Опубликовано в:
«ГИНЕКОЛОГИЯ» »» ТОМ 13 №6

Современные возможности коррекции дефицита железа в акушерстве и гинекологии

Ю.В.Чушков
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Резюме
В настоящее время ведущим методом лечения железодефицитных состояний является терапия препаратами железа. В ряде случаев в практике акушера-гинеколога возникает необходимость быстрой коррекции дефицита железа, при этом методом выбора является использование парентеральных препаратов железа. Известны и применяются несколько типов препаратов железа, среди которых заметными преимуществами обладают неионные препараты на основе железа (III). Среди них наиболее перспективным является новый препарат на основе карбоксимальтозата железа - Феринъект. Показаны преимущества Феринъекта - отсутствие необходимости в тест-дозе, возможность быстрого введения за 1 инфузию до 1000 мг железа, высокая безопасность и эффективность, а также небольшое число осложнений. Эти особенности нового лекарственного средства открывают новые возможности в лечении острых железодефицитных состояний, позволяют проводить более короткий и безопасный курс лечения.

Ключевые слова: анемия, железодефицитные состояния, препараты железа, лечение.

Modern methods of management of iron deficiency in obstetrics and gynecology

UV.Chushkov

Summary
Currently, iron therapy represents the leading treatment methodfor iron deficiencies. In medical practice, an obstetrician-gynecologist canface the necessity to manage promptly iron deficiency, hereby the method of choice is administration of parenteral iron preparations. Several types of iron preparations are known and used, among which the most remarkable are non-ionicferric iron preparations. Among them, the most prospective one is a new preparation of ferric carboxymaltose - Ferinject. Advantages of Ferinject are shown- lack of necessity in test dose, possibility to inject up to 1000mg of iron in one infusion, high safety and efficacy, and also low number of complications. These particularities of a new drug open new opportunitiesfor treatment of acute iron deficiencies, allowing to make a shorter and safer treatment course.

Key words: anemia, iron deficiencies, iron preparations, treatment.

Сведения об авторе
Чушков Юрий Васильевич - канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Всемирная организация здравоохранения определила дефицита железа (ДЖ) в организме как один из наиболее распространенных дефицитов питательных веществ во всем мире, что говорит об актуальности проблемы ДЖ [1]. В настоящее время существует 2 понятия - железодефицит и железодефицитная анемия (ЖДА). ДЖ - это постепенное истощение запасов железа в организме, а анемия - это крайнее проявление ДЖ, выражающееся снижением количества гемоглобина. Пока концентрация железа в сыворотке крови остается нормальной, хотя запас железа в организме снижен или полностью отсутствует - клинические симптомы ЖДА отсутствуют [2-5].

В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра учитывают следующие формы анемий, связанных с ДЖ:

D50. ЖДА (асидеротическая, сидеропеническая, гипохромная).

D50.0. ЖДА, связанная с хронической кровопотерей (хроническая постгеморрагическая анемия).

D50.1. Сидеропеническая дисфагия (синдромы Келли-Паттерсона и Пламмера-Винсона).

D50.8. Другие ЖДА.

D50.9. ЖДА неуточненная.

Общепринятой классификации ЖДА не существует [3, 5]. По выраженности клинических проявлений условно выделяют следующие стадии развития железодефицитного состояния:

I стадия - потеря железа превышает его поступление, постепенное истощение запасов, всасывание в кишечнике компенсаторно увеличивается.

II стадия - истощение запасов железа (уровень сывороточного железа ниже 50 мкг%, насыщение трансферрина -ниже 16%) препятствует нормальному эритропоэзу, эритропоэз начинает падать.

III стадия - развитие анемии легкой степени (100-120 г/л гемоглобина, компенсированной), с незначительным снижением цветового показателя и других индексов насыщения эритроцитов гемоглобином.

IV стадия - выраженная (менее 100 г/л гемоглобина, субкомпенсированная) анемия с явным снижением насыщения эритроцитов гемоглобином.

