Опубликовано в:
«CONSILIUM MEDICUM» »» ТОМ 13 № 5

Анемия у больных с хронической сердечной недостаточностью: роль дефицита железа и его коррекция

О.А.Эттингер, О.В.Ускова, Г.Е.Гендлин, Г.И.Сторожаков
Российский государственный медицинский университет, Москва

Прогностическое значение анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Среди множества коморбидных состояний и осложнений хронической сердечной недостаточности (ХСН) анемия наименее изучена. Это состояние, несомненно, ухудшает прогноз, усложняя течение кардиологических заболеваний и увеличивая смертность. Однако в отношении распространенности анемии и адекватной ее коррекции существует много нерешенных вопросов, связанных с недостаточно четкими представлениями о ее патогенезе, неоднозначностью результатов клинических исследований с использованием препаратов, стимулирующих эритропоэз (эритропоэтинов), и с малым количеством и различным дизайном исследований с применением препаратов железа. Все это не способствует созданию четкой схемы (стандарта) диагностики и лечения анемии у пациентов с ХСН.

Распространенность анемии у пациентов с ХСН составляет от 10 до 50% и более, что зависит от изучаемой популяции, тяжести сердечной недостаточности (СН) и используемых критериев оценки степени анемии. Особенно часто (до 80%) она развивается у больных с IV функциональным классом ФК по NYHA, рефрактерных к медикаментозной терапии [1-6], тогда как при высокой толерантности к физической нагрузке (I-II ФК по NYHA) ее частота может не достигать l0% [2].

Актуальность данной проблемы обусловлена независимым влиянием анемии на прогноз у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), которое было продемонстрировано в достаточно большом числе исследований. Так, она была ассоциирована с ростом заболеваемости и смертности при ХСН независимо от возраста, пола, наличия сахарного диабета (СД) и ФК СН [3, 7]. В исследовании PRAISE показано, что при снижении гематокрита на 1% (в пределах от 25 до 37%) риск смертельного исхода у пациентов с тяжелой ХСН (III-IV ФК, ФИ<30%) достоверно возрастает на 11% [3]. В исследовании RENAISSANCE (пациенты с ФИ<30% и ХСН II-IV ФК), где пациентов с анемией было немного - 12%, в регрессионной модели Кокса каждое повышение на 1 г/дл гемоглобина в сравнении с исходным уровнем уменьшало риск смерти на 15,8% (р=0,0009), а риск смерти или госпитализации от СН -на 14,2% (р<0,0001); в многофакторном анализе анемия была значимым независимым предиктором госпитализации и смерти от ХСН при любой ее тяжести [4]. Опубликованный в 2009 г. метаанализ 20 клинических исследований (всего 97 699 пациентов) продемонстрировал достоверную ассоциацию анемии с высоким риском смертельного исхода при СН, при этом данные пациенты имели худшую толерантность к нагрузкам (III-IV ФК по NYHA) и более низкую фракцию изгнания левого желудочка (ЛЖ) [8]. В крупном обзоре [9] 34 исследований (153 180 пациентов с ХСН) смертность больных с анемией составила 46,8% против 29,5% пациентов без анемии (р<0,001), независимо от вида СН (систолической или диастолической). Неблагоприятное влияние анемии на исходы было показано и для пациентов с острой и хронической (ИБС). Так, в группе пациентов старше 75 лет (исследование TIME) снижение Hb на 1 г/дл приводило к повышению на 34% риска смерти от всех причин (риск 1,34, р<0,01), от кардиальных причин на 28% (риск 1,28,р=0,02), а также к развитию других неблагоприятных исходов ИБС (ХСН, инфаркт миокарда (ИМ), ангиопластики) на 23% чаще при Hb<13,3 г/дл (риск 1,23, р=0,01) [10]. При остром коронарном синдроме продемонстрировано достоверное ухудшение 2-летней выживаемости в зависимости от уровня гематокрита (81,5% при средне-тяжелой/тяжелой анемии по сравнению с 95,8% без анемии), более высокий риск смерти от всех причин в зависимости от тяжести анемии: 1,57 в многофакторном анализе для легкой анемии (Ht 33,1-39%), 2,46 - для тяжелой/умеренной анемии [11].

