Опубликовано в:
«Современная онкология» »» №1 том 14 2012

Анемия в онкологии, подходы к лечению

В.В.Птушкин
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития РФ, Москва

Сведения об авторе
В.В.Птушкин - д-р мед. наук, зав. отд-нием онкологии и гематологии подростков и взрослых ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития РФ

Многочисленные наблюдательные и регистрационные исследования последних лет показали, что анемия является одним из частых осложнений онкологических заболеваний. Выраженность анемии может варьировать в зависимости от распространенности неоплазии, возраста пациента и проводимого лечения. По данным одного из наиболее объемных регистрационных исследований ECAS [1], включившего данные полугодового наблюдения 15 тыс. пациентов с различными новообразованиями в странах Евросоюза, снижение содержания гемоглобина менее 120 г/л имело место у 39% пациентов. Если у больных не было анемии на момент диагноза, то с высокой вероятностью (62%) она развивалась в процессе лечения.

Снижение содержания гемоглобина крови отрицательно влияет на состояние больных. Чаще всего первым его проявлением является слабость, снижение толерантности к физической и умственной нагрузке с закономерным ухудшением качества жизни. Данные исследований свидетельствуют о появлении слабости уже при незначительном снижении содержания гемоглобина крови [2]. В работах по выявлению значимости основных жалоб пациентов с опухолевыми заболеваниями слабость и социальная дезадаптация занимают лидирующее место. Анемия и, как следствие, тканевая гипоксия может сказаться также на эффективности лекарственного и лучевого лечения рака [3, 4]. Гипоксия способна изменять биологию опухоли. Клетка, находящаяся в состоянии кислородного голодания, с одной стороны, меняет пути метаболизма, а с другой, включает механизмы приспособления. В частности, это активация генов семейства HIF-1 [5], запускающих серию молекулярных изменений, одним из которых является продукция сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). VEGF отвечает за образование новых сосудов в опухоли, способствуя ее росту и метастазированию [6]. Глубокая гипоксия также приводит к увеличению частоты изменений хромосом - спонтанных мутаций. Одно из следствий такого гипермутабельного состояния клетки являются поломки гена р53, определяющего апоптоз [6]. Торможение апоптоза может значительно уменьшить чувствительность опухоли к цитостатической и лучевой терапии. Caro и соавт. провели анализ данных, содержащихся в 40 публикациях, для оценки влияния анемии на выживаемость онкологических больных. Этот анализ показал, что медиана ежегодного риска смерти больных с анемией в целом на 65% выше, чем больных без анемии. Различие зависело от локализации опухоли и колебалось от 19% при раке легкого до 75% у больных с опухолями головы и шеи [7].

Причины анемии у онкологических больных разнообразны. У пациентов с неоплазиями желудочно-кишечного тракта нередки хронические оккультные кровотечения, дефицит нутритивных факторов эритропоэза (витаминов и железа). Новообразования лимфатической системы часто сопровождаются аутоиммунным гемолизом [8]. Многие опухоли метастазируют в костный мозг, снижая плацдарм кроветворения. Назначение цитостатической терапии, особенно с включением препаратов платины, приводит к анемизации [9]. В то же время у значительной части больных (по некоторым данным, до 60%) снижение гемоглобина происходит без видимых причин. Такая «неспровоцированная» анемия опухолевого или хронического заболевания может определяться гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли и интерферон g) [10]. Данные цитокины обладают плейоморфным негативным влиянием на различные этапы продукции эритроцитов костным мозгом, длительность их жизни и обмен железа. В частности, фактор некроза опухоли способен тормозить утилизацию железа, а также разрушать мембрану эритроцитов, укорачивая срок жизни последних. В ряде исследований было показано, что средняя продолжительность жизни эритроцитов у пациентов с опухолевыми заболеваниями снижается в 1,5-2 раза. В лабораторных исследованиях введение антител к фактору некроза опухоли приводило к восстановлению нормальной продолжительности жизни эритроцитов [11]. Фактор некроза опухоли также способен воздействовать на некоторые рецепторы с эритроидных предшественников костного мозга, способствуя апоптозу последних [12].