V стадия - тяжелая анемия (60-80 г/л гемоглобина) с циркуляторными нарушениями и тканевой гипоксией.

В практике врача акушера-гинеколога нередко возникает необходимость быстрого восполнения ДЖ. Отдельной проблемой являются тяжелые ЖДА, развивающиеся в результате осложненного течения операции кесарева сечения и массивных акушерских кровотечений. Анемия, возникшая вследствие массивного кровотечения в родах, также требует незамедлительного лечения. В гинекологической практике такая необходимость может возникнуть при коррекции последствий кровотечения из половых путей, подготовке к оперативному лечению по поводу патологии внутренних половых органов, а также во время реабилитации и восполнения ДЖ после гинекологических операций [6-9].

Не так давно гемотрансфузия являлась одним из самых распространенных способов коррекции анемии даже легкой степени после кровопотери в родах. Считалось, что надо остановить кровотечение и перелить донорскую кровь или эритроцитарную массу. Необходимое для переливания количество эритроцитов определяли, исходя из объема кровопотери и уровня гемоглобина [4, 10]. Однако ориентация на достижение нормального уровня гемоглобина иногда приводила к переливанию значительных количеств (до 5-6 л) донорской крови, что сопровождалось развитием синдрома массивной трансфузии, рецидивом кровотечения, появлением признаков полиорганной недостаточности с высокой смертностью. В последнее время получила распространение новая трансфузионная тактика - компонентная гемотерапия, в связи с чем эритроцитарная масса заняла доминирующее место в лечении острой кровопотери [11, 12]. К сожалению, отсутствие детально разработанных и сформулированных показаний к гемотерапии с учетом индивидуальных особенностей пациентки нередко приводит к необоснованным, неоправданным трансфузиям, которых, к сожалению, еще много. В современных условиях оправдана тенденция к ограничению переливания препаратов крови в связи с ростом таких осложнений, как перенос инфекций, формирование ложных групповых антител, подавление эндогенного эритропоэза [4].

Для этих целей наиболее оправдано внутривенное введение препаратов железа, изучению которых в последние годы уделяется все больше внимания. Многие исследователи рассматривают внутривенное введение препаратов железа как реальную альтернативу пероральному приему препаратов железа. Кроме того, применение внутривенных препаратов железа в виде монотерапии или в сочетании с препаратами эритропоэтина представляет собой реальную альтернативу гемотрансфузиям [2, 13]. При наличии выраженной анемии особенно важным является скорость восстановления уровня гемоглобина. К сожалению, при назначении пероральных препаратов железа в достаточной дозе в течение 2 нед от начала лечения наблюдается повышение количества ретикулоцитов - ретикулоцитарный криз. В среднем только через 4 нед от начала лечения отмечается повышение уровня гемоглобина, а его нормализация происходит медленно - в течение 9 нед [3, 5].

Достоинством парентерального введения препаратов железа является отсутствие необходимости процесса всасывания в кишечнике и сопряженный с ним этап связывания с белками. Железо попадает непосредственно в кровоток и препарат имеет возможность быстро оказать лечебный эффект. В этой связи парентеральное введение препаратов железа представляет большие возможности для быстрой коррекции возникших нарушений [4].

Показаниями для внутривенной ферротерапии по данным Европейской гематологической ассоциации (EHA, 2009) являются [14]:

• случаи приобретенного или наследственного снижения кишечной абсорбции железа и/или нарушенного выделения железа из макрофагов. Ситуации, связанные с высоким уровнем гепцидина, наиболее частой из которых является воспаление любого рода. В эту же группу входят случаи, когда кишечное всасывание железа невозможно, например, пациенты после гастроэктомии;
• истинный тяжелый ДЖ вследствие продолжительных тяжелых кровотечений или из-за повышенной потребности в железе (беременность) или того и другого (послеродовая анемия);
• функциональный ДЖ, в частности, при применении эритропоэзстимулирующих агентов для коррекции анемии у больных заболеваниями почек и раком;
• плохая переносимость или резистентность к пероральной терапии.

