КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ КАРБОКСИМАЛЬТОЗАТА ЖЕЛЕЗА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ И ПРОВЕДЕНИЕМ ХИМИОТЕРАПИИ
T. Steinmetz1;*, B. Tschechne2, O. Harlin3, B. Klement4, M. Franzem5, J. Wamhoff6, H. Tesch7, R. Rohrberg8 и N. Marschner9
1Outpatient Clinic for Oncology and Haematology, Кельн; 2Klinikum Neustadt am Rubenberge, Нойштадт-ам-Рюбенберге; 3Vifor Pharma, Мюнхен, Германия; 4Vifor Pharma, Глаттбругг, Швейцария;5IOMEDICO AG;6Oncology Practice, Оснабрюк; 7Outpatient Clinic, Im Pruefling, Франкфурт;8Oncology Outpatient Clinic, Галле/Зале; 9Practice for Oncology and Hematology Фрайбург, ГерманияОбоснование исследования. Внутривенное (в/в) введение железа способствует уменьшению степени выраженности анемии при хронических заболеваниях и увеличивает эффективность эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА), однако данных об использовании препаратов железа в клинической практике без сопутствующего применения ЭСА недостаточно. В проведенном исследовании оценивались эффективность и переносимость карбоксимальтозата железа (КМЖ) при стандартном лечении анемии у онкологических пациентов.
Пациенты и методы. Из 639 пациентов, включенных в исследование в 68 гематологических/ онкологических центрах Германии, 619 по назначению онкологов получали КМЖ, уровень гемоглобина (Hb) соответствовал критериям включения в исследование у 420 пациентов исходно и у 364 - хотя бы однократно при последующем наблюдении. Данные пациентов, которым проводили гемотрансфузии, были выделены в отдельную группу перед переливанием крови.
Результаты. Средняя суммарная доза вводимого железа составляла 1000 мг на пациента (межквартильный диапазон 600-,500 мг). Среднее увеличение уровня Hb у пациентов, получавших только КМЖ [1,4 г/дл (0,2-2,3 г/дл); N = 233] и КМЖ + ЭСА [1,6 г/дл (0,7-2,4 г/дл); N = 46], практически не различались. У пациентов с исходным уровнем Hb до 11,0 г/дл и уровнем сывороточного ферритина до 500 нг/мл введение КМЖ оказывало положительный эффект (стабилизация Hb на уровне ≥ 11,0 г/дл). Введение КМЖ оказалось эффективным у пациентов с уровнем ферритина > 500 нг/мл, но низким насыщением трансферрина железом. КМЖ хорошо переносился: всего у 2,3% пациентов зарегистрированы нежелательные реакции, предположительно связанные с введением препарата.
Заключение. Существенное повышение содержания Hb и его стабилизация на уровне 11-12 г/дл у пациентов, получавших КМЖ, свидетельствуют о важном значении внутривенных препаратов железа в качестве монотерапии при коррекции анемии у онкологических пациентов.
Ключевые слова: анемия, анемия, обусловленная злокачественными новообразованиями, анемия, индуцированная химиотерапией, карбоксимальтозат железа, внутривенное введение железа, железодефицит.Введение
Железодефицит (ЖД) и анемия часто сопутствуют различным злокачественным новообразованиям и особенно характерны для больных, получающих противоопухолевую терапию [1-3]. Хорошо изучено отрицательное влияние анемии на общее физическое состояние больных и эффективность проведения противоопухолевой терапии [2, 4, 5]. ЖД, даже в отсутствие анемии и других патологических состояний, сопровождается снижением работоспособности, слабостью и утомляемостью, при этом введение железа уменьшает выраженность этих симптомов [6-8]. Развитию анемии у больных со злокачественными новообразованиями способствуют хронические кровотечения, неполноценное питание, анемия хронических заболеваний, проведение миелосупрессивной химиотерапии и метастатическая инфильтрация костного мозга [9]. Важно подчеркнуть, что ЖД может быть следствием не только истощения запасов железа в организме (уровень сывороточного ферритина < 100 нг/мл - абсолютный ЖД), но и нарушения мобилизации железа из сохранившихся запасов [насыщение трансферрина железом (НТЖ) < 20% при уровне ферритина ≥ 100 нг/мл - функциональный ЖД (ФЖД)] [10, 11]. Последнее, в частности, характерно для воспалительных процессов, которые нередко имеют место у онкологических больных. Другими показателями уменьшения биодоступности железа являются ферритиновый индекс [растворимый рецептор трансферрина (sTfR)/log ферритина] и содержание гемоглобина (Hb) в ретикулоцитах (CHr) [12].В медицинской практике для лечения анемии, индуцированной химиотерапией, часто применяют эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) и/ или гемотрансфузии. Однако многие больные не отвечают на введение ЭСА, в то время как внутривенное (в/в) введение железа может значительно улучшить ответ на терапию ЭСА [13-18]. Более того, появляется все больше доказательств увеличения смертности при проведении гемотрансфузий и неправильном применении ЭСА [19-21]. В связи с этим рекомендации по лечению анемии нацелены на предотвращение гемотрансфузий и на уменьшение дозировок ЭСА [11, 22, 23]. Исследования, показавшие, что в/в введение препаратов железа онкологическим пациентам в качестве монотерапии повышает уровень гемоглобина и уменьшает потребность в гемотрансфузиях, оправдывают одну из целей [24, 25].
