Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

Все о передовых и доброкачественных опухолей.

   
Опубликовано в:
«ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА» »» № 1, 2012

Анемия при онкологических заболеваниях

С.В. МОИСЕЕВ
Кафедра терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Анемия часто встречается при злокачественных заболеваниях, в частности у большинства пациентов, получающих химиотерапию. В статье обсуждаются причины анемии у онкологических больных и методы ее лечения, в том числе трансфузии эритроцитарной массы, стимуляторы эритропоэза и внутривенные препараты железа.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, анемия, гемотрансфузии, стимуляторы эритропоэза, препараты железа.


Anaemia in oncology diseases

S.V. MOISEYEV
Department of Therapy and Occupational Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Internal Medicine, Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University

Anemia is common in malignant diseases, particularly in most patients receiving chemotherapy. The paper discusses the causes of anemia in cancer patients, its treatments, including packed red blood cell transfusion, erythropoietic stimulants, and intravenous iron preparations.

Key words: malignant tumors, anemia, hemotransfusion, erythropoietic stimulants, iron preparations.

Анемия (снижение уровня гемоглобина <12 г/дл) встречается более чем у 1/3 больных злокачественными опухолями [1], а у пациентов, получающих химиотерапию, ее частота достигает 90% [2]. Эпидемиологию анемии в онкологической практике изучали в крупном многоцентровом исследовании ECAS более чем у 15 000 больных со злокачественными опухолями [3]. Частота анемии в начале исследования составила 39,3%, а во время 6-месячного наблюдения она увеличилась до 67,0%. Частота среднетяжелой и тяжелой анемии (<10 г/дл) в этот период возросла с 10,0 до 16,2%. Частота анемии зависит от типа опухоли и стадии болезни. Так, у больных колоректальным раком начальных стадий она составляла 40%, а поздних стадий - почти 80% [1]. В соответствии с критериями Национального института рака (США) выделяют легкую (1-я степень, уровень гемоглобина от 10 до 12 г/дл), среднетяжелую (2-я степень, уровень гемоглобина от 8 до 10 г/дл), тяжелую (3-я степень, уровень гемоглобина от 6,5 до 8 г/дл) и угрожающую жизни (4-я степень, уровень гемоглобина <6,5 г/дл) анемию. Анемия ухудшает качество жизни больных со злокачественными опухолями, вызывает вялость, утомляемость и другие симптомы и оказывает неблагоприятное влияние на выживаемость больных. Гипоксия опухолевой ткани при анемии может ассоциироваться с резистентностью к химиотерапии и лучевой терапии и стимуляцией генетических мутаций и ангиогенеза, которые затрудняют контроль опухолевого роста. В многочисленных исследованиях с помощью многофакторного анализа подтверждена связь низких показателей гемоглобина и/ или гипоксии опухолевой ткани с ухудшением прогноза [4]. При этом эффективное лечение анемии может привести к улучшению качества жизни и повышению выживаемости больных со злокачественными опухолями и теоретически к замедлению прогрессирования процесса и повышению эффективности противоопухолевой терапии.

Причины анемии в онкологии

Причины анемии можно разделить на 3 группы: снижение образования эритроцитов, усиление их разрушения и кровопотеря. У онкологических больных анемия имеет сложное происхождение и может быть обусловлена различными причинами, включая дефицит железа (хроническая кровопотеря, например, при колоректальном раке; недостаточное поступление железа при нарушении питания, связанном с отсутствием аппетита или тошнотой/рвотой; снижение всасывания железа при анемии хронических заболеваний), подавление эритропоэза (инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, например, при гемо-бластозах; подавление эритропоэза под действием различных цитокинов), гемолиз. Важную роль в развитии анемии играют химиотерапия и лучевая терапия, которые оказывают прямое подавляющее действие на кроветворение. Некоторые противоопухолевые препараты (например, содержащие платину) обладают нефротоксичностью и могут вызывать анемию за счет снижения образования эритропоэтина в почках. Миелосупрессивный эффект цитотоксических препаратов может накапливаться при повторных циклах химиотерапии, что приводит к постепенному нарастанию анемии. Так, в исследовании ECAS частота анемии увеличилась с 19,5% в первом цикле химиотерапии до 46,7% в пятом цикле [3]. Увеличение числа циклов химиотерапии сопровождалось также ростом доли больных с анемией 2-3-й степени.