В нашей стране основными показаниями для назначения внутривенных препаратов железа являются [2-4]:

• анемия тяжелой степени;
• непереносимость пероральных препаратов железа;
• резистентность к лечению пероральными препаратами железа;
• коррекция анемии при наличии язвенной болезни или операций на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) даже в анамнезе;
• анемия, ассоциированная с хроническими болезнями кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона);
• лечение и профилактика анемии при хронической болезни почек в преддиализный и диализный периоды;
• аутодонорство перед операцией;
• коррекция анемии при наличии противопоказаний к переливанию эритроцитной массы;
• необходимость быстрого насыщения организма железом.

Некоторые свойства внутривенных препаратов железа в зависимости от состава комплекса
Комплекс железа, свойства	Глюконат железа	Декстран железа	Сахарозный комплекс железа
Стабильность комплекса	Низкая	Высокая	Средняя
Токсичность	Высокая	Низкая	Низкая
Анафилактические реакции, индуцированные декстраном	Нет	Есть	Нет
Некроз паренхимы печени	Возможен	Нет	Нет
Высвобождение свободного железа	Тенденция	Нет	Нет

Внутривенный путь введения препаратов железа гарантировано доставляет железо в костный мозг. Больные, получающие внутривенно препараты железа, нуждаются в тщательном клиническом наблюдении, такое лечение должно проводиться в условиях стационара. Может отмечаться токсическое действие препаратов, индуцироваться появление «свободного» железа, возможны анафилактоидные реакции, например, на декстран, перегрузка железом, повышение риска развития инфекций и злокачественных новообразований. Поэтому внутривенное использование препаратов железа имеет ряд недостатков и ограничений [10, 11, 15]:

1. Опасность проявления токсичных свойств железа, что связано либо с избыточным высвобождения ионов железа в кровотоке, либо проявлением негативных эффектов конкретной формы лекарственного вещества, например, при использовании декстрана. Все это диктует необходимость проведения тест-дозы в большинстве случаев и тщательного наблюдения за пациенткой.

2. Четкое соблюдение времени инфузии для снижения риска побочных реакций.

3. Необходимость проведения курса внутривенных инфузий.

Усилия исследователей, направленные на создание препаратов железа, которые обладали бы лучшей переносимостью, позволили синтезировать сложные углеводородные комплексы.

В настоящее время могут применяться препараты железа 3 групп: железо (II) в составе различных солей, например, глюконат железа, декстраны железа и, наконец, препараты железа (III), например, сахарозный комплекс железа [4] (см. таблицу).

Если группа препаратов для перорального применения достаточно многочисленна, то количество препаратов для парентерального применения гораздо меньше:

Имферон - декстран железа.
Ферковен - железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов.
Феррлецит - натрийжелезоглюконатный комплекс.
Гемофер - железо (II) в виде простой соли хлорида железа.
Феррум Лек - железа (III) гидроксидсахарозный комплекс.
Венофер - железа (III) гидроксидсахарозный комплекс.
Ликферр - железа (III) гидроксидсахарозный комплекс.
Наиболее эффективными и безопасными является лекарственные средства из группы препаратов, выполненные на основе железа (III) в форме сахарозного комплекса [9, 15]. В таких комплексах железо находится в связанном состоянии в составе многоядерного комплекса, который имеет настолько большие размеры, что при парентеральном введении его выведение через почки невозможно. Этот макромолекулярный комплекс стабилен в ЖКТ и не выделяет железо в виде свободных ионов. Комплекс сходен по структуре с естественным соединением железа с ферритином, благодаря чему при приеме внутрь железо (III) из кишечника поступает в кровь путем активного всасывания, что делает практически невозможной передозировку и отравление препаратом. Поэтому и пациентки переносят терапию лучше: по сравнению с препаратами на основе солей железа зарегистрировано в 3 раза меньше отказов от терапии.