В задачи данного исследования входило обобщение данных об эффективности и переносимости карбоксимальтозата железа [Феринжект® (КМЖ), Vifor Pharma] - недекстранового препарата железа для внутривенного применения -при его использовании в клинической практике для лечения онкологических пациентов с анемией и дефицитом железа. В этом обсервационном исследовании впервые представлен большой объем данных по применению КМЖ у онкологических больных. Что касается других областей медицины, то эффективность КМЖ в плане коррекции железодефицитной анемии уже была продемонстрирована ранее [26-28].
Методы
Пациенты и дизайн исследования
В данное проспективное неинтервенционное исследование включались взрослые пациенты с активными злокачественными опухолями и абсолютным или функциональным ЖД (выявленным при лабораторном обследовании или на основании таких симптомов, как, например, жалобы на утомляемость и нарушение физической работоспособности), у которых в гематологических и онкологических учреждениях Германии в качестве в/в препарата железа применялся КМЖ. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании, которое зарегистрировано в Немецкой ассоциации исследовательских фармацевтических компаний и проводилось в соответствии с критериями надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией.Общая и индивидуальная дозы железа, частота введений, применение ЭСА или гемотрансфузий, а также частота контрольных визитов оставались на усмотрение исследователей в соответствии с их обычной практикой. Первый день введения КМЖ рассматривался как исходный визит, период наблюдения составил 12 недель.
Безопасность оценивалась у больных, получивших хотя бы одну дозу КМЖ во время исследования. Эффективность определялась в популяции пациентов, у которых имелись исходные данные об уровне Hb, определенные в период за 7 дней до и через 3 дня после первого введения КМЖ (для подтверждения того, что уровень Hb не зависел от назначения препаратов железа или других факторов). Серьезными отклонениями от протокола исследования считались нормальный уровень Hb (≥ 12 г/дл для женщин и ≥ 13 г/дл для мужчин [29]), отсутствие активного злокачественного процесса и возраст < 18 лет, такие пациенты исключались из популяции оценки эффективности.
Клинические характеристики
При исходном обследовании регистрировались пол, возраст, индекс массы тела, общее состояние пациента по шкале Карновского, анамнез онкологического заболевания, противоопухолевая терапия, время от постановки диагноза и любое лечение анемии в течение 4 недель до начала исследования. Исходно и на протяжении исследования определялись уровни Hb, ферритина, трансферрина, насыщения трансферрина железом (НТЖ), гематокрита, растворимых рецепторов ферритина, железа и С-реактивного белка в сыворотке крови, проводился общий анализ крови, определение уровня CHr и подсчет числа гипохромных эритроцитов. В связи с обсервационным характером исследования не для каждого больного были доступны все параметры. Нежелательные реакции (НР) на препарат классифицировали в соответствии с определениями общих терминологических критериев Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria) версия 3,0.Задачи
Первичной целью исследования служила оценка прироста уровня Hb от исходного значения к завершающему визиту (ЗВ) или к моменту прекращения участия в исследовании. Вторичными целями на протяжении всего исследования была оценка уровня цельного Hb, его изменений, изменений показателей обмена железа на еженедельных визитах по сравнению с исходными данными, подсчет количества пациентов, которым в ходе исследования проводились гемотрансфузии и/или назначались ЭСА, а также изучение безопасности КМЖ (частота и степень выраженности НР).Статистический анализ
При анализе динамики одних и тех же показателей во времени использовали t-тест для парных выборок; при групповых сравнениях - t-тест для двух независимых выборок, а для дискретных переменных - точный критерий Фишера. Описательная статистика включала медиану, верхний (Q3) и нижний (Q1) квартили и среднюю величину ± стандартное отклонение. Если не оговорено отдельно, данные представлены в виде медианы (Q1 и Q3).Поскольку последние визиты часто приходились на срок более чем через 12 недель от первого обследования, моментом завершения исследования считались визиты, состоявшиеся на 12-14 неделе. Если в эти сроки имели место несколько визитов, то в анализ включали только данные, полученные в срок, наиболее близкий к 12-й неделе. Если данные обследования на завершающем визите отсутствовали, использовались показатели, зарегистрированные на 4-11 неделе, при этом они определялись как данные на момент прекращения участия в исследовании. Данные, полученные при контрольных визитах, относили к определенной неделе ± 3 дня (то есть показатели, зарегистрированные через 4-10 дней после начала исследования, относили к 1-й неделе). При получении в течение недели нескольких результатов за окончательные принимали те, которые регистрировались ближе остальных к установленному сроку (то есть к 7, 14, 21-му и т.д. дню). Выпадающие данные идентифицировали с помощью теста Граббса, и, если такому выпадению не удавалось найти приемлемого объяснения, его не учитывали. В отношении уровней Hb, ферритина и НТЖ выпадений не отмечено.
Гемотрансфузии проводились 1 раз в 4 недели. При этом данные об уровне Hb и параметрах статуса железа, полученные в течение 4 недель после проведения гемотрансфузии, выделены в отдельную группу.