Выяснение причины анемии у больных с онкологическими заболеваниями имеет ключевое значение при выборе метода лечения [5]. В зависимости от среднего объема эритроцитов (MCV) выделяют следующие типы анемии: микроцитарная (<80 fL), макроцитарная (>100 fL), нормоцитарная (80-100 fL).

Основными причинами микроцитарной анемии являются дефицит железа и анемия хронических заболеваний. Макроцитарная анемия (в большинстве случаев мегалобластная) обусловлена дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. Нормоцитарная анемия развивается при кровопотере, гемолизе, недостаточности костного мозга, хронических заболеваниях и почечной недостаточности. На следующем этапе дифференциальной диагностики рассчитывают ретикулоцитарный индекс (РИ) по формуле:

РИ = число ретикулоцитов (%) х Ht / 45%,

где Ht - гематокрит, 45% - нормальное значение гематокрита.

В норме РИ составляет 1,0-2,0. Низкое значение индекса свидетельствует о снижении образования эритроцитов, которое может быть следствием дефицита железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, аплазии костного мозга или дисфункции костного мозга, в том числе связанной с химиотерапией. Высокий РИ соответствует нормальному или повышенному образованию эритроцитов в костном мозге, которое характерно для кровопотери или гемолитической анемии.

Лечение анемии при опухолях

Основными методами лечения анемии при онкологических заболеваниях, в том числе связанной с химиотерапией, являются трансфузии эритроцитной массы и введение препаратов эритропоэтина, стимулирующих эритропоэз. Последние необходимо сочетать с применением внутривенных препаратов железа с целью устранения функционального дефицита железа (см. ниже). При абсолютной недостаточности железа возможно введение только препаратов железа. В эпидемиологическом исследовании ECAS, проводившемся в европейских странах, лечение анемии, связанной со злокачественными опухолями, проводилось всего у 39% больных [3]. Чаще всего с лечебной целью применяли препараты эритропоэтина (44%) ± препараты железы или проводили трансфузии эритроцитной массы (38%), несколько реже назначали только препараты железа (17%). Средний уровень гемоглобина, при котором врачи начинали терапию, составлял около 10 г/дл.

Трансфузии эритроцитной массы

Основное преимущество трансфузии аллогенной эритроцитной массы перед другими методами лечения анемии - быстрое увеличение уровня гемоглобина и гематокрита. Введение одной единицы эритроцитной массы (300 мл) вызывает увеличение уровня гемоглобина в среднем на 1 г/дл или гематокрита на 3% [6, 7]. Однако трансфузия эритроцитной массы дает кратковременный эффект и при хронической анемии не может рассматриваться как альтернатива другим методам лечения. Важное значение для оценки целесообразности гемотрансфузии имеет степень снижения уровня гемоглобина. Так, в руководстве EORTC указано, что трансфузия эритроцитной массы обоснована при снижении уровня гемоглобина <9,0 г/дл [8]. Трансфузия редко необходима, если уровень гемоглобина превышает 10 г/дл. В многоцентровом исследовании TRICC (Transfusion Requirements In Critical Care) у 838 пациентов, находившихся в критическом состоянии, которым концентрацию гемоглобина поддерживали с помощью гемотрансфузий на уровне 7-9 г/дл или 10-12 г/дл, разницы в госпитальной летальности выявлено не было [9].