Наибольшую известность в нашей стране приобрел препарат на основе сахарата железа - Венофер^®, который является водорастворимым комплексом сахарата гидроксида железа.

При его применении частота побочных реакций, по некоторым оценкам, может достигать 36%, однако тяжелые реакции гораздо менее распространены [16]. Анафилактоидные реакции редки. I.Macdougall с соавт. [17] сообщили, что при применении сахарата железа не отмечено ни одного случая гиперчувствительности с летальным исходом, а частота реакций гиперчувствительности оценивается как 2,6 случая на 1 млн доз. В Великобритании зарегистрированы 2 случая смерти пациентов, получавших сахарат железа. База данных «желтых карточек» Великобритании сообщает о 2 смертях, связанных с сахаратом железа, с 1996 г. [18]. Эффективность препарата внутривенного железа Венофер^® доказана на большом клиническом материале в проспективных контролируемых рандомизированных исследованиях. В отличие от других препаратов внутривенного железа, в первую очередь декстрана, Венофер^® зарекомендовал себя как исключительно безопасный препарат. Очень низкая частота возникновения анафилактоидных реакций была подтверждена исследованием, проходившем в 61 центре США [19].

Результаты ряда исследований показали, что использование препарата Венофер^® безопасно во время беременности (после I триместра) и после родов. Не отмечено развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ [15]. Тем не менее, применение препарата Венофер^® противопоказано во время I триместра беременности.

Наибольший интерес представляет собой препарат нового поколения - Феринъект, который открывает новые возможности терапии при внутривенном введении препаратов железа.

При его разработке учтен многолетний опыт использования препаратов железа, в том числе их недостатки: высокие рН и осмолярность, а также необходимость длительной инфузии и жесткие ограничения по величине используемой дозы. Препарат по структуре подобен ферритину, стабилен, обладает низкой токсичностью, не вызывает аллергических реакций, не выделяется почками.

За 1 инъекцию может быть введено до 1000 мг железа (так как рН Феринъекта варьирует в пределах от 5 до 7), что в 2-10 раз (от 100 до 500 мг) превышает разовую дозу Космофера - известного препарата железа (III) для внутривенного использования. При этом инъекция Феринъекта может быть выполнена всего за 15 мин, в то время как инъекция 500 мг Космофера должна продолжаться в течение 3,5 ч.

Железо в Феринъекте заключено в цельный карбоксимальтозный кокон, который фиксирован к высокостабильному полинуклеарному железу (III) в форме карбогидратного комплекса с молекулярной массой около 150 тыс. дальтон. Во время циркуляции в кровяном русле высвобождается незначительное количество железа, основная его часть захватывается макрофагами в печени, селезенке и костном мозге и, согласно физиологическим звеньям обмена железа в организме, преобразуется в трансферрин и ферритин.

В результате исследований безопасности Феринъекта установлено, что препарат в терапевтических дозах хорошо переносится пациентками, в том числе находящимися на гемодиализе. При этом его переносимость лучше, чем перорального сульфата железа или внутривенной формы сахарозы железа. Наиболее частыми нежелательными явлениями явились головная боль и кожные реакции. При этом общая частота нежелательных явлений была низкой, возникавшие побочные эффекты имели легкую или умеренную степень выраженности и проходили самостоятельно без каких-либо последствий [20, 21].

Высокая эффективность Феринъекта была продемонстрирована в 4 крупных многоцентровых исследованиях. Результаты применения Феринъекта в коррекции послеродовой ЖДА показывают, что в течение 12 нед у большинства женщин удалось достичь целевых показателей гемоглобина, что существенно быстрее, чем при использовании других препаратов. Кроме того, при лечении Феринъектом наблюдается более быстрое и достоверно более выраженное увеличение уровней ферритина сыворотки крови, что обеспечивает стойкое восполнение запасов железа. Для достижения подобных эффектов доза железа в составе Феринъекта была значительно ниже той, которая бы потребовалась при пероральном назначении [22].