С учетом приведенных данных коррекция анемии у пациентов с ХСН представляется несомненно целесообразной, хотя пока неясно, какой уровень гемоглобина оптимален. Существуют доказательства того, что высокие (в том числе и высокие нормальные) его показатели могут негативно сказываться на прогнозе. В исследовании в округе Олмстед (штат Миннесота, США), целью которого была оценка распространенности анемии в популяции пациентов с ХСН, ее прогрессирование и роль как фактора риска у пациентов с СН с сохраненной и сниженной систолической функцией ЛЖ, были изучены ретроспективная (1979-2002 гг., 1063 пациента) и проспективная (2003-2006 гг., 677 пациентов) когорты больных с ХСН [12]. В обеих случаях связь между смертностью и уровнем гемоглобина имела вид J-образной кривой с ростом смертельных исходов как при Hb ниже 14 г/дл и выше 16 г/дл. В проспективной когорте после поправки на другие клинические факторы риск смерти составил (95% ДИ) 3,07 (1,26-6,82) у больных с №>16г/дл и 2,39 (1,37-4,27) при гемоглобине менее 10 г/дл (рис. 1).

Рис. 1. Относительный риск смерти пациентов с ХСН в ретроспективной и проспективной когортах в Олмстедском исследовании в зависимости от уровня гемоглобина в регрессионной модели Кокса (А – с поправкой на возраст, пол, ИБС, СД, табакокурение, опухоли в анамнезе, ИМТ, клиренс креатинина. Б – с поправкой на мозговой НУП, ФИ, ФК по NYHA) (*р<0,05) (адаптировано из Dunlay S Metal. Am J Med 2008; 121 (8): 726–32).

Аналогичные выводы были сделаны и в популяционном крупном исследовании ANCHOR, включавшем 59 772 пациентов с ХСН, где было показано, что высокие (>17 г/дл) уровни гемоглобина ассоциированы с повышенным риском смертельного исхода, подобным с показателями больных с легкой анемизацией (гемоглобин 11-11,9 г/дл) в сравнении с больными с уровнем гемоглобина от 13,0 до 13,9 г/дл [13]. Подобная J-образная зависимость была продемонстрирована также у пожилых больных с фибрилляцией предсердий, наблюдаемых в системе Medicare [14]. В свете вышеизложенных фактов решение вопроса о безопасных целевых уровнях гемоглобина у пациентов с ССЗ, особенно с ХСН, несомненно, одна из главных в лечении анемии.

Причины и патогенез анемии у пациентов с ХСН

Анемия у пациентов с заболеванием сердца может быть как сопутствующим состоянием, так и развивающимся вследствие прогрессирования СН. Значимые этиопатогенетические факторы представлены на рис. 2.

Рис. 2. Причины анемии при ХСН.

Наиболее часто анемия при ХСН связана с недостаточным уровнем, низкой активностью или снижением чувствительности к эритропоэтину (ЭПО). Повышение провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-2) при СН снижает синтез и активность ЭПО путем влияния на ЭПО-продуцирующие клетки, белок ферропортин в энтероцитах и макрофагах, в результате чего железо не поступает в костный мозг. Препараты, уменьшающие активность и синтез ангиотензина (ИАПФ и АРА), стимулятора эритропоэза, также могут влиять на развитие анемии при ХСН, как и повреждение ЭПО-продуцирующих клеток при СД, снижение их чувствительности к гипоксии, изменение строения и функции рецепторов к ЭПО [1, 7, 15, 21]. Свой вклад в снижение синтеза ЭПО вносит почечная дисфункция. Почечная недостаточность и анемия часто осложняют течение ХСН и определяют прогрессирование заболевания путем вовлечения множества патогенетических механизмов, приводящих к тканевому повреждению. Они повышают активность механизмов прогрессирования СН, ренин-ангиотензиновой системы, симпатической нервной системы, факторов окислительного стресса, воспаления. По сути эти три фактора усугубляют друг друга, что привело к предложению Д.Сильвербергом и соавт. термина «синдром кардиоренальной анемии» [16]. Исходя из этой модели адекватное лечение ХСН и анемии может предотвратить прогрессирование и сердечно-сосудистой патологии, и поражения почек. Риск смерти у больных с анемией, ХСН и хронической болезнью почек (ХБП) существенно выше в сравнении с пациентами, у которых функция почек нормальна, что было продемонстрировано в ряде клинических наблюдений и исследований [1, 6].