Однако при необходимости гемотрансфузии нельзя ориентироваться только на определенный пороговый уровень гемоглобина. Американские эксперты (National Comprehensive Cancer Network) в рекомендациях 2012 г. [5] предлагают выделять 3 категории онкологических пациентов с анемией: бессимптомная анемия, не сопровождающаяся серьезными сопутствующими заболеваниями; бессимптомная анемия, сочетающаяся с серьезными сопутствующими заболеваниями (застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, хронические заболевания легких, цереброваскулярная болезнь) или ассоциирующаяся с высоким риском (прогрессирующее снижение уровня гемоглобина после интенсивной химиотерапии или лучевой терапии); анемия, сопровождающаяся клиническими симптомами (стойкая тахикардия, одышка, боль в груди, головокружение, обмороки, выраженная утомляемость), которые ограничивают трудоспособность или повседневную активность. При первой категории трансфузия эритроцитной массы не требуется, однако пациенты должны оставаться под наблюдением. При второй категории решение о гемотрансфузии принимают индивидуально с учетом степени снижения уровня гемоглобина, тяжести сопутствующих заболеваний, риска дальнейшего нарастания анемии или нарушения гемодинамики и т.п. При третьей категории следует проводить трансфузию эритроцитной массы. Выраженность клинических проявлений анемии зависит от скорости и степени снижения уровня гемоглобина, длительности анемии, а также других факторов, оказывающих влияние на потребность тканей в кислороде. Если анемия развивается остро, то симптомы ее обычно более тяжелые, в то время как при постепенном снижении уровня гемоглобина физиологические механизмы (увеличение сердечного выброса и коронарного кровотока, изменения вязкости крови, повышение экстракции кислорода) могут компенсировать ухудшение способности крови к переносу кислорода. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или легких хуже переносят анемию вследствие нарушения компенсаторных механизмов. Даже при отсутствии клинических симптомов и сопутствующих заболеваний гемотрансфузии после химиотерапии могут быть показаны при прогрессировании снижения уровня гемоглобина.

Трансфузии эритроцитной массы могут вызывать различные осложнения, которые разделяют на следующие группы: острые иммунные (гемолитические, фебрильные негемолитические, аллергические и гемотрансфузионное острое поражение легких); острые неиммунные (бактериальные и вирусные инфекции, циркуляторная перегрузка, физический и/или химический гемолиз, эмболия, цитратная интоксикация, гиперкальциемия); отсроченные иммунные (гемолитические, болезнь «трансплантат против хозяина», посттрансфузионная пурпура) и неимунные (гемосидероз) [10].

В нескольких ретроспективных исследованиях было показано, что трансфузии эритроцитной массы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение некоторых злокачественных опухолей, в частности головы и шеи, могут ассоциироваться с увеличением частоты рецидивов и снижением общей выживаемости [11]. A. Churchhousea и соавт. [12] на основании 21 публикации проанализировали связь между гемотрансфузиями и исходами у 5378 пациентов, перенесших хирургическое лечение рака легкого. В части исследований было показано, что трансфузии сопровождаются увеличением риска рецидива опухоли после операции, а также снижением выживаемости. По мнению авторов, остается неясным, дают ли гемотранфузии прямой неблагоприятный эффект, или полученные данные отражают наличие других факторов, в частности самой анемии. Необходимо учитывать, что окончательно возможная связь между трансфузиями эритроцитарной массы и выживаемостью больных или риском рецидива опухоли не установлена. В приведенных выше исследованиях оценивали исходы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение опухолей, поэтому полученные результаты нельзя экстраполировать на другие клинические ситуации. Теоретический риск неблагоприятных исходов не может служить основанием для отказа от проведения трансфузии эритроцитной массы в тех случаях, когда это необходимо.

Стимуляторы эритропоэза

Альтернативой гемотрансфузиям в лечении анемии, связанной с химиотерапией, и анемии хронических заболеваний являются стимуляторы эритропоэза, которые включают в себя эритропоэтины альфа и бета и длительно действующие препараты, в том числе дарбэпоэтин альфа и метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия). С 1993 г. эффективность этих препаратов в онкологической практике изучалась более чем в 80 контролируемых исследованиях, а также многочисленных мета-анализах [13]. J. Bohlius и соавт. [14] провели систематизированный обзор и метаанализ 57 рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность препаратов эритропоэтина в сочетании с трансфузиями эритроцитной массы или только гемотрансфузий в профилактике и лечении анемии у 9353 онкологических больных. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином альфа привело к значительному снижению относительного риска трансфузии эритроцитной массы на 36% (относительный риск (ОР) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,68) и улучшению гематологического ответа (ОР 3,43; 95% ДИ 3,07-3,84).