При лечении анемии вследствие маточных кровотечений было доказано, что качество жизни у получавших Феринъект было достоверно выше [2 3].

Высокая эффективность, переносимость, отсутствие необходимости в длительном лечении, а также низкое число побочных эффектов позволяют рекомендовать Феринъект как средство выбора при лечении железодефицитных состояний в акушерской и гинекологической практике.

Таким образом, применение современных препаратов железа на основе железа (III) позволяет повысить эффективность лечения железодефицитных состояний и снизить частоту побочных эффектов лечения. Появление препаратов железа с высокой молекулярной массой позволяет быстро восполнить возникший ДЖ при различной патологии в акушерстве и гинекологии и в ряде случаев избежать проведения гемотрансфузии. Кроме того, более широкому внедрению практики внутривенной ферротерапии способствуют безопасность и хорошая переносимость современных препаратов железа, что позволяет сократить время лечения пациенток и проводить более активную профилактику ДЖ в условиях стационара.

Список использованной литературы

1. Benoist B et al. Ed. Worldwide prevalence of anemia. 1993-2005. WHO global database of anemia. World Health Organisation 2008.
2. Белошевский В.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных. Воронеж, 2000; 121: 1.
3. Ермоленко В.М., Филатова Н.Н. Физиология метаболизма железа. Анемия, 2004; 1:3-10.
4. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др. Лечение манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). Разрешение (сер. АА №0000151) Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/003 от 18012010М.: МедЭкспертПресс, 2010.
5. Шехтман ММ., Тимофеева О.А. Структура экстрагенитальной заболеваемости беременных, находящихся под диспансерным наблюдением врача-терапевта женской консультации. Сб. науч. тр. Научные основы диспансеризации женщин.М.: 1987; с. 42-4.
6. Горенбаум В.С. Оценка функционального состояния миокарда при анемии беременных. Акушерство и гинекология, 1986; 8:55-7.
7. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение). Ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук,М, 2008.
8. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М: Триада-Х, 1999.
9. Хух Р., Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде.М: Триада-Х,2007.
10. Демихов В.Г. Анемия беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое обоснование терапии. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук, Рязань, 2003.
11. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. В кн.: ААлгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Под ред. В.Н.Серова. М.: ЛитТерра, 2008.
12. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность. Фармакотер. в акуш., 2000; 6 (2): 17-25.
13. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М.: Медицина, 1981.
14. Disorders of erythropoiesis, erythrocytes and iron metabolism/ESH. The handbook 2009; p. 519
15. Шалина Р.И., Кутакова Ю.Ю., Бреусенко ЛИ. и др. Оценка эффективности применения препарата Венофер при железодефицитных состояниях после акушерских кровотечений. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004; 1 (3): 37-42.
16. Venofer Package Insert. American Regent Laboratories, Inc.: Shirley, NY 2000.
17. Macdougall I, Bailie G, Ridchardson D et al. Worldwide safety profile of iron sucrose injection (Venofer): analysis of1 044 477patientsfrom 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol 2001; 12:333A
18. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA). Yellow Card Database, UK. Accessed at http://www.yellowcard.gov.uk (last accessed 29/01/07).
19. Van Wyck DB, Cavallo G, Spinowitz BS et al. Safety and efficacy of iron sucrose in patients sensitive to iron dextran: North American clinical trial. Am J Kidney 2000; 36: 88-97.
20. SeidMH et al. Ferric carboxymaltose injection in the treatment of postpartum iron deficiency anemia: a randomized controlled clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2008; 199 (4): e431-7.
21. Van Wyck DB et al. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007; 110 (2 Pt 1): 267-78.
22. Breymann C et al. Comparative efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of postpartum iron deficiency anemia. Int J Gynaecol Obstet 2008; 101 (1): 67-73
23. Gordon SS et al. Iron carboxymaltose, a new intravenous iron agentfor iron deficiency anemia in heavy uterine bleeding. American College of Obstetricians and Gynaecologists. 108S.