 пациента в год. Доказательства эффективности рофлумиласта в комбинации с ДДБА по сравнению с монотерапией ДДБА имеют средний уровень убедительности (В), так как основаны на анализе данных, полученных в двух РКИ среднего методологического качества.

2. При применении рофлумиласта в комбинации с ДДБА отмечается ряд незначительных побочных эффектов, возникающих с той же частотой, что и при терапии рофлумиластом в отсутствие ДДБА, и не увеличивается частота возникновения побочных эффектов, ассоциированных с ДДБА.

3. Общие затраты на ведение больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ в течение года при применении комбинированной терапии (рофлумиласт + формотерол) ниже, чем затраты при монотерапии формотеролом, за счет меньшего числа осложнений и, соответственно, меньших расходов, связанных с их лечением: разница составляет 1138 руб. в год на 1 человека, при этом число обострений на фоне комбинированной терапии на 20,7% ниже.

4. Однофакторный многокомпонентный анализ чувствительности показал, что при изменении ключевых параметров модели в диапазоне ±5,0–5,2% применение комбинированной терапии остается ресурсосберегающей (более экономичной) альтернативой.

---

* Согласно критериям, принятым в клинических исследованиях рофлумиласта, обострение считали среднетяжелым, если пациенту требовалось лечение глюкокортикостероидами (пероральными или парентеральными), и тяжелым, если пациенту требовалась госпитализация или обострение привело к летальному исходу.

Список литературы

1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) // http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/ru/
2. Заболеваемость населения России в 2009 году: Стат. мат.: в 3 ч. М., 2010.
3. ХОБЛ – “прямая и явная угроза” // http://www.vvi-klinika /iz-istorii-bolezni/hobl-pryamaya-i-yavnaya-ugroza.php
4. Soler-Cataluna J.J. et al. // Thorax. 2005. V. 60. P. 925.
5. Wedzicha J.A., Seemubgal T.A. // Lancet. 2007. V. 370. P. 786.
6. Halpin D. // J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2008. V. 5. № 3. P. 187.
7. Pauwels R.A. et al.; GOLD Scientific Committee // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. № 5. P. 1256.
8. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. № 3. P. 553.
9. The Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Ch. 8: Assessing risk of bias in included studies // http://www.cochrane-handbook.org/
10. Постановление Правительства Москвы № 163-IIII от 24.02.2010 г. “Об установлении торговых надбавок к ценам на лекарственные средства”.
11. Расчет цен на лекарства из перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) // http://www.minzdravsoc /medicine/
12. Постановление Правительства Москвы от 28 декабря 2011 г. № 661-ПП “О территориальной программе государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи в городе Москве на 2012 год”.
13. Клинико-экономический анализ / Под ред. П.А. Воробьева. М., 2008.
14. Drummond M., Jefferson T. // Br. Med. J. 1996. V. 313. P. 275.
15. Calverley P.M.A. et al. // Lancet. 2009. V. 374. № 9691. P. 685.
16. Hurst J.R. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. № 12. P. 1128.
17. Rutten-van Molken M.P. et al. // Pharmacoeconomics. 2007. V. 25. № 8. P. 695.
18. Hertel N. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. V. 7. P. 183.
19. Sun S.X. et al. // J. Med. Econ. 2011. V. 14. № 6. P. 805.