Хотя рандомизированные клинические исследования подтвердили эффективность стимуляторов эритропоэза в лечении анемии у онкологических больных, в тех же исследованиях были установлены возможные нежелательные эффекты подобных препаратов, в частности увеличение риска тромбоэмболических осложнений. Злокачественные опухоли сами по себе, а также химиотерапия ассоциируются с более высоким риском развития венозного тромбоза и легочной эмболии. Дополнительными факторами риска у онкологических больных могут быть оперативное вмешательство, гормональная терапия, ограничение двигательной активности, тромбофилии и др. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином привело к увеличению риска тромбоэмболических осложнений у больных с опухолями в 1,67 раза (95% ДИ 1,35-2,06). Сходные данные приводят и другие авторы [15-18] (увеличение риска в 1,48-1,69 раза). В этой связи перед началом лечения стимуляторами эритропоэза пациентов следует информировать о риске тромбоэмболических осложнений, а во время терапии необходимо тщательно контролировать их возможные клинические проявления. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном лечении тромбогенными химио-терапевтическими препаратами, а также у больных с дополнительными факторами риска тромбообразования. Эффективность ацетилсалициловой кислоты или антикоагулянтов в профилактике тромбоэмболических осложнений при лечении стимуляторами эритропоза не установлена.

Более сложным является вопрос о влиянии стимуляторов эритропоэза на выживаемость онкологических больных. В 2007 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) на основании результатов нескольких рандомизированных исследований рекомендовала внести в инструкцию по применению эритропоэтина альфа и дарбэпоэтина альфа предостережение, в котором лечение стимуляторами эритропоэза ассоциировалось со снижением общей выживаемости и/или локального контроля опухоли у пациентов с распространенным раком молочной железы, шейки матки, опухолями головы и шеи, лимфомами и немелкоклеточным раком легких [5]. В 3 из 8 исследований эффективность стимуляторов эритропоэза изучалась у пациентов, получавших химиотерапию, во всех исследованиях целевой уровень гемоглобина превышал 12 г/дл. Необходимо отметить, что у пациентов с хронической болезнью почек, которая остается основным показанием к лечению стимуляторами эритропоэза, более высокие целевые уровни гемоглобина при применении подобных препаратов также ассоциировались с ухудшением исходов [19]. Увеличение риска смерти при лечении стимуляторами эритропоэза у онкологических больных было подтверждено в нескольких метаанализах более 50 рандомизированных контролируемых исследований. Относительный риск смерти составлял от 1,10 до 1,17, т.е. увеличился на 10-17% [15, 16, 20]. В то же время H. Ludwig и соавт. [17] и J. Glaspy и со-авт. [18] не подтвердили неблагоприятное влияние стимуляторов эритропоэза на выживаемость больных или прогрессирование опухолей.

Эксперты FDA считают возможным применение стимуляторов эритропоэза только для лечения анемии, вызванной химиотерапией. После завершения курса химиотерапии эти препараты следует отменить [21]. Стимуляторы эритропоэза могут усиливать опухолевый рост, поэтому их нецелесообразно назначать в тех случаях, когда ожидаемым результатом первичной и адъювантной химиотерапии является излечение. Однако препараты эритропоэтина могут применяться у пациентов, которым проводится паллиативная химиотерапия [5]. Сходной позиции придерживаются и эксперты Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) [22]:

  • У пациентов с уровнем гемоглобина <10 г/дл, получающих химиотерапию, возможно лечение стимуляторами эритропоэза с целью увеличения уровня гемоглобина на 2 г/дл и профилактики дальнейшего его снижения.
  • Пациентам, не получающим химиотерапию, лечение стимуляторами эритропоэза не показано, а увеличение уровня гемоглобина до 12-14 г/дл при применении этих препаратов может сопровождаться увеличением риска смерти.
  • Если целью химиотерапии является излечение, применять стимуляторы эритропоэза следует осторожно.
При лечении стимуляторами эритропоэза целесообразно выполнять следующие практические рекомендации [22]. Если уровень гемоглобина через 4 нед после начала лечения увеличится, по крайней мере, на 1 г/дл, то можно не менять дозу эритропоэтина или снизить ее на 25-50%. При менее значительном увеличении уровня гемоглобина дозу препарата увеличивают. Увеличение уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл через 4 нед или более 12 г/дл служит показанием к снижению дозы эритропоэтина на 25-50%. Если же уровень гемоглобина превысит 13 г/дл, то эритропоэтин на время отменяют, пока уровень гемоглобина не снизится до 12 г/дл. Затем лечение стимулятором эритропоэза возобновляют в меньшей дозе (на 25%). После завершения химиотерапии стимуляторы эритропоэза следует отменить.