Результаты
Характеристика пациентов
В период с декабря 2008 года по октябрь 2010 года в 68 исследовательских центрах Германии было зарегистрировано в общей сложности 639 взрослых онкологических больных. Из них 619 пациентов хотя бы однократно получили КМЖ и были включены в популяцию для оценки безопасности препарата (дополнительный рис. S1 доступен в электронном варианте публикации Annals of Oncology). Популяцию для оценки эффективности составляли 420 пациентов, у которых были получены исходные данные об уровне Hb. Средняя длительность наблюдения составляла 11,0 (9,7-11,6) недель, при этом серьезных отклонений от протокола исследования не зафиксировано. Средний возраст пациентов этой популяции составлял 67 (58-73) лет; мужчины представляли 45,2% больных (табл. 1). У большинства (91,2%, N = 383) имели место солидные опухоли и у 61,0% (N = 256) из них - метастазы. В большинстве случаев применялась цитотоксическая химиотерапия (74,3%), но 72 (17,1%) пациента к началу исследования не получали противоопухолевого лечения. Пациентам, одновременно получавшим КМЖ и ЭСА (17,4%, N = 73), чаще проводились курсы химиотерапии (84,9% против 72,9%, P = 0,04), либо у них отмечался распространенный опухолевый процесс (71,2% против 58,8%, P < 0,07).Таблица 1
Исходные характеристики пациентов (демографические показатели и особенности заболевания)
Популяция для оценки безопасности (n = 619) Популяция для оценки эффективности (n = 420) Мужчины, n (%) 272 (43,9) 190 (45,2) Возраст [лет, медиана (Q1-Q3)] 66 (57—73) 67 (58—73) Медиана по шкале Карновского 90 (80—90) 90 (80—90) Локализация злокачественного новообразованияa, n (%)
Молочная железа 133 (21,2) 106 (25,2) Желудочно-кишечный тракт 232 (37,5) 155 (36,9) Ободочная и прямая кишка 130 (21,0) 84 (20,0) Желудок 65 (10,5) 43 (10,2) Поджелудочная железа 36 (5,8) 27 (6,4) Кишечник 1 (0,2) 1 (0,2) Гематологические новообразования 54 (8,7) 37 (8,8) Легкие 37 (6,0) 24 (5,7) Гинекологические 36 (5,8) 25 (6,0) Предстательная железа 34 (5,5) 25 (6,0) Урогенитальный рак 20 (3,2) 12 (2,9) Прочие 73 (11,8) 36 (8,6) Солидные опухоли 565 (91,3) 383 (91,2) Метастазы 363 (58,6) 256 (61,0) Противоопухолевая терапия (%)b
Цитотоксическая химиотерапия 424 (68,5) 312 (74,3) Моноклональные антитела 60 (9,7) 47 (11,2) Гормональная терапия 39 (6,3) 24 (5,7) Лучевая терапия 15 (2,4) 10 (2,4) Ингибиторы тирозинкиназ 17 (2,7) 8 (1,9) Другие виды терапии 52 (8,4) 34 (8,1) (Нео)адъювантная терапия 125 (20,2) 93 (22,1) Первая линия терапии 186 (30,0) 127 (30,2) Вторая-пятая линии терапии 173(27,9) 128 (30,5) Без проведения терапии в настоящее время 135 (21,8) 72 (17,1) Предшествующая антианемическая терапия (%)
Минимум 1 раз в течение 4 недель до начала исследования 143 (23,1) 102 (24,3) Гемотрансфузия 78 (12,6) 55 (13,1) ЭСА 42 (6,8) 35 (8,3) Железо (в/в, внутрь) 29 (4,7) 17 (4,0) В популяции для оценки безопасности не у всех больных зарегистрирован тип опухоли (например, анемия или болезнь фон Виллебранда).
аУ некоторых пациентов имелись опухоли более чем одной локализации.
ьВозможно применение нескольких видов терапии.
ЭСА - эритропоэз-стимулирующие агенты; в/в - внутривенно.
Рисунок 1. Медианы уровней Hb в ходе исследования и стратифицированные в соответствии с исходными характеристиками пациентов. *Отобранные в отношении гемотрансфузий данные. (А) Медианы уровней Hb, стратифицированные по одновременному применению ЭСА и после отбора данных. (Б) Медианы уровней Hb, стратифицированные по исходному уровню. (В) Медианы уровней Hb, стратифицированные по исходному уровню ферритина [< 30 и ≥ 100 нг/мл: критерии абсолютного и функциональнго дефицита железа, согласно стандартам Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN)] [11]. Hb -гемоглобин; ЗВ - завершающий визит (12-14 неделя); ЭСА - эритропоэз-стимулирующие агенты.Исходные гематологические параметры (табл. 2) были характерными для онкологических больных. Показатели статуса железа определялись у 74% (уровень сывороточного ферритина) и 54% (НТЖ) пациентов. В течение 4 недель до включения в исследование 24,3% пациентов проводился по меньшей мере один из видов антианемической терапии, чаще всего - гемотрансфузии (13,1%) и ЭСА (8,3%). Во время исследования большинство пациентов [347 (83%)] получали КМЖ без дополнительного применения ЭСА.