Значительная роль в развитии опухольассоциированной анемии принадлежит интерлейкину-6. Одним из его эффектов является повышение продукции печенью гепсидина - полипептида, содержащего 25 аминокислотных остатков [13]. Этот полипептид, циркулирующий в плазме и выделяющийся почками, является негативным регулятором поступления железа из клеток (макрофаги, клетки эпителия кишечника) в экстраклеточное пространство и плазму. Например, железо, поступающее из пищевых продуктов через апикальную мембрану энтероцитов двенадцатиперстной кишки, до поступления в плазму должно преодолеть еще один барьер - базолатеральную мембрану этих клеток. Подобным же образом макрофаги ретикулоэндотелиальной системы, поглощающие поврежденные эритроциты, должны передать содержащееся в них железо через мембрану клетки обратно в плазму. Как в первом, так и во втором случае, только после выхода железа из клетки оно переходит в транспортную форму и может поступить в костный мозг для использования в процессах эритропоэза. Протеин, который отвечает за транспорт железа из энтероцитов и макрофагов, получил название ферропортин-1. Этот протеин осуществляет транспорт двухвалентного железа через мембрану, после чего железо может связаться с трансферрином плазмы [14]. Ферропортин также является рецептором к гепсидину - его основному регулятору. Связывание гепсидина с ферропортином на клеточной мембране приводит к интернализации комплекса «гепсидин-ферропортин» с последующим лизосомальным разрушением обоих белков. Таким образом, гепсидин приводит к быстрому и глубокому сокращению концентрации железа в плазме вследствие снижения представительства ферропортина на макрофагах, равно как и вследствие блокады поступления железа из клеток кишечника. Это сокращает запасы железа, доступные для процессов эритропоэза. Вероятно, филогенетически гепсидин играл важную антимикробную роль, сокращая поступление железа в микробную клетку, что объясняет высокую чувствительность его гена к медиаторам воспаления, повышающимся при инфекции [15]. В то же время данная приспособительная реакция, помогающая побороть микробы, может становиться вредоносной для организма в случае неинфекционных причин воспаления (аутоиммунные процессы, рак), приводя к дезадаптации. Существует много доказательств того, что главным медиатором экспрессии гепсидина является провоспалительный цитокин интерлейкин-6. Таким образом, состояние, сопровождающееся хронической активацией иммунной системы (опухоль, аутоиммунное заболевание), может сопровождаться вторичным повышением концентрации гепсидина, что приводит к недостаточному поступлению железа в костный мозг, несмотря на его существенные запасы в организме. Подобное состояние получило название «функциональный дефицит железа» (ФДЖ). Его научились диагностировать у больных с анемиями, возникающими вследствие заболевания почек, путем подсчета гипохромных эритроцитов циркулирующей крови, а также определяя концентрацию гемоглобина в ретикулоцитах. У пациентов с опухолевыми заболеваниями к этим двум методам обычно добавляют определение степени насыщения трансферрина, которое должно быть ниже 20%.

Не менее важным фактором, отвечающим за развитие анемии у пациентов с опухолевой патологией, является относительный или абсолютный дефицит эритропоэтина [16]. Эритропоэтин является ключевым регулятором эритропоэза. Данный гормон стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных предшественников в костном мозге и одновременно подавляет их апоптоз [17]. Непосредственные причины снижения продукции эритропоэтина (абсолютный дефицит) или снижения чувствительности к нему эритроидных предшественников (относительный дефицит) при опухолевой патологии в большинстве случаев изучены недостаточно. Предполагается, что это может быть обусловлено нефротоксичностью (снижение продукции эритропоэтина почками) или миелотоксичностью цитостатиков (снижение числа эритроидных предшественников), а также продукцией провоспалительных цитокинов, обладающих противоположным с эритропоэтином эффектом (интерферон g, фактор некроза опухоли) [18]. В ряде исследований было показано, что уровень циркулирующего эндогенного эритропоэтина у пациентов с опухолевыми заболеваниями значительно ниже, чем у пациентов с анемией аналогичной выраженности при «классическом» железодефиците [19]. В целом перечисленные нарушения могут приводить к так называемому неэффективному эритропоэзу, когда существующие регуляторные механизмы не способны поддерживать нормальный уровень эритроцитов в крови.