Роль дефицита железа при ХСН

Как было показано выше, синтез гепсидина под влиянием системного воспаления снижает доступное для костного мозга железо. Кроме того, провоспалительные цитокины усиливают связывание трансферрина его растворимым рецептором на макрофагах, поступление железа в макрофаг через влияние на двухвалентный металлотранспортер (DMT-1), депонирование железа макрофагами в виде ферритина, что также снижает количество доступного для синтеза гемоглобина железа. При этом возможно нарушение всасывание железа из ЖКТ и его прямые потери вследствие кровотечений. Таким образом, при ХСН может развиться как истинный, так и функциональный дефицит железа [17]. Последний ответствен за недостаточно быстрый прирост гемоглобина при лечении пациентов препаратами рекомбинантного ЭПО (рЭПО) из-за невозможности быстрого высвобождения железа из депо, снижения его всасывания и нарушения транспортировки в костный мозг (табл. 1).

Таблица 1. Признаки истинного и функционального дефицита железа

Показатель	Норма	Функциональный дефицит	Абсолютный дефицит
Железо, мкмоль/л	6–27	Норма/снижено	Снижено
Трансферрин, мкмоль/л	25–45	Норма/снижено	Повышен
Насыщение трансферрина, %	20–45	Снижен	Снижен
Ферритин, мкг/л	100-300	Норма/повышен	Снижен

Из этого ряда выбивается небольшая работа (37 больных с ХСН IV ФК), в которой для верификации причин анемии использовали биопсию костного мозга. При таком достаточно травматичном, но достоверном диагностическом подходе частота диагностики железодефицитного состояния существенно возросла (рис. 4).

Рис. 3. Этиология анемий: А – когортное популяционное исследование 12 065 пациентов с ХСН (всего 17% больных с анемией) [6], Б – популяционное исследование 148 больных с ХСН (из них у 30% – почечная дисфункция) (ЖДА – железодефицитная анемия, АХБ – анемия хронических болезней) [18].

Рис. 4. Дефицит железа как ведущая причина анемии при тяжелой ХСН [19].

Железо участвует в энергетическом метаболизме, образовании активных форм кислорода и АТФ, пролиферации клеток, активности мышц. Железодефицит в экспериментальных исследованиях приводил к развитию диастолической дисфункции ЛЖ, его гипертрофии, дилатации и фиброзу, а развивающийся при ЖДА повышал склонность к тромбозам. В недавнем крупном проспективном обсервационном исследовании 546 пациентов с низкой ФИ ЛЖ в многофакторном анализе именно недостаток железа (но не анемия) был сильным независимым предиктором смерти/трансплантации сердца (ОР 1,58,/КО,01) [20].

Таким образом, анемия при ХСН может развиваться при воздействии группы факторов, среди которых ведущее место занимают недостаточный синтез/резистентность к ЭПО и функциональный дефицит железа, что и определяет стратегию лечения (применение рЭПО, внутривенных препаратов железа или их комбинация).