Таблица 2
Исходные характеристики пациентов (гематологические параметры)
Популяция для оценки эффективности (n = 420)
n Медиана (Q1-Q3) Hb (г/дл) 420 10,0 (9,1-10,6) Тромбоциты (х103 мкл) 417 230 (131-318) Лейкоциты (х103 мкл) 411 5,7 (3,9-7,4) Эритроциты (х103 мкл) 408 3,5 (3,2-4,0) Гематокрит (%) 397 30,6 (28,1-33,0) Ферритин (нг/мл) 312 188 (32-510) Железо в сыворотке крови (мкг/дл) 274 33,8 (25,7-51,0) Трансферрин (мг/дл) 247 210 (171-258) НТЖ (%) 225 12,1 (7,7-18,7) СРБ (мг/дл) 210 1,3 (0,5-4,6) Ретикулоциты (5) 114 1,5 (0,9-2,6) sTfR (мг/л) 58 2,5 (1,9-4,3) СНг (пг) 37 29,2 (26,0-30,6) Hb - гемоглобин; НТЖ - насыщение трансферрина железом; СРБ - С-реактивный белок; sTfR - растворимый рецептор трансферрина; СНr - содержание гемоглобина в ретикулоцитах.После выборки данных пациентов, которым проводили гемотрансфузии, в анализ были включены исходные показатели 328 больных. Средние исходные уровни Hb, сывороточного ферритина и НТЖ составляли соответственно 10,0 (9,3-10,6) г/дл, 169 (27-480) нг/мл и 12,2% (7,9-18,2%). У пациентов, которые во время исследования получали ЭСА, исходный уровень Hb был ниже, чем у тех, которым вводили только КМЖ (9,6 против 10,0 г/дл, Р = 0,009). Исходный уровень НТЖ был выше (16,8% против 11,0%; P = 0,004), но не достигал значения, рекомендованного для пациентов, получающих ЭСА.
Эффективность
Во всех группах средний прирост уровня Hb относительно исходного был статистически значимым (Р < 0,0001) и варьировал от 1,4 до 1,6 г/дл (табл. 3). У пациентов, получавших КМЖ с ЭСА и без них, этот прирост различался незначительно. Исходные уровни Hb и его прирост между выборкой данных по гемотрансфузиям («все отобранные») и остальными данными («все неотобранные») различались в минимальной степени. Приросты уровней Hb оказались также сопоставимы у пациентов, вообще не получавших или предварительно получавших хотя бы один вид антианемической терапии (гемотрансфузию, ЭСА или препараты железа) [1,4 (0,3-2,3) против 1,2 (0-2,4) г/дл; неотобранная популяция для оценки эффективности].Таблица 3.
Исходный уровень Hb и его прирост к концу исследования или последнему визиту
Все неотобранные Выборка по гемотрансфузияма Только КМЖа КМЖ + ЭСАа Исходный уровень Hb (г/дл)
Пациенты (n) 420 328 277 51 M ± SD 9,9 ± 1,1 10,0 ± 1,1 10,1 ± 1,0 9,6 ± 1,1 Медиана (Q1, Q3) 10,0 (9,1-10,6) 10,0 (9,3-10,6) 10,0 (9,4-10,7) 9,6 (8,9-10,4) Прирост уровня Hb (г/дл)b,с Пациенты (n) 364 279 233 46 M ± SD 1,4 ± 1,7 1,4 ± 1,5 1,3 ± 1,5 1,7 ± 1,5 Медиана (Q1, Q3) 1,4 (0,2-2,3) 1,4 (0,3-2,3) 1,4 (0,3-2,3) 1,6 (0,7-2,4) Исходный уровень ферритина (нг/мл) Пациенты (n) 312 246 204 42 M ± SD 399 ± 566 356 ± 500 334 ± 500 461 ± 491 Медиана (Q1, Q3) 188 (32-510) 169 (27-480) 150 (21-444) 309 (102-645) Прирост уровня ферритина (нг/мл)b Пациенты (n) 193 150 125 25 M ± SD 581 ± 1077 585 ± 1148 481 ± 675 1105 ± 2344 Медиана (Q1, Q3) 306 (64—767) 302 (57—767) 291 (46-711) 386 (213-839) Исходное НТЖ (%) Пациенты (n) 225 170 140 30 M ± SD 18,0 ± 20,3 17,3 ± 19,8 15,3 ± 16,4 26,8 ± 29,9 Медиана (Q1, Q3) 12,1 (7,7-18,7) 12,2 (7,9-18,2) 11,0 (7,5-16,8) 16,8 (11,6-24,7) Прирост НТЖ (%)b Пациенты (n) 128 94 74 20 M ± SD 11,0 ± 26,9 10,8 ± 22,3 14,0 ± 20,2 -1,0 ± 26,3 Медиана (Q1, Q3) 9,9 (1,4-20,1) 9,9 (1,4-19,9) 10,8 (3,0-20,5) 0,9 (-8,3-5,5) аДанные пациентов, которым проводили гемотрансфузии, отобраны для анализа показателей перед гемотрансфузией.