Препараты железа

По данным M. Aapro [23], частота дефицита железа у онкологических больных составляет от 32 до 60%, при этом у большинства из них выявляется анемия [23]. Частота дефицита железа была выше всего (60%) у пациентов с колоректальным раком, что, вероятно, отражало более высокую частоту хронической кровопотери у таких пациентов [24]. В исследовании H. Ludwig [25] было показано, что дефицит железа не только приводит к развитию анемии, но и сам (т.е. без анемии) может ассоциироваться с ухудшением общесоматического статуса по ВОЗ. В дополнительных исследованиях [26, 27] у пациентов с хронической сердечной недостаточностью восполнение дефицита железа приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни независимо от наличия анемии. Причинами дефицита железа у онкологических больных могут быть не только кровопотеря или нарушение поступления железа при анорексии или после хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, но и другие факторы, прежде всего увеличение секреции гепцидина - гормона, который образуется в печени, взаимодействует с ферропортином (белком, осуществляющим транспорт железа) и подавляет всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из депо и макрофагов [28]. Повышение уровня гепцидина, отмечающееся при воспалении, считают основной причиной анемии хронических заболеваний. Дефицит железа может быть не только абсолютным, но и функциональным. Последний возникает в том случае, когда адекватное или даже повышенное общее содержание железа в организме оказывается недостаточным при увеличении потребности в нем костного мозга на фоне стимуляции эритропоэза под действием эритропоэтина. Пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приводит к истощению лабильного пула железа и снижению сывороточного уровня ферритина. Для мобилизации и растворения железа, хранящегося в виде гемосидерина, требуется определенное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, что приводит к развитию его функционального дефицита [19].

Заподозрить железодефицитную анемию позволяют следующие показатели [29]: низкий цветовой показатель, снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН)<27 пг, гипохромия и микроцитоз (MCV<80 fL) эритроцитов, снижение сывороточного уровня железа, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки, снижение содержания ферритина в сыворотке.

Рекомендуемые критерии диагностики железодефицитной анемии у онкологических больных отличаются в разных публикациях. В рекомендациях National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2012 г. абсолютный дефицит железа предлагается диагностировать при снижении уровня ферритина <30 нг/мл и степени насыщения трансферрина <15% [5]. При более высоком уровне ферритина (но <800 нг/мл) и степени насыщения трансферрина <20% следует предполагать функциональный дефицит железа. При абсолютном дефиците железа лечение анемии целесообразно начинать с препаратов железа, при функциональном - их применяют в сочетании со стимуляторами эритропоэза. Если уровень ферритина превышает 800 нг/мл, а степень насыщения трансферрина - 20%, введение препаратов железа не требуется.

Препараты железа можно назначать внутрь или внутривенно. Хотя пероральные препараты удобнее парентеральных, они оказывают медленное действие и часто вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (у 10-40% пациентов). Внутривенное введение препаратов железа считают методом выбора, если необходимо добиться быстрого восполнения дефицита железа и увеличения уровня гемоглобина, например, при анемии, вызванной химиотерапией, а также при наличии анорексии или тошноты/рвоты, которые не позволяют принимать препараты железа внутрь. Кроме того, внутривенное введение железа считают более эффективным при лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз. Некоторые препараты железа можно вводить внутримышечно, однако эти инъекции болезненны, вызывают изменение цвета кожи и ассоциируются с развитием саркомы ягодичной мышцы [30]. По мнению М. Auerbach и соавт. [31], от внутримышечного введения препаратов железа следует отказаться.