Результаты лечения анемии при ХСН препаратами рЭПО

Коррекция анемии рЭПО при ХСН улучшала ФК по NYHA, ФИ ЛЖ, значимо снижала дозы мочегонных препаратов, частоту госпитализаций, улучшала качество жизни, повышала пиковое потребление кислорода, снижала уровни В-типа НУП и улучшала функцию почек, что было показано в отдельных клинических исследования и подтверждено результатами метаанализа 11 исследований с участием 794 пациентов [22-25]. Результаты другого метаанализа (7 исследований, 650 больных) продемонстрировали безопасность использования рЭПО при ХСН (ни одно из исследований не было завершено досрочно, не выявлено разницы с плацебо в отношении частоты смертельных исходов, развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей или легочной артерии, артериальной гипертензии; при значимом уменьшении частоты госпитализаций в сравнении с группой плацебо) [26]. Тем не менее получены и менее обнадеживающие результаты: в исследовании STAMINA-HeFT использование дарбопоэтина-а не привело ни к повышению переносимости физической нагрузки, ни к уменьшению ФК ХСН, ни к улучшению качества жизни [27]. Побочные эффекты терапии рЭПО были сравнимы с плацебо. Однако нельзя не принимать во внимание возможность развития артериальной гипертензии, повышения концентрации внутриклеточного кальция и антифибринолитической активности плазмы (тромбозы, судороги), а также активации эндотелия [1]. Лимитирующими факторами исследований, где была показана несомненная польза от использования рЭПО, является малое количество больных. Алгоритм использования рЭПО у пациентов с анемией и ХСН не разработан. В настоящее время в 60 странах проводится крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для оценки влияния на заболеваемость и смертность дарбопоэтина-а с участием 3400 пациентов с ХСН и анемией (RED-HF), которое планируется завершить к 2012 г., когда, по-видимому, можно будет более объективно оценить пользу от препаратов рЭПО у кардиологических больных [28].

Использование препаратов железа в лечении ХСН

Польза от назначения при ХСН препаратов железа в виде монотерапии или в комбинации с препаратами ЭПО в настоящее время клинически подтверждена в основном небольшими по объему исследованиями у пациентов с преимущественно низкой ФИ ЛЖ (табл. 2).

Таблица 2. Исследования по применению в/в препаратов железа у пациентов с ХСН [29–35]