ьВключены только те пациенты, у которых имелись исходные данные об уровне Hb и у которых хотя бы однократно этот уровень определялся в течение 4 недель до конца исследования.
сР для прироста уровня Hb < 0,0001 во всех группах.
M ± SD — средняя величина ± стандартное отклонение; Q1 - нижний квартиль; Q3 - верхний квартиль; Hb - гемоглобин;
КМЖ — карбоксимальтозат железа; ЭСА - эритропоэз-стимулирующие агенты; НТЖ - насыщение трансферрина железом.Средняя общая доза железа на пациента составляла 1000 (600-1500) мг и не различалась у пациентов, получавших только КМЖ [1000 (6001400) мг] и КМЖ + ЭСА [1000 (700-1500) мг]. В подгруппах, различающихся общей дозой вводимого железа и частотой его инфузий, прирост уровня Hb был одинаковым (колебания от 1,3 до 1,8 г/дл). Неоднородность этих подгрупп не позволила провести более детальный статистический анализ или подробнее интерпретировать полученные результаты.
Начиная с первой инфузии КМЖ и до завершающего визита, уровень Hb постепенно нарастал (рис. 1А-В). С 5-й недели и далее средний уровень Hb оставался стабильным (1112 г/дл) и сопоставимым у пациентов, получавших только КМЖ и КМЖ + ЭСА (рис. 1А). У пациентов с умеренной и тяжелой анемией (исходный уровень Hb < 10 г/дл) прирост уровня Hb был большим, чем у пациентов с анемией легкой степени (исходный уровень Hb 10-11 г/дл). В результате средний уровень Hb к завершающему визиту у тех и других оказался практически одинаковым (рис. 1Б). В целом конечный уровень Hb ≥ 11 г/дл отмечен у 64% пациентов, причем у 38% он составлял ≥ 12 г/дл.
Данные об исходном уровне ферритина были получены у 312 пациентов. У тех, у кого этот уровень составлял < 100 нг/мл, средний уровень Hb ≥ 11 г/дл достигался несколько раньше (к 4-й неделе), чем у пациентов с исходным уровнем ферритина ≥ 100 нг/мл (к 6-й неделе) (рис. 1В).
У пациентов с наиболее высоким исходным уровнем ферритина (≥ 500 нг/мл) средний уровень Hb ≥ 11 г/дл достигался позднее (к 9-й неделе), чем у пациентов с исходным уровнем ферритина < 500 нг/мл (к 4-5 неделе), хотя первые получали несколько большую суммарную дозу железа [1200 (950-1750) против 1000 (600-1500) мг]. В группе с наибольшим исходным уровнем ферритина было больше пациентов с далеко зашедшими стадиями рака (84% и 58%, P < 0,001) и тех, кто получал химиотерапию (86% и 72%, P = 0,01); у них была ниже оценка общего состояния по шкале Карновского (80 и 90, P < 0,001) и более высокий исходный уровень НТЖ (28,8 ± 27,5% и 14,2 ± 15,2%, P < 0,001). У пациентов с исходным уровнем ферритина ≥ 500 нг/мл, у которых прирост Hb составлял ≥ 1 г/дл, средний исходный уровень НТЖ был ниже (20,9 ± 7,0%), чем у тех, у кого прирост Hb составлял < 1 г/дл (31,8 ± 27,6%). При анализе всей популяции прирост уровня Hb не зависел от исходного уровня НТЖ (то есть > или < 20%).
Средний уровень ферритина был повышен исходно и возрастал к завершающему визиту или к моменту прекращения участия в исследовании без статистически значимой разницы между группами (табл. 3). Средний уровень ферритина у отобранных пациентов достигал 893 нг/мл (к 3-й неделе). В случаях, когда регистрировался уровень НТЖ, исходно этот показатель был ниже нормы. Следует подчеркнуть, что у пациентов, получавших только КМЖ, средний уровень НТЖ исходно был очень низким (11,0%) и в ходе исследования увеличивался почти вдвое (+10,8%). В то же время у пациентов, получавших КМЖ + ЭСА, исходный средний уровень НТЖ (16,8%) был лишь незначительно ниже нормы и в ходе исследования возрастал в гораздо меньшей степени (+0,86%).
Гемотрансфузии во время проведения исследования или в течение 4 недель до его начала были проведены всего 119 (28,3%) пациентам из популяции оценки эффективности (медиана числа гемотрансфузий = 3, диапазон от 1 до 22). Доля пациентов, которым провели первую гемотрансфузию в первые 4 недели после введения КМЖ, составляла 13,8%, а по окончании этого срока снизилась до 9,1% (табл. 4).
Таблица 4
Пациенты, которым проводили гемотрансфузии до и после начала введения КМЖ (%)
КМЖ КМЖ + ЭСА Всего 4 недели до первого введения КМЖ 12,1 (347) 17,8 (73) 13,1 (420) 1-4 недели после первого введения КМЖа 11,8 (347) 23,3 (73) 13,8 (420) Через 4 недели после первого введения КМЖа 8,2 (306) 14,3 (56) 9,1 (362) Данные представлены в % (число пациентов).
аПациенты, которым первую гемотрансфузию проводили после начала введения КМЖ.