В России для внутривенного введения применяют карбоксимальтозат железа (феринжект), сахарат железа (венофер), глюконат железа (феррлецит) и декстран железа (космофер), которые представляют собой сферические железоуглеводные коллоиды. Углеводная оболочка придает комплексу стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии. Эффективность и безопасность внутривенных препаратов железа зависят от их молекулярной массы, стабильности и состава. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 ч после приема препарата, и железо не используется для эритропоэза. Препараты декстрана железа характеризуются высокой молекулярной массой и стабильностью, но их применение связано с повышенным риском аллергических реакций. Карбоксимальтозат железа является железоуглеводным коллоидом, не содержащим декстран, крайне редко вызывает аллергические реакции и, в отличие от сахарата и глюконата железа, может вводиться в более высокой дозе.[32]. При применении карбоксимальтозата железа 1000 мг железа можно ввести внутривенно капельно в течение 15 мин, в то время как максимальная доза железа в виде сахарата составляет 500 мг и вводится в течение 3,5 ч, а длительность инфузии декстрана железа достигает 6 ч. Причем в двух последних случаях перед началом инфузии необходимо ввести тестовую дозу препарата. Введение большой дозы железа позволяет сократить необходимое число инфузий и затраты на лечение. Помимо удобства применения важными свойствами карбоксимальтозата железа являются низкая токсичность и отсутствие оксидативного стресса, которые определяются медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом, по структуре сходного с ферритином. Феринжект вводят внутривенно в виде болюса (максимальная доза 4 мл, или 200 мг железа, не более 3 раз в неделю) или капельно (максимальная доза 20 мл, или 1000 мг железа, не чаще 1 раза в неделю).

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях было показано, что внутривенное введение препаратов железа позволяет увеличить частоту ответа на лечение эпоэтинам с 25-70 до 68-93% [33]. В то же время пероральные препараты у таких больных были малоэффективными или вообще неэффективными. Так, в исследовании M. Auerbach и соавт. [34] частота ответа на эпоэтин при одновременном применении плацебо или перорального препарата железа составила 25 и 36% соответственно, а в другом исследовании D. Henry и соавт. [35] - 41 и 45% соответственно. Внутривенное введение препарата железа привело к увеличению частоты ответа на эритроэпоэтин до 68 и 73%, соответственно.

Применение внутривенного введения препаратов железа может ассоциироваться со снижением затрат на лечение вследствие уменьшения доз, стимулирующих эритропоэз, и потребности в гемотрансфузии. F. Petrelli и соавт. [36] провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность перорального и парентерального введения препаратов железа у 1606 онкологических больных, получавших стимуляторы эритропоэза. Парентеральная терапия привела к снижению риска гемотрансфузии на 23% и увеличению вероятности ответа на стимуляторы эритропоэза на 29%, в то время как пероральное применение препаратов железа не оказывало влияния на эти показатели.

В исследовании M. Hedenus и соавт. [37] внутривенное введение препарата железа позволило снизить дозу эритропоэтина бета, которое достигло статистической значимости через 13 нед (р=0,029). В целом кумулятивная доза эритропоэтина снизилась на 25%. Возможность уменьшения доз стимуляторов эритропоэза имеет важное значение для безопасного лечения этими препаратами, а также и сокращения затрат. В приведенном выше исследовании экономия затрат, связанная со снижением доз эритропоэтина, покрывала любые дополнительные затраты на внутривенное введение препарата железа.

В первом опубликованном исследовании у пациентов, получавших стимуляторы эритропоэза, суммарная доза препаратов железа достигала 3000 мг [34], однако в остальных 5 исследованиях она составляла около 1000 мг [23].

Одним из основных доводов против внутривенного введения препаратов железа является риск развития анафилактических и других серьезных аллергических реакций. Однако при анализе спонтанных сообщений о нежелательных явлениях, зарегистрированных в Европе и США в 2003-2009 гг., было показано, что серьезные аллергические реакции при внутривенном введении препаратов железа развиваются редко и в основном отмечаются при применении препаратов, содержащих декстран [39]. Частота анафилактических реакций при введении сахарата и глюконата железа в клинической практике составила 0,5-0,8 на млн доз, эквивалентных 100 мг железа, а при применении декстрана железа - 5,5 на млн доз. Сходные результаты были получены при оценке частоты сообщений о других серьезных аллергических реакциях (1,0-1,1 и 5,9 на млн доз соответственно).