Автор, год, число пациентов, дизайн	Дизайн, критерии включения	Результаты
D.Silverberg, 2001 г. n=32, III–IV ФК по NYHA, ФИ<40%, Hb 10–11,5 г/дл, 2 группы (n=16)	Оценка влияния коррекции анемии при ХСН на функциональные показатели и частоту госпитализаций при использовании рЭПО и в/в железа (целевой Hb>12,5 г/дл) в сравнении с плацебо	Улучшение ФК, снижение срока госпитализации, уменьшение дозы фуросемида, отсутствие прогрессирования ХБП
D.Silverberg, 2001 г. n=126, III–IV ФК по NYHA, из них 90,1% – со снижением функции почек, Hb<11,5 г/дл	Комбинированная терапия рЭПО п/к 4000–5000 ЕД с коррекцией дозы (Hb>12,5 г/дл) (средняя доза 5100±3100 ЕД) и в/в железом (Венофер®, ViforInternational) 200 мг каждые 1–2 нед с коррекцией дозы (месячная доза на протяжении исследования снижалась с 264±130 мг до 107±99 мг и 60±69 мг каждые 6 мес.). Продолжительность исследования – от 5 до 27 мес	Значимое улучшение функционального состояния почек, ФК по NYHA, ФИ ЛЖ, уменьшение тяжести ХСН (слабость/одышка с использованием ВАШ), частоты госпитализаций
A.Bolger, 2006 г. n=16, II–III ФК по NYHA, ФИ 26±13%, анемия. Период наблюдения ≈3 мес	Исследование эффективности в/в железа (Венофер®) у пациентов с анемией и ХСН	Достоверное повышение гемоглобина. Улучшение качества жизни по данным Миннесотского опросника, увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (оба параметра коррелировали с уровнем Hb)
J.Toblli, 2007 г. n=40, Hb<12,5 г/дл, насыщение трансферрина<20%, ферритин<100 нг/мл, CrCl<90мл/мин, ФИ<35%	Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование у больных с ХСН и умеренным снижением СКФ. 5 нед 200 мг Венофера®/нед или плацебо. Период наблюдения – 6 мес	Достоверное улучшение гематологических параметров, CrCl, маркера дисфункции ЛЖ, параметров системного воспаления. Отрицательная корреляция СРБ и NT- проНУП с Hb при скрининге в обеих группах, через 6 мес – только в группе плацебо. Достоверное увеличение ФВ, улучшение качества жизни, 6-минутного теста. Уменьшение частоты госпитализаций (ОР=2,33, р<0,01)
FERRIC-HF, 2008 г. Рандомизированное контролируемое обсервационное слепое исследование. n=35, рV02 14±2,7 мл/кг/мин, ферритин <100 нг/мл или ферритин 100–300 нг/мл при степени насыщения трансферрина <20%	Цель: изучить влияние в/в препаратов железа на толерантность к физическим нагрузкам у пациентов ХСН с железодефицитным состоянием. 16 нед терапии Венофером® 200 мг/нед до достижения ферритина>500 нг/мл, далее 200 мг в месяц против плацебо	Достоверное увеличение ферритина, рV02, ФК по NYHA и Общей оценки состояния здоровья. У пациентов с анемией: значимый рост V02 и V02/кг (р=0,01), без анемии – ФК по NYHA
R.Usmanov, 2008 г. n=32, III–IV ФК по NYHA, Hb<11г/дл	Венофер® 26 нед	Достоверное Hb, уменьшение КДО и КДР ЛЖ, ММЛЖ, увеличение ФВ у пациентов с III ФК ХСН. У 47,4 % (р<0,01) с III ФК по окончании исследования II ФК.
IRON-HF: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Инициировано в 2006 г. II–IV ФК ХСН, ФИ<40%, Hb 9–12 г/дл, без значимой почечной дисфункции	Оценка влияния терапии железом, в/в или внутрь, в сравнении в плацебо у пациентов с ХСН и ЖДА (насыщение трансферрина железом <20%, ферритин <500 мкг/л). 3 группы: сахарат железа 200 мг в/в в неделю 5 нед + плацебо per os 8 нед, железа сульфат 600 мг/день per os + в/в плацебо. Плацебо (оба препарата)	Первичная точка – пиковое потребление кислорода в эргоспирометрическом тесте через 3 мес лечения. Вторичные точки: ФК, NT-проНУП, качество жизни, ФВ, побочные эффекты, госпитализации, смертность. Исследование не завершено
FAIR-HF: Двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое исследование, 2009 г. n=459 ХСН (NYHA) классы II (17%) и III (83%), ФВ<40% (NYHA II) или <45% (NYHA III); дефицит железа в сочетании с анемией или без нее (Hb: 9,5–13,5 г/дл, ферритин <100 нг/мл или <300 нг/мл, если степень насыщения трансферрина <20%)	24 нед терапии Феринъектом® Nycomed (304 пациента), против плацебо (155 пациентов). Основные критерии: изменение качества жизни и симптомов при самооценке общего состояния здоровья (PGA) и по функциональному классу NYHA на 24-й неделе. Дополнительные критерии: изменение переносимости нагрузки при оценке с помощью теста 6-минутной ходьбы. Безопасность и переносимость лечения (по опросникам KCCQ, EQ-5D)	Достоверное улучшение функционального статуса, симптоматики, качества жизни (р<0,001). Хорошая переносимость и безопасность препарата

В исследовании FERRIC-HF независимо от наличия или отсутствия повышения гемоглобина возросла толерантность к физическим нагрузкам (ФК по NYHA), а переносимость препаратов железа была одинаковой у пациентов с анемией и в ее отсутствие [29]. Данный факт позволил высказать предположение о возможности назначения железа пациентам с ХСН без анемии, хотя, несомненно, для обоснования такой рекомендации необходимы дальнейшие исследования.

Препараты железа для парентерального введения позволяют быстро корригировать его дефицит, в том числе и функциональный, что повышает эффективность лечения препаратами рЭПО, которые обладают большей биодоступностью, лучшей переносимостью, безопасностью и продолжительным лечебным эффектом.

В настоящее время для внутривенной коррекции железодефицитных состояний используют Fe (III) гидроксид сахарозный комплекс (Венофер^® Nycomed) и Fe (III) гидроксид карбоксимальтозный комплекс (Феринъект^® Nycomed). Оба препарата по структуре подобны ферритину, стабильны, обладают низкой токсичностью, не вызывают аллергических реакций, не выделяются почками. Отличие Феринъекта^® большая доза в 1 мл (50 мг элементарного Fe против 20 мг в Венофере^®), отсутствие лимита дозы в сравнении с сахаратом железа (можно быстро ввести до 1000 мг препарата, не более 1 раза в неделю, или использовать в дозе 200 мг 3 раза в неделю).