КМЖ - карбоксимальтозат железа;
ЭСА - эритропоэз-стимулирующие агенты.Переносимость
Полностью завершили исследование (12 недель) всего 354 (60,2%) пациента популяции оценки безопасности. 43 (7,3%) пациента выбыли из наблюдения, 42 (7,1%) умерли и 31 (5,3%) отказался от дальнейшего участия. В 118 (20,1%) случаях причины прекращения исследования либо не были указаны вообще, либо регистрировались другие причины (например, при удовлетворительных изменениях уровня Hb некоторые врачи через 6 недель прекращали сбор данных без указания причины).КМЖ в дозировке, эквивалентной 600-1500 мг железа, хорошо переносился пациентами, и число форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов) к завершающему визиту оставалось практически таким же, как и до начала исследования. НР отмечены всего у 14 (2,3%) пациентов. Они были связаны в основном с нарушением функции желудочно-кишечного тракта, причем более одного раза регистрировались только тошнота и диарея (табл. 5). Лишь в одном случае отмечена слабовыраженная аллергическая/иммунологическая реакция, регрессировавшая в тот же день. Одно серьезное нежелательное явление, возможно, связанное с введением КМЖ, зарегистрировано у 66-летнего мужчины, который получал цитотоксическую химиотерапию третьей линии по поводу опухоли головы/шеи с метастазами в легких. У него развилась тяжелая гипоксия, приведшая к летальному исходу. Данный пациент получил вторую дозу железа (200 мг) через 6 дней после первой и умер в тот же день.
Таблица 5
Нежелательные реакции из популяции оценки безопасности (n = 619)
НР СНР Частота НР
Пациенты с хотя бы одной нежелательной реакцией 14 (2,3%) 1 (0,2%) Количество зарегистрированных нежелательных реакций 20 1 Причинная связь с КМЖ
Вероятная 3 0 Возможная 17 1 Симптомы
Тошнота 6 0 Диарея 3 0 Гипоксия 1 1 Запор, непроходимость, сухость во рту, приливы, дрожь/озноб, головокружение, мышечно-скелетная боль, тромбоэмболия по 1 в каждом случае 0 Прочие 2 0 НР классифицировались в соответствии с определениями Общих терминологических критериев.
НР — нежелательные реакции, связанные с введением препарата;
СНР — серьезные нежелательные реакции, связанные с введением препарата;
КМЖ — Карбоксимальтозат железа.При проведении анкетирования эффективность и переносимость КМЖ оценили как «очень хорошую» или «хорошую» соответственно 97,4% и 81% из 390 опрошенных врачей. Более того, 81,5% врачей были готовы в случае необходимости провести повторное введение КМЖ своим пациентам.
Обсуждение
В нашем исследовании впервые обобщен опыт использования КМЖ и приведены результаты его применения при лечении онкологических больных, дополняющие существующие сведения об использовании этого препарата при терапии хронической почечной недостаточности [27, 30], воспалительных заболеваниях кишечника [28, 31], хронической сердечной недостаточности [32], коррекции предоперационной анемии [33], обильных менструальных кровотечениях [34] или послеродовой анемии [35, 36]. Кроме того, в этом исследовании, хотя оно и имеет обсервационный характер, приведены наиболее подробные данные по онкологическим больным, у которых в качестве основного вида антианемической терапии применялось в/в введение железа.В целом в условиях обычной клинической практики уже первое введение КМЖ онкологическим больным с анемией повышало содержание Hb и в течение 5 последующих недель приводило к стабилизации его на уровне > 11 г/дл. Степень окончательного прироста уровня Hb у пациентов, получавших и не получавших ЭСА, а также имевших разные исходные уровни Hb или сывороточного ферритина, была практически одинаковой. Детальный анализ прироста уровня Hb не выявил какого-либо влияния ранее проведенной антианемической терапии (ЭСА или гемотрансфузий) на результаты исследования. Очень важно подчеркнуть, что установленная на крупной популяции онкологических пациентов эффективность применения КМЖ в качестве монотерапии подтверждает результаты ранее опубликованных клинических исследований, свидетельствующих о более высоком уровне Hb [12] и снижении потребности в гемотрансфузиях при использовании в/в введения железа в качестве единственного вида антианемической терапии у онкологических больных [24, 25].
Как и следовало ожидать, у пациентов с низким исходным уровнем гемоглобина (< 10 г/дл) прирост этого показателя оказался большим, чем у пациентов с исходным уровнем Hb > 10 г/дл, хотя достижение стабильного уровня > 11 г/дл у них требовало несколько большего времени. Более чем у трети пациентов содержание Hb сохранялось на уровне < 11г/дл, что дает основания для регулярного контроля уровня Hb, назначения поддерживающей антианемической терапии и, возможно, добавления к лечению ЭСА. Следует отметить, что у пациентов, у которых содержание Hb уже исходно превышало 11 г/дл, средний его уровень в дальнейшем стабильно составлял 11-13 г/дл. Очевидно, что в/в введение железа не оказывает существенного влияния на регуляцию эритропоэза и не сопряжено с риском возрастания уровня Hb сверх рекомендуемых значений, что наблюдается при использовании ЭСА и отражено в рекомендациях по их применению [11, 23].