Коррекция анемии, проводимая с целью компенсации ее отрицательного влияния на качество жизни пациентов и возможного негативного прогноза течения опухоли, чаще всего осуществляется путем переливания донорской эритроцитарной массы. Этот метод позволяет достаточно быстро восстановить нормальные показатели гемоглобина, и он относительно недорог. К его отрицательным сторонам относят риск трансфузиологических реакций (групповая несовместимость, анафилаксия, цитратные реакции), возможность передачи инфекции (вирусы гепатита, иммунодефицита человека и др.), а также гемосидероз внутренних органов. В некоторых исследованиях было показано, что переливание эрмассы донора оказывает иммунодепрессивное действие. Риск рецидивов опухоли и инфекционных осложнений у больных, оперированных по поводу рака толстой кишки и получавших трансфузии донорской крови, был выше, чем у пациентов, не получавших таких трансфузий [20]. Важным недостатком подобной коррекции гемоглобина является кратковременность эффекта. Без повторных, иногда множественных гемотрансфузий анемизация быстро прогрессирует.

Патогенетическим методом коррекции анемии является введение эритропоэтина. Взаимодействие данного полипептида с рецепторами гемопоэтических клеток эритроидной направленности стимулирует их выживание (анти-апоптотическое действие), пролиферацию и дифференцировку. В конечном итоге его назначение приводит к увеличению продукции эритроцитов костным мозгом [21]. Интенсивное исследование эффективности эритропоэтина при лечении анемии и уменьшении потребности в гемотрансфузиях у онкологических больных стало возможным в конце 1980-х годов после создания его рекомбинантных форм (эритропоэтин-стимулирующие полипептиды, или ЭСП), идентичных человеческому цитокину. Систематический анализ результатов многочисленных контролируемых исследований свидетельствует о том, что применение ЭСП у онкологических больных с анемией, получающих химиотерапию, при анемии опухолевого заболевания и при использовании перед оперативным вмешательством с потенциально высокой кровопотерей вызывает повышение уровня гемоглобина в 60-70% случаев (уровень доказательности I) [22]. При этом применение эритропоэтинов сопровождается двукратным сокращением потребности в заместительных гемотрансфузиях и улучшением качества жизни онкологических больных. Были разработаны улучшенные лекарственные формы ЭСП, такие как дарбопоэтин-а, метоксиполиэтиленгликоль-эритропоэтин-b, которые можно было вводить значительно реже, чем рекомбинантные эритропоэтин a и b. Применение дарбопоэтина-а в онкологии было особенно удобным, так как препарат можно назначать 1 раз в 3 нед, совмещая со стандартными схемами введения цитостатиков [23]. Целый ряд исследований показал эффективность и удобство такого подхода. В то же время широкое и бесконтрольное применение ЭСП в онкологии выявило целый ряд проблем. Первая из них - это повышение риска тромбозов. Метаанализы исследований по применению ЭСП в онкологии показали некоторый рост числа тромбозов (RR=1,57; 95% ДИ 1,35-2,06), но без увеличения частоты летальных тробоэмболий [24]. Второй проблемой является их теоретическая способность негативно влиять на течение опухоли (стимуляция ЭПО рецепторов на клетках рака, мобилизация эндотелиальных клеток для неоагниогенеза). К настоящему времени опубликованы данные 6 исследований, показавших уменьшение общей выживаемости и/или выживаемости без прогрессирования опухоли у больных, получающих ЭСП [25, 26]. Эти данные послужили поводом для настороженного отношения к использованию ЭСП у онкологических пациентов, но при этом оставили ряд нерешенных вопросов. Прежде всего, существует большое число исследований, не показавших негативного или показавших позитивное влияние на выживаемости больных, получавших ЭСП. Большинство из «отрицательных» исследований имели методологические проблемы, включали пациентов без анемии, были остановлены досрочно и при последующем анализе различия в выживаемости уже не выявлялись.