Заключение

Анемия встречается у 40-60% пациентов со злокачественными опухолями различной локализации. Она вызывает вялость, утомляемость и другие симптомы, снижает качество жизни больных, ассоциируется со снижением выживаемости и эффективности противоопухолевой терапии. Важную роль в развитии анемии у онкологических больных играют химиотерапия и лучевая терапия, хотя снижение уровня гемоглобина может быть обусловлено различными причинами (дефицит железа, анемия хронических заболеваний, кровопотеря и др.). Основные методы лечения анемии включают трансфузии аллогенной эритроцитной массы, введение стимуляторов эритропоэза и препаратов железа. При выборе метода лечения анемии следует учитывать не только степень снижения уровня гемоглобина, но и наличие симптомов анемии, серьезных сопутствующих заболеваний, ухудшающих ее переносимость, и вероятность дальнейшего снижения уровня гемоглобина. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что трансфузии эритроцитной массы при хирургическом лечении опухолей определенной локализации (например, головы и шеи) и лечение стимуляторами эритропоэза могут оказывать неблагоприятное влияние на течение опухолевого процесса. В связи с этим стимуляторы эритропоэза рекомендуют применять только при анемии, вызванной химиотерапией. При лечении этими препаратами целевой уровень гемоглобина не должен превышать 12 г/дл. Частота дефицита железа у онкологических больных составляет 30-60%. Для восполнения абсолютной недостаточности железа, а также функционального его дефицита, развивающегося при лечении стимуляторами эритропоэза, применяют препараты железа. Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что у больных с анемией, вызванной химиотерапией, внутривенное введение препаратов железа по эффективности превосходит пероральное. Современные железоуглеводные коллоиды, не содержащие декстран (такие как карбоксимальтозат железа), хорошо переносятся и редко вызывают аллергические реакции. Преимуществом карбоксимальтозата железа перед другими препаратами железа, зарегистрированными в Российской Федерации, является возможность однократного введения большой дозы железа (1000 мг за 15 мин), что позволяет быстро восполнить дефицит железа (2-3 инфузии) и избежать длительного приема пероральных препаратов, часто вызывающих желудочно-кишечные побочные реакции.