Эффективность Феринъект^® была продемонстрирована в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FAIR-HF с участием 459 пациентов с ХСН II-ШФК по NYHA. Дозу железа рассчитывали по формуле Ганзони и корригировали в зависимости от показателей гемоглобина, степени насыщения трансферрина, ферритина сыворотки крови. Эффективность терапии была оценена в конце лечения с помощью самооценки общего состояния здоровья (PGA), определения функционального класса ХСН по NYHA, толерантности к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы), оценке качества жизни по опросникам. Помимо этого, задачей исследования была грамотная оценка безопасности и переносимости лечения [5, 36].

Феринъект^® продемонстрировал высокую эффективность, переносимость и безопасность. Самооценка общего состояния здоровья улучшилась в значительной или умеренной степени у 50% пациентов в группе Феринъекта^® и всего у 27% пациентов в группе плацебо (ОР улучшения 2,51 (95% ДИ 1,75; 3,61,р<0,001) (рис. 4). Аналогичным образом функциональный класс по NYHA значимо улучшился в группе Феринъекта^® и к 24-й неделе пациентов с I и II ФК ХСН было на 17% больше, чем в группе плацебо (ОР улучшения на один класс составил 2,4, 95% ДИ 1,55; 3,71, р<0,001) (рис. 5).

Рис. 4. Изменение самооценки общего состояния здоровья.

Рис. 5. Распределение пациентов по функциональным классам ХСН к окончанию исследования.

Статистически достоверно улучшились функциональный класс СН и самооценка здоровья, дистанция 6-минутной ходьбы и оценка качества жизни на всех сроках наблюдения (4, 12, 24 нед) (р<0,001). Одним из важных результатов исследования было то, что эффективность лечения не зависела от исходного наличия анемии у пациентов. У большей части больных на фоне терапии Феринъектом^® улучшилось также функциональное состояние почек, а число больных с прогрессированием ХБП было существенно меньше, чем в группе плацебо (рис. 6).

Рис. 6. Динамика функционального состояния почек на 24-й неделе лечения

Нежелательные явления (табл. 3) в группе активной терапии достоверно не отличались от группы плацебо, а сердечно-сосудистые побочные эффекты в группе плацебо зарегистрированы достоверно чаще (р<0,01).

Таблица 3. Серьезные нежелательные явления в исследовании FAIR-HF

Серьезные нежелательные явления	Число больных (случаев на 100 пациентов с высоким риском в год)		p
	Феринъект® (n=305)	Плацебо (n=154)
Смерть	5 (3,4)	4 (5,5)	0,47
Сердечно-сосудистая смерть	4 (2,7)	4 (5,5)	0,31
Смерть от ухудшения ХСН	0	3 (4,1)	–
Первая госпитализация	25 (17,7)	17 (24,8)	0,3
Любая госпитализация/смерть	30 (21,2)	19 (27,7)	0,38

Таким образом, в данном исследовании была показана эффективность и безопасность терапии препаратом Феринъект^® у пациентов с умеренно тяжелой симптоматической ХСН и доказанным дефицитом железа.

Заключение

Несмотря на то что распространенность ЖДА при ХСН, по мнению большинства авторов, не превышает 21%, дефицит железа является значимым сопутствующим состоянием. При выявлении анемии у пациента с ХСН необходимо прежде всего установить ее причину, используя, в частности, для диагностики возможного железодефицитного состояния наиболее объективные показатели - степень насыщения трансферрина железом, транферрин и ферритин сыворотки крови, растворимый рецептор к трансферрину, доля гипохромных эритроцитов.

Необходимо отметить, что, хотя проведенные клинические исследования лечения препаратами железа у пациентов с ХСН показали их эффективность и хорошую переносимость, по-прежнему остается неясной целесообразность лечения препаратами железа у пациентов с нетяжелой ХСН (I-ПФК). Для применения железа внутрь у пациентов с функциональным дефицитом железа и ХСН нет достаточных оснований, поскольку единственное сравнительное исследование внутривенных и пероральных препаратов железа не завершено (и, кроме того, в качестве препарата в этом протоколе используется сульфат железа, более токсичный карбоксимальтозат).