В попытке оценить ситуацию с влиянием ЭСП на выживаемость, а также выделить факторы, предсказывающие возможность неблагоприятного воздействия ЭСП, было проведено несколько метаанализов [24, 27]. В метаанализе C.Bennett и соавт., включившем данные 13 611 больных из 51 исследования, было показано, что использование ЭСП сопровождается небольшим, но статистически значимым увеличением относительного риска смерти (HR=1,10; 95% ДИ 1,01-1,20; р=0,03). При анализе по подгруппам максимальные различия имели больные, получавших ЭСП в связи с опухольассоциированной анемией без химиотерапии (HR=1,29; 95% ДИ 1,00-1,67; р=0,05). У больных, получавших одновременно с ЭСП противоопухолевую химиотерапию, различия были незначимыми. Таким образом, данные метаанализов полностью не снимали подозрений в неблагоприятном эффекте ЭСП на показатели выживаемости. В связи с этим регуляторные органы США и ЕС (FDA и EMEA) приняли решение о том, что назначение ЭСП пациентам, «целью противоопухолевой терапии у которых является излечение», не показано (FDA США) или «может быть менее безопасно, чем трансфузии», до получения однозначных данных, подтверждающих или опровергающих данные о снижении выживаемости. Для ответа на вопрос о безопасности использования терапии ЭСП необходимо было проведение объемных контролируемых исследований с использованием этой группы препаратов в рамках зарегистрированных показаний. В 2011 г. были опубликованы результаты двух из подобных исследований. Первое включило 602 пациента с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой, получавших курсы химиотерапии R-CHOP с ЭСП (дарбопоэтин) или с плацебо [28]. При медиане наблюдения в 44 мес выживаемость без прогрессирования была существенно выше в группе дарбопоэтина, составив 66% против 58% в группе плацебо (HR=0,77; 95% ДИ 0,59-0,99; р=0,04) при тенденции к увеличению общей выживаемости (HR=0,81; 95% ДИ 0,60-1,09;р=0,16).Частота тромбозов была более высокой в группе ЭСП (13% против 6%).

Во втором исследовании 1234 пациентки с ранним раком молочной железы получали вместе с адъювантной химиотерапией (TAC, FEC) при снижении гемоглобина дарбопоэтин 500 мкг 1 раз в 3 нед или заместительные гемотрансфузии (616 Дарбо+ и 618 Дарбо-) [29]. Основной целью исследования было выявление влияния терапии ЭСП на уровень гемоглобина, качество жизни пациентов и показатели выживаемости. Общая длительность исследования к моменту публикации превысила 7 лет. Выживаемость без прогрессирования на 3 года в группе дарбопоэтина составила 89,2% против 87,6% в группе сравнения (р=0,97). В группе получавших дарбопоэтин погибли 36 из 616 больных против 37 из 618 не получавших ЭСП. Общая выживаемость на 3 года составила 95,4% и 95,1% для групп получавших и не получавших дарбопоэтин соответственно. Ретроспективный анализ показал, что для женщин с гормоннегативным раком молочной железы (т.е. в худшей прогностической группе) применение дарбопоэтина сопровождалось статистически значимым улучшением бессобытийной выживаемости (р=0,05) без влияния на этот показатель в группе гормонпозитивного рака (р=0,6). Как и в предыдущей работе, было отмечено существенное позитивное влияние ЭСП на поддержание нормального уровня гемоглобина. Частота анемии в процессе лечения была значимо ниже в группе дарбопоэтина (р=0,001), однако влияния на качество жизни выявлено не было. Частота побочных действий была сопоставима (25,4% и 22,3%) для группы ЭСП и сравнения соответственно.