Список использованной литературы

  1. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anaemia in cancer: a systematic review of the literature. Am. J. Med. 2004; 116 (suppl. 7A): 11S-26S.
  2. Tas F., Eralp Y., Basaran M., Sakar B., Alici S., Argon A. et al. Anaemia in oncology practice: relation to diseases and their therapies. Am. J. Clin. Oncol. 2004; 2 (suppl. 1): 11-26.
  3. LudwigH., van Belle S., Barrett-Lee P., Birgegard G., Bokemeyer C., Gascon P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur. J. Cancer. 2004; 40 (15): 2293-306.
  4. Varlotto J., Stevenson M. Anemia, tumor hypoxemia, and the cancer patient. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005; 63 (1): 25-36.
  5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Cancer- and chemotherapy-induced Anemia. Version 2.2012 (R). www.NCCN.org.
  6. Miller Y., Bachowski G., Benjamin R. et al. Practice Guidelines for Blood Transfusion: A compilation from recent peer-reviewed literature. 2-nd ed. American National Red Cross; 2007.
  7. Wiesen A., Hospenthal D., Byrd J., Glass K.L., Howard R.S., Diehl L.F. Equilibration of hemoglobin concentration after transfusion in medical inpatients not actively bleeding. Ann. Intern. Med. 1994; 121: 278-30.
  8. Aapro M., Link H. September 2007 update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist. 2008; 13 (suppl. 3): 33-6.
  9. Hebert P., Wells G., Blajchman M., Marshall J., Martin C., Pagliarello G. et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 409-17.
  10. Новик А.В. Анемия и метаболические расстройства у онкологических больных. Практическая онкология. 2009; 10 (3): 131-40.
  11. Schrijvers D. Management of anemia in cancer patients: transfusions. Oncologist. 2011; 16 (suppl. 3): 12-8.
  12. Churchhousea A., Mathewsa T., McBridea O., Dunning J. Does blood transfusion increase the chance of recurrence in patients undergoing surgery for lung cancer? Interactive Cardiovasc. Tho-rac. Surg. 2012; 14: 85-90.
  13. Bohlius J., Tonia T., Schwarzer G. Twist and shout: one decade of meta-analyses of erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients. Acta Haematol. 2011; 125: 55-67.
  14. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J., Piper M., Schwarzer G., Sandercock J. et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J. Natl. Cancer Inst. 2006; 98: 708-14.
  15. Bennett C., Silver S., Djulbegovic B., Samaras A.T., Blau C.A., Gleason K.J. et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. J.A.M.A. 2008; 299: 914-24.
  16. Tonelli M., Hemmelgarn B., Reiman T., Manns B., Reaume M.N., Lloyd A. et al. Benefits and harms of erythropoiesis-stimulating agents for anemia related to cancer: a metaanalysis. Can. Med. Assoc. J. 2009; 180: E62-71.
  17. Ludwig H., Crawford J., Osterborg A., Vansteenkiste J., Henry D.H., Fleishman A. et al. Pooled analysis of individual patient-level data from all randomized, double-blind, placebocontrolled trials of darbepoetin alfa in the treatment of patients with chemotherapy-induced anemia. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 2838-47.
  18. Glaspy J., Crawford J., Vansteenkiste J., Henry D., Rao S., Bowers P. et al. Erythropoiesisstimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br. J. Cancer. 2010; 102: 301 - 15.
  19. Милованов Ю.С., Милованова Л.Ю., Козловская Л.В. Нефро-генная анемия: патогенез, прогностическое значение, принципы лечения. Клиническая нефрология. 2010; 6: 7-18.
  20. Bohlius J., Schmidlin K., Brillant C., Schwarzer G., Trelle S., Se-idenfeld J. et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2009; 373: 1532-42.
  21. Food and Drug Administration. Epoetin alfa label. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2011/103234Orig 1s5166_103234Orig1s5266lbl.pdf.
  22. Schrijvers D., de Samblanx H., Roila F., on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Ann. Oncol. 2010; 21 (suppl. 5): v244-7.
  23. Aapro M., Osterborg A., Gasco P., Ludwig H., Beguin Y. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann. Oncol. 2012. doi:10.1093/an-nonc/mds112.
  24. Beale A., Penney M., Allison M. The prevalence of iron deficiency among patients presenting with colorectal cancer. Colorectal. Dis. 2005; 7: 398-402.
  25. Ludwig H., Muldur E., Endler G. et al. High prevalence of iron deficiency across different tumors correlates with anemia, increases during cancer treatment and is associated with poor performance status. Haematologica. 2011; 96: abstr. 982.
  26. Anker S., Comin C., Filippatos G., Willenheimer R., Dickstein K., Drexler H. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 2436-48.
  27. Моисеев С.В. Железа карбоксимальтозат (Феринжект) - новый внутривенный препарат для лечения железодефицитной анемии. Клиническая фармакология и терапия. 2012; 21 (2): 48-53.
  28. Coyne D. Hepcidin: clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target. Kidney Int. 2011; 80 (3): 240-4.
  29. Дворецкий Л.И. Железодефицитная анемия в практике терапевта. Русский медицинский журнал. 2009; 23: 1517-21.
  30. Grasso P. Sarcoma after intramuscular iron injection. Br. Med. J. 1973; 2: 667.
  31. Auerbach M., Ballard H., Glaspy J. Clinical update: intravenous iron for anaemia. Lancet. 2007; 369: 1502-4.
  32. Geisser Р. The pharmacology and safety profile of ferric carboxymaltose (Ferinject®): structure/reactivity relationships of iron preparations. Port. J. Nephrol. Hypert. 2009; 23 (1): 11-6.
  33. HedenusM., Birgegard G. The role of iron supplementation during epoietin treatment for cancer-relatedanemia. Med. Oncol. 2009; 26 (1): 105-15.
  34. Auerbach M., Ballard H., Trout J., McIlwain M., Ackerman A., Bahrain H. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietinin cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J. Clin. Oncol. 2004; 22 (7): 1301-7.
  35. Henry D., Auerbach M., Tchekmedyiand S., Laufmane L. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2007; 12 (2): 231-42.
  36. Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M., Lonati V., Barni S. Addition of iron to erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized trials. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; 138 (2): 179-87.
  37. Hedenus M., Nasman P., Liwing J. Economic evaluation in Sweden of epoetin beta with intravenous iron supplementation in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies not receiving chemotherapy. J. Clin. Pharm. Ther. 2008; 33: 365-74.
  38. Auerbach M., Ballard H., Trout J., McIlwain M., Ackerman A., Bahrain H. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1301-7.
  39. Bailie G., Horl W., Verhof J. Differences in spontaneously reported hypersensitivity and serious adverse events for intravenous iron preparations: comparison of Europe and North America. Drug Res. 2011; 61: 267-75.



Май 2013 г.