В настоящее время не существует специальных стандартов для лечения анемии или железодефицитных состояний при ХСН. Большинство стандартов принято для пациентов с ХБП: NKFK/DOQI 2007 г., Европейские стандарты лучшей клинической практики 2004 г. не рекомендуют повышать уровень гемоглобина более 11 - 12 г/дл. Стандарты FDA 2007 г. рекомендуют уровень гемоглобина 10-12 г/дл, подчеркивая необходимость этиотропного лечения анемии, особенно у пожилых пациентов, поскольку у них риск осложнений терапии рЭПО выше, и в отношении их использования тактика должна быть выжидательной. В нашей стране рекомендации ВНОК (2008 г.) «Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечнососудистого риска» рекомендуют лечение рЭПО при уровне Hb<110 г/дл, не рекомендуют добиваться Hb>120 г/л у больных с ХСН III-IV ФК, СД типа 2, особенно при макроангиопатии, хотя допускают более высокие значения у больных с хроническими заболеваниями легких [37-39].

Требует дальнейшего изучения вопрос о том, может ли коррекция железодефицита оказывать положительный эффект на долгосрочное высвобождение факторов системного воспаления, улучшать ремоделирование желудочков сердца, снижать частоту госпитализаций по поводу ХСН, улучшать выживаемость. Но даже при отсутствии таких данных продемонстрированное на фоне лечения препаратами железа улучшение качества жизни и переносимости физических нагрузок очень важно для пациентов. Дополнительные контролируемые исследования помогут лучше отбирать пациентов с вероятной пользой от терапии железом и рЭПО, выяснить оптимальный путь введения препаратов железа, сроки начала и продолжительность терапии, целевые уровни показателей гемоглобина, гематокрита и обмена железа, а также обеспечить понимание возможных механизмов эффективности проводимого лечения.