Обе эти недавно опубликованные работы были проведены в группе пациентов с высокой вероятностью полного излечения, и обе показали как минимум полное отсутствие негативного влияния терапии ЭСП на фоне применения цитостатиков. Американское общество клинических онкологов (ASCO) в своих рекомендациях 2010 г. [30] отмечает, что «несмотря на ограничения FDA, строгих доказательств вреда использования ЭСП у пациентов с курабельными опухолями нет, и эти препараты могут быть назначены исходя из сопоставления возможной пользы и риска (тромботические осложнения)». Полученные в течение последнего года данные еще больше укрепляют позиции ЭСП в онкологии при использовании в рамках лечения анемии.

Тем не менее вполне разумным можно считать предупреждения Европейского и Американского регуляторных органов (ЕМЕА и FDA), рекомендующих использовать ЭСП в онкологии в минимальных дозах и ограниченный период времени - пока проводится химиотерапия с основной целью снижения потребности в заместительных гемотрансфузиях. Подобные рекомендации заставляют внимательнее присмотреться к нефрологическому опыту лечения анемии. Применяя эритропоэтины в значительно меньших дозах, чем в онкологии, нефрологи достигают гематологического ответа в 90% случаев (50-70% в онкологии) и практически не используют заместительных гемотрансфузий. Безусловно, патогенез развития анемии в онкологии и в нефрологии не идентичен. У онкологических больных более глубоко затронуты механизмы продукции эритроцитов. В то же время некоторые подходы к лечению анемии в нефрологии могут быть взяты на вооружение онкологами. Нефрологи значительно шире используют препараты железа в комбинации с ЭСП. Исторический опыт аналогичных комбинаций в онкологии был скорее отрицательным. Препараты железа для перорального приема были малоэффективны в монотерапии (эффект около 5%) и существенно не влияли на результативность применения ЭСП. Расшифровка механизмов нарушения обмена железа при анемии опухолевого или воспалительного заболевания вернуло интерес к этой теме. Существует две причины, по которым можно рассчитывать на улучшение результатов применения эритропоэтинов у онкологических больных при адекватном использовании препаратов железа. Первая из них заключается в том, что у части больных запасы железа ограниченны, они быстро истощаются при активации эритропоэза. Вторая причина заключается в распространенности ФДЖ у онкологических больных. В последнем случае введение железа внутривенно, т.е. переводя его непосредственно в транспортную форму и доставляя в органы эритропоэза, позволило бы обойти «блокаду» макрофагов, вызываемую гепсидином.

Первые исследования в нефрологии, применявшие тактику коррекции ФДЖ путем его внутривенного назначения, были успешными. Они показали значительное увеличение эффекта эритропоэтина при введении железа внутривенно в отличие от назначения его пероральной формы. В 2004 г. были опубликованы результаты аналогичного исследования в онкологии. В это исследование было включено 157 больных с анемией и низким насыщением трансферрина (менее 19%) на фоне лечения эритропоэтином в течение 6 нед [31]. Треть больных получали железо внутривенно, треть - перорально, и оставшаяся часть служила контрольной группой. Эффективность лечения в группе внутривенного железа составила 68%, в то время как перорального - 36%, что принципиально не отличалось от контрольной группы (около 25%). В другое контролируемое исследование с большим сроком наблюдения были включены 187 больных различными гемобластозами немиелоидного характера и анемией, резвившейся на фоне химиотерапии [32]. Пациенты получали эритропоэтин с назначением железа внутривенно, перорально или плацебо. Критерием включения служило содержание гемоглобина менее 110 г/л и насыщение трансферрина менее 15%. Лечение продолжалось 8 нед. Эффективность его составила 73, 45 и 41% для больных, получавших железо внутривенно, перорально и не получавших железо соответственно. В третье исследование было включило 67 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями с уровнем гемоглобина 90-110 г/л. Больные получали эритропоэтин с или без сахарата железа внутривенно при условии, что при трепанобиопсии запасы железа в костном мозге были сохранены [33]. Сахарат железа назначался в дозе 100 мг 1 раз в неделю в течение 6 нед. Последующие 10 нед железо назначалось 1 раз в 2 недели. Полный гематологический ответ был зафиксирован у 93% больных, получавших препарат железа, против 53%, железо не получавших. Важно, что средняя доза эритропоэтина в группе получавших железо была ниже на 25%.