Поскольку у пациентов с исходной концентрацией сывороточного ферритина < 100 нг/мл уровень Hb возрастал быстрее, низкая исходная концентрация ферритина является надежным индикатором истощения запасов железа в организме и позволяет прогнозировать быстрый ответ на антианемическую терапию. В этих случаях в/в введение железа может оказаться наиболее эффективным. Кроме того, повышение уровня Hb у пациентов с низким исходным уровнем НТЖ (в среднем 14,2%) и исходной концентрацией ферритина до 500 нг/мл свидетельствует о том, что у онкологических пациентов даже при повышенном уровне ферритина может снижаться биодоступность запасов железа, то есть имеет место ФЖД. Соответственно, при наличии высокой концентрации ферритина (до 800 нг/мл), но при НТЖ < 20%, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует применение комбинации ЭСА с внутривенными препаратами железа [11]. У пациентов с ФЖД в/в введение железа может быть особенно эффективным.
В настоящее время терапию железом используют лишь у небольшой части больных с анемией, обусловленной проведением химиотерапии [37], причем большинству из них назначают препараты железа внутрь, что является малоэффективным при ФЖД, сопровождается желудочно-кишечными расстройствами и снижением приверженности больных к лечению [11].
Замедленную реакцию на терапию железом у пациентов с уровнем сывороточного ферритина > 500 нг/мл (несмотря на введение им большей общей дозы железа) можно объяснить более высоким уровнем НТЖ (28,8%) и более запущенной стадией заболевания. Следует подчеркнуть, что возрастание уровня Hb отмечалось у пациентов с более низким исходым уровнем НТЖ. Однако число пациентов в этой группе было слишком мало, чтобы делать вывод о прогностическом значении уровня НТЖ. Наблюдавшиеся различия в степени прироста уровня Hb могут быть связаны просто с малым числом пациентов в этой группе.
В целом КМЖ (при суммарной дозировке железа 600-1500 мг) хорошо переносился. НР отмечались только у 14 (2,3%) пациентов, а смертность и частота осложнений не превышали таковых для онкологических больных, среди которых 27,9% получали противоопухолевую терапию второй или последующих линий и у 64,2% имелись метастазы. Уровень сывороточного ферритина в ходе исследования значительно возрастал у пациентов во всех группах, без каких-либо признаков перегрузки железом или усиления побочных реакций.
Данное обсервационное исследование обосновывает возможность применения КМЖ в обычной клинической практике и выбор диагностических параметров, обычно используемых для диагностики анемии и оценки статуса железа. Неинтервенционный дизайн исследования позволяет оценить различные терапевтические подходы, равно как и влияние широкого спектра сопутствующих заболеваний и одновременно применяемых методов лечения на эффективность и переносимость конкретного вида терапии.
Обсервационный характер исследования сопряжен с рядом недостатков, включая отсутствие контрольной группы, менее четкий отбор пациентов, чем в контролируемых клинических исследованиях, и небольшую долю пациентов, у которых определялись все важнейшие гематологические параметры (то есть уровни Hb, ферритина и НТЖ). Последнее хотя и ограничивает значение полученных результатов, демонстрирует существующую неопределенность в выборе диагностических параметров анемии, ассоциированной с онкологическими заболеваниями. В нашем исследовании исходные уровни ферритина и НТЖ определялись у 74% и 54% пациентов, что уже делает результаты более надежными, чем данные Немецкого регистра анемии онкологических заболеваний (2004-2005) или обзора, посвященного лечению анемии, индуцированной химиотерапией (2009-2010), в которых исходный уровень ферритина регистрировался только у 44% и 47%, а уровень НТЖ - у 33% и 14% больных [37, 38].
В целом результаты данного обсервационного исследования, равно как и удовлетворенность врачей эффективностью и переносимостью КМЖ, свидетельствуют о важной роли использования внутривенных препаратов железа в качестве монотерапии для коррекции анемии и ЖД при онкологических заболеваниях и дают основания для дальнейшего изучения этой проблемы.
Благодарности
Авторы благодарят всех врачей, принимавших участие в исследовании на местах его проведения. Помощь в подготовке публикации обеспечивала компания Walter Furst (SFL Regulatory Affairs & Scientific Communication Ltd., Швейцария). Статья была рецензирована Beate Rzychon, Marcel Felder (Vifor Pharma Ltd., Глаттбругг, Швейцария) и Garth Virgin (Vifor Pharma, Мюнхен, Германия), которыми сделаны ценные замечания.Финансирование
Работа поддержана компанией Vifor Pharma Deutschland GmbH, спонсировавшей исследование и участвовавшей в разработке его дизайна. Медицинская помощь в подготовке публикации и приобретение разрешения на публикацию в открытом доступе от Oxford Open Access licence финансировалось Vifor Pharma Ltd. Интерпретация данных, равно как и обзор литературы и решение опубликовать статью, одобрены независимо всеми авторами.Раскрытие сведений
T. Steinmetz является членом лекторского бюро и/или консультативных советов Vifor Pharma, Medice, Amgen, Ortho Biotech и Roche, а также проводит исследования для Vifor Pharma Ltd., Amgen и Roche. B.Tschechne консультирует Vifor Pharma Ltd. O.Harlin и B. Klement являются сотрудниками Vifor Pharma Ltd.ЛИТЕРАТУРА
1. Beale AL, Penney MD, Allison MC. The prevalence of iron deficiency among patients presenting with colorectal cancer. Colorectal Dis 2005; 7: 398-402.
2. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306.
3. Ludwig H, Muldur E, Endler G et al. High prevalence of iron deficiency across different tumors correlates with anemia, increases during cancer treatment and is associated with poor performance status. Haematologica 2011; 96: 409, Abstract 982.
4. Glaser CM, Millesi W, Kornek GV et al. Impact of hemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of preoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 705-715.
5. Thomas G. The effect of hemoglobin level on radiotherapy outcomes: the Canadian experience. Semin Oncol 2001; 28: 60-65.
6. Brownlie T, Utermohlen V, Hinton PS et al. Tissue iron deficiency without anemia impairs adaptation in endurance capacity after aerobic training in previously untrained women. Am J Clin Nutr 2004; 79: 437-443.
7. Krayenbuehl PA, Battegay E, Breymann C et al. Intravenous iron for the treatment of fatigue in nonanemic, premenopausal women with low serum ferritin concentration. Blood 2011; 118: 3222-3227.
8. Verdon F, Burnand B, Stubi CL et al. Iron supplementation for unexplained fatigue in non-anaemic women: double blind randomised placebo controlled trial. BMJ 2003; 326: 1124.
9. Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol 2008; 25: 12-21.
10. Beguin Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica 2002; 87: 1209-1221.
11. National Comprehensive Cancer Network Inc. NCCN Practice Guidelines in Oncology; Cancer and Chemotherapy-Induced Anemia-v.2.2012. . nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/anemia.pdf (5 September 2011, date last accessed).
12. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer 2010; 19: 261-269.
13. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301-1307.
14. Auerbach M, Silberstein PT, Webb RT et al. Darbepoetin alfa 300 or 500 ug once every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. Am J Hematol 2010; 85: 655-663.
15. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008; 26: 1611-1618.
16. Hedenus M, Nasman P, Liwing J. Economic evaluation in Sweden of epoetin beta with intravenous iron supplementation in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies not receiving chemotherapy. J Clin Pharm Ther 2008; 33: 365-374.
17. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007; 12: 231-242.
18. Pedrazzoli P, Farris A, Del PS et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol 2008; 26: 1619-1625.
19. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer - meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3: CD007303.
20. Khorana AA, Francis CW, Blumberg N et al. Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008; 168: 2377-2381.
21. Schrijvers D. Management of anemia in cancer patients: transfusions. Oncologist 2011; 16(Suppl 3): 12-18.
22. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: 258-270.
23. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P et al. American Society of Hematology/ American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010; 116: 4045-4059.
24. Dangsuwan P, ManchanaT. Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. Gynecol Oncol 2010; 116: 522-525.
25. Kim YT, Kim SW, Yoon BS et al. Effect of intravenously administered iron sucrose on the prevention of anemia in the cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy. Gynecol Oncol 2007; 105: 199-204. Annals of Oncology original articles Volume 24 | No. 2 | February 2013 doi:10.1093/annonc/mds338
26. Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron-deficiency anaemia. Drugs 2009; 69: 739-756.
27. Qunibi WY. The efficacy and safety of current intravenous iron preparations for the management of iron-deficiency anaemia: a review. Arzneimittelforschung 2010; 60: 399-412.
28. Evstatiev R, Marteau P, Iqbal T et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011; 141: 846-853.
29. WHO. Iron deficiency anaemia - assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. NHD/01.3. 2001.
30. Covic A, Mircescu G. The safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in anaemic patients undergoing haemodialysis: a multicentre, open-label, clinical study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2722-2730.
31. Kulnigg S, Stoinov S, Simanenkov V et al. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1182-1192.
32. Anker SD, Comin CJ, Filippatos G et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361: 24362448.
33. Bisbe E, Garcia-Erce JA, Diez-Lobo Al et al. A multicentre comparative study on the efficacy of intravenous ferric carboxymaltose and iron sucrose for correcting preoperative anaemia in patients undergoing major elective surgery. Br J Anaesth 2011; 107: 477-478.
34. Van Wyck DB, Mangione A, Morrison J et al. Large-dose intravenous ferric carboxymaltose injection for iron deficiency anemia in heavy uterine bleeding: a randomized, controlled trial. Transfusion 2009; 49: 2719-2728.
35. Van Wyck DB, Martens MG, Seid MH et al. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007; 110: 267-278.
36. Seid MH, Derman RJ, Baker JB et al. Ferric carboxymaltose injection in the treatment of postpartum iron deficiency anemia: a randomized controlled clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 435-437.
37. Ludwig H, Aapro M, Beguin Y et al. Frequent use of blood transfusions in current treatment practice for chemotherapy-induced anaemia counteracts treatment recommendations aiming for fewer transfusions. Haematologica 2011; 96: 407, Abstract 978.
38. Steinmetz T, Totzke U, Schweigert M et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients - results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care (Engl) 2011; 20: 493-502.
| Май 2013 г. |