Список использованной литературы

1. Kaldara-Papatheodorou EE, TerrovitisJV, Nanus JN. Anemia in heartfailure: should we supplement iron in patients with chronic heart failure?PolArch Med Wewn 2010; 120 (9): 354-60.
2. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Keren G et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous ironfor the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000;35 (7): 1737-44.
3. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol 2003; 41 (11): 1933-9.
4. Anand I, McMurray JJ, Whitmore J, Warren M et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation 2004; 110 (2): 149-54
5. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R et al. FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009; 361 (25): 2436-48.
6. Ezekowitz JA, McAister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes. Circulation 2003; 107:223-5
7. Anand IS. Anemia and chronic heart failure implications and treatment options. J Am Coll Cardiol 2008; 52 (7): 501-11.
8. He SW, Wang LX. The impact of anemia on the prognosis of chronic heartfailure: a meta-analysis and systemic review. Congest Heart Fail 2009; 15 (3): 123-30.
9. Groenveld HF, JanuzziJL, Damman K et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol2008; 52 (10): 818-27
10. Muzzarelli S, Pfisterer M. TIME Investigators. Anemia as independent predictor of major events in elderly patients with chronic angina. Am Heart J 2006; 152 (5): 991-6.
11. Vaglio J, Safley DM, Rahman M et al. Relation of anemia at discharge to survival after acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005; 96 (4): 496-9
12. Dunlay SM, Weston SA, Redfield MS et al. Anemia and heart failure: A community study. Am J Med 2008; 121 (8): 726-32.
13. Go AS, Yang J, Ackerson LM et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (ANCHOR) Study. Circulation 2006; 113 (23): 2713-23
14. Sharma S, Gage BF, Deych E et al. Anemia: an independent predictor of death and hospitalizations among elderly patients with atrialfibrillation. Am Heart J2009; 157 (6): 1057-63.
15. Anand IS, Kuskowski MA, Rector TS, Florea VG et al. Anemia and change in hemoglobin over time related to mortality and morbidity in patients with chronic heartfailure: results from Val-HeFT. Circulation 2005; 112 (8): 1121-7.
16. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A, Schwartz D. The interaction between heartfailure and other heart diseases, renal failure, and anemia. Semin Nephrol 2006; 26 (4): 296-306.
17. Левина АА, Казюкова Т.Е., Цветаева НВ, Сергеева АН. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия. 2008; 87 (1): 67-74
18. Opasich C, Cazzola M, Scelsi L, De Feo S et al. Blunted erythropoietin production and defective iron supply for erythropoiesis as major causes of anaemia in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2005; 26 (21): 2232-7
19. NanasJN, MatsoukaC, KarageorgopoulosD, LeontiA et al. Etiology of anemia in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (12): 2485-9
20. JankowskaEA, RozentrytP, WitkowskaA, NowakJ et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heartfailure. Eur HeartJ 2010; 31 (15): 1872-80.
21. VanderPutten K, Braam B, Jie KE, Gaillard CA. Mechanisms of Disease: erythropoietin resistance in patients with both heart and kidney failure. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4 (1): 47-57.
22. Mancini DM, Katz SD, Lang CC et al. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heartfailure. Circulation 2003; 107:294-9
23. Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al. The effect of correction of anemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:141-6.
24. Palazzuoli A, Silverberg D, Iovine F, Capobianco S et al. Erythropoietin improves anemia exercise tolerance and renalfunction and reduces B-type natriuretic peptide and hospitalization inpatients with heartfailure and anemia. Am HeartJ2006; 152 (6): 1096 e9-15.
25. Ngo K, Kotecha D, Walters JA, Manzano L et al. Erythropoiesis-stimulating agents for anaemia in chronic heartfailure patients. Cochrane Database Syst Rev 2010; (1): CD007613.
26. Van der Meer P, Lipsic E, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Anemia and erythropoietin in heart failure. Heart Fail Monit 2008; 6 (1): 28-33
27. Ghali JK, Anand IS, Abraham WT, Fonarow GC et al. Study of Anemia in Heart Failure Trial (STAMINA-HeFT) Group. Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia. Circulation 2008; 117 (4): 526-35
28. McMurray JJ, Anand IS, Diaz R Maggioni AP et al. RED-HF Committees and Investigators. Design of the Reduction of Events with Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF): a Phase III, anaemia correction, morbidity-mortality trial. Eur J Heart Fail 2009; 11 (8): 795-801.
29. Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, Mandal AK et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heartfailure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial.J Am Coll Cardiol 2008; 51 (2): 103-12.
30. Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, Blum M et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study.]Am Coll Cardiol 2001; 37 (7): 1775-80.
31. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Sheps D. Aggressive therapy of congestive heart failure and associated chronic renal failure with medications and correction of anemia stops or slows the progression of both diseasesPerit Dial Int 2001; 21 (Suppl. 3): S236-40.
32. Bolger AP, Bartlett FR, Penston HS, OLeary J et al. Intravenous iron alone for the treatment of anemia in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol2006; 48 (6): 1225-7
33. Toblli JE, LombraЦa A, Duarte P, Di Gennaro F. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency. J Am Coll Cardiol 2007; 50 (17): 1657-65
34. Beck-da-Silva L, Rohde LE, Pereira-Barretto AC, de Albuquerque D et al. Card Fail. Rationale and design of the IRON-HF study: a randomized trial to assess the effects of iron supplementation in heartfailure patients with anemia. 2007; 13 (1): 14-7
35. Usmanov RI, Zueva EB, Silverberg DS et al. Intravenous iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure and chronic kidney insufficiency. J Nephrol 2008; 21 (2): 236-42.
36. Ganzoni AM. Intravenous iron-dextran: therapeutic and experimental possibilities. Schweiz Med Wochenschr1970; 100 (7): 301-3
37. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2008; 7 (6) Прил. 3
38. KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target. http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_anemiaUP/index.htm
39. Locatelli F, Aljama P, Canaud B, Covic A et al. Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Target haemoglobin to aim for with erythropoiesis-stimulating agents: a position statement by ERBP following publication of the Trial to reduce cardiovascular events with Aranesp therapy (TREAT) study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25 (9): 2846-50.

Индекс лекарственных препаратов:
Карбоксимальтоза железа: Феринъект (Никомед)