Интересно, что в цитируемых исследованиях повышение эффективности ЭСП достигалось, в том числе и у пациентов с высоким содержанием ферритина крови. Чтобы понять роль добавления железа у пациентов без его функционального дефицита, в недавних исследованиях эта группа больных исключалась. Так, в исследование Bastit и соавт. были включены 396 больных с гемобластозами, получающие химиотерапию, и с анемией (Нв менее 105 г/л) при условии, что содержание ферритина крови было более 100 нг/мл или насыщение трансферрина более 15%. Доза дарбопоэтина 500 мкг вводилась каждые 3 нед, и половина больных получала дополнительно сахарат железа внутривенно 1 раз в неделю [34]. В исследовании было получено статистически значимое увеличение частоты гематологического ответа и времени достижения целевого уровня гемоглобина в группе больных, получавших железо внутривенно. В данной работе также было продемонстрировано существенное снижение потребности в заместительных гемотрансфузиях в группе комбинированной терапии анемии (9 против 30). В сходное по идеологии исследование Pedrazzoli и соавт. были включены 149 больных с различными солидными новообразованиями и анемией, получающие химиотерапию. Дарбопоэтин в дозе 150 мкг вводился еженедельно с или без сахарата железа [35]. Как и в предыдущей работе, не включались больные с абсолютным или функциональным железодефицитом, т.е. с уровнем ферритина менее 100 нг/мл и насыщением трансферрина ниже 20%. В этом исследовании также отмечено статистически значимое увеличение уровня гемоглобина в группе получавших железа внутривенно.

Среди вопросов, касающихся клинического применения препаратов железа, сохраняются проблемы токсичности и долговременной безопасности. Известно, что некоторые из препаратов железа могут вызывать анафилактические реакции, иногда крайне тяжелые. В настоящее время в клинической практике есть четыре препарата железа, но прямых сравнительных исследований их безопасности и эффективности не проводилось. В наибольшем по объему ретроспективном анализе литературных данных по применению этой группы препаратов максимальное количество жизнеопасных побочных действий описано для высокомолекулярного декстрана железа, несколько меньшее количество осложнений встретилось при применении низкомолекулярного декстрана железа, и самым низким числом побочных действий характеризовалось использовании сахарата и глюконата железа [36]. Карбоксимальтозат железа реже других препаратов этой группы вызывает реакции гиперчувствительности. Возможно введение до 1000 мг железа в виде разовой быстрой инфузии за 15 мин; и болюсная инъекция в дозе до 200 мг железа. Повторные введения препарата можно осуществлять каждые 1-3 недели. Эти режимы хорошо подходят для онкологических пациентов с анемией вследствие хронической гемодепрессии на фоне множественных курсов химиотерапии. Обычно в таких случаях назначают эритрпоэтины и дополнительное назначение железа позволяет повысить их эффективность и снизить дозу. С осторожностью следует назначать препараты железа в случае текущей инфекции.

Вопросы долговременной безопасности применения внутривенного железа у онкологических больных являются предметом дальнейших исследований.

Список использованной литературы

1. Ludwig H, Van Bells S, Barret-Lee P et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40:2293-306.
2. Cella D. The Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) Scale: a new tool for the assessment of outcomes in cancer anemia andfatigue.
3. Teicher BA, Holden SA, al-Achi A et al. Classification of antineoplastic treatments by their differential toxicity toward putative oxygenated and hypoxic tumor subpopulations in vivo in the FSallC murine fibrosarcoma. Cancer Res 1990; 50:3339-44.
4. Beverly A, Teicher BA, Dupuis N et al. Antiangiogenic agents can increase tumor oxygenation and response to radiation therapy. Radiation OncolInvestigat 1994;2 (6): 269-76.
5. Huang LE, Gu J, Schau M, Bunn HF. Regulation of hypoxia-inducible factor 1 is mediated by an O2-dependent degradation domain via the ubiquitin-proteasome pathway. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 798792.
6. Larcher F, Murillas R, Bolontrade M et al. VEGF/VPF overexpression in skin of transgenic mice induces angiogenesis, vascular hyperpermeability and accelerated tumor development. Oncogene 1998; 17:303-11.
7. Caro JJ, Salas M, Ward A et al. Anemia as an independent prognostic factorfor survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer2001; 91: 2214-21.
8. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1616-34.
9. DЯhrsen U, Augener W, Zwingers T, Brittinger G. Spectrum andfrequency of autoimmune derangements in lymphoproliferative disorders: analysis of 637 cases and comparison with myeloproliferative diseases. Br J Haematol 1987; 67 (2): 235-9
10. De Rienzo DP, Saleem A Anemia of chronic disease: a review of pathogenesis. Tex Med 1990; 86: 80-3.
11. Moldawer LL, Marano MA, Wei H et al. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo. FASEB J1989; 3:1637-43.
12. Johnson JY, Waddelow TA, Caro J et al. Chronic exposure to tumor necrosis factor in vivo preferentially inhibits erythropoiesis in nude mice. Blood 1989; 74:130-8.
13. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001; 276: 7806-10.
14. Abboud S, Haile DJ. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J Biol Chem 2000; 275: 19 906-12.
15. Singh PK, Parsek MR, Greenberg EP, Welsh MJ. A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development. Nature 2002; 417: 552-5.
16. Wood PA, Hrushesky WJ. Cisplatin-associated anemia: an erythropoietin deficiency syndrome. J Clin Invest 1995;95 (4): 1650-9.
17. Jacobs K et al. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin. Nature 1985; 313:806-10.
18. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S et al. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1689-92.
19. Smyth J, Boogaerts M, Ehmer B. Erythropoietin in cancer supportive treatment. NY: Marcel Dekker Inc. 1996; p. 13-34.
20. Amato A, Pescatori M. Perioperative blood transfusions for the recurrence of colorectal cancer. Cochrane Database SystRev 2006; 25 (1).
21. Nishii K et al. Successful treatment of aplastic anemia with G-CSF and high dose erythropoietin. Leuk Lymphoma 1998; 30:211 -4.
22. Agency for Healthcare Research and Quality 2006.
23. http://www.aranesp.com
24. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299 (8): 914-24
25. Henke M, LaszigR, Rube C et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362 (9392): 125560.
26. Overgaard J, Hoff C, Sand Hansen H et al. Randomized study of the importance of novel erythropoiesis stimulating protein (Aranesp) for the effect of radiotherapy in patients with primary squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC): the Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 10 rand[abstr.]. EurJCancerSuppl 2007;5 (6): 7
27. BolhiusJ, Schmidlin K, Brillantet C et al. Recombinant human erythro-poiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a metaanalysis of randomised trials. Lancet 2009; 373:1532-42.
28. Delarue R, Haioun C, Coiffier B et al. Survival effect of darbepoetin alfa in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with immuno chemotherapy: The LNH03-6B study. J Clin Oncol 2011; 29 (abstr. 9048).
29. Nitz U, Gluz O, Oberhoff C. Reimer adjuvant chemotherapy with or without darbepoetin alpha in nodepositive breast cancer: survival and quality of life analysis from the prospective randomized WSg ara plus trial.
30. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P et al. American Society of Clinical Oncology-American Society of Hematology. Clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with Cancer J of Clin Oncol 2010; 28 (33): 4996-5010.
31. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M et al. Intravenousferric gluconate improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007; 12:231-42.
32. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301-7.
33. Hedenus M, Birgegard G, Nasman P et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomizedmulticenterstudy.Leukemia 2007; 21:627-32.
34. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alfa administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008; 26: 1611-8.
35. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alfa. J Clin Oncol 2008; 26:1619-25
36. Silverstein SB, Rodgers GM. Parenteral iron therapy options. Am J Hematol 2004; 76 (1): 74-8.