Опубликовано в журнале:
КЛИНИЧЕСКАЯ НЕФРОЛОГИЯ 4 - 2011

Кардиоренальный анемический синдром: возможности коррекции с помощью железа сахарата

В.В. Фомин, л.В. Козловская, Ю.С. Милованов, Л.Ю. Милованова
ГОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченов" Минздравсоцразвития России, Москва

Обсуждается кардиоренальный анемический синдром; особое внимание уделено роли железа сахарата в его коррекции.

Ключевые слова: анемия, хроническая болезнь почек, кардиоренальный синдром
Keywords: anemia, chronic kidney disease, cardio-renal syndrome

Общепризнанно, что в последние десятилетия продолжительность жизни пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в т. ч. ее терминальными стадиями, значительно увеличилась [1, 2]. Во многом именно поэтому ведущее значение в структуре причин смертности этих больных приобрели сердечнососудистые осложнения, включая связанные с анемией [3]. О возможности развития анемии у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) известно давно. Длительное время считали, что угнетение эритропоэза при стойком ухудшении функции почек обусловлено преимущественно токсическим действием накапливающихся конечных продуктов азотистого обмена или иных "уремических ядов" на костный мозг и/ или эритроциты. После открытия эритропоэтина стало ясно, что почки активно модулируют пролиферацию красного кровяного ростка, именно поэтому связь между снижением функции почек и анемией получила новое патогенетическое обоснование [1].

Результаты экспериментальных и клинических исследований позволили уточнить механизмы развития и проявления, а также обосновали способы лечения изменений сердечнососудистой системы, наблюдаемых при анемии, обусловленной ХПН. Для обозначения существующей взаимосвязи между ХПН, анемией и ХСН предложен термин "кардиоренальный анемический синдром".

В своей первой монографии "Анемия брайтиков" Е.М. Тареев (1929) указывал: "...почки и патогенетически, и по клинической симптоматике связаны самым тесным образом с сосудами и сердцем... MacCrae предложил рабочую схему патогенеза указанных нарушений кардио-васкуло-ренальной системы в виде треугольника, в различных углах которого помещаются почки, сердце и сосуды ("triple alliance"). Этот треугольник можно повернуть любой стороной, и мало имеет значения, какой угол окажется у" [4]. В настоящее время кардиоренальный анемический синдром также обозначают в виде треугольника с той лишь разницей, что наряду с ХПН и хронической сердечной недостаточностью ( ХСН) в структуру его введена анемия [5]. Таким образом, кардиоренальный анемический синдром в целом может быть соотнесен с общепризнанной классификацией кардиоренального синдрома [6, 7].

Каждый из углов кардиоренального анемического треугольника равнозначен: так, при ХБП всегда развивается поражение сердечно-сосудистой системы. В свою очередь у больных тяжелой ХСН, как правило, регистрируют ухудшение функции почек. В обеих названных популяциях пациентов наблюдают анемию, развитие которой определяется дефицитом продукции эритропоэтина почками вследствие необратимого уменьшения массы функционирующей почечной ткани или относительной ишемией почечной ткани вследствие снижения сердечного выброса (ХСН) [8].

Анемию выявляют у подавляющего большинства больных ХБП. По данным A. Levine et al. (1999), не менее чем у 80 % пациентов, у которых клиренс креатинина не превышал 25 мл/мин, зарегистрировано стойкое снижение гемоглобина [9]. Анализ Бостонского регистра показал, что анемию нередко обнаруживают и при меньших значениях сывороточного креатинина: среди больных с умеренной гиперкреатининемией (2,1-3,0 мг/дл) ее частота составляла 50 % [10].

Тяжелая ХСН (III—IV функциональные классы [ФК] по классификации NYHA) часто также ассоциирована с анемией. J.A. Ezekowitz et al. (2003) наблюдали анемию у 17 % из 12 65 больных ХСН; сердечно-сосудистая смертность в группе со сниженным уровнем гемоглобина возрастала на 34 % по сравнению с пациентами без анемии [11].

Развитие анемии при хронических заболеваниях почек определяется несколькими составляющими. При "большой" протеинурии иногда регистрируют значительные потери эритропоэтина, трансферрина и ионизированного железа в составе пула белков, экскретируемых с мочой [12]. По мере прогрессирования почечной недостаточности структуры, продуцирующие эритропоэтин, постепенно замещаются фиброзной тканью, что сопровождается утратой ими гормонпродуцирующих свойств [13, 14].

Ведущее значение в развитии анемии при ХСН имеет гипоперфузия почечной ткани, связанная со снижением сердечного выброса. Нарастающая ишемия эндотелиоцитов перитубулярных капилляров и фибробластов, локализующихся в тубулоинтерстиции, обусловливает снижение продукции ими эритропоэтина [15, 16].

Дополнительным фактором, способствующим формированию анемии при ХСН, являются гиперпродукция фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), оказывающего депрессорное действие на продукцию эритропоэтина, костномозговойэритропоэз и высвобождение железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы [17].

Снижение уровня гемоглобина у больных ХПН и ХСН может быть индуцировано лекарственными препаратами. Анемия может быть значительно усугублена длительным приемом аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно в больших дозах, поскольку при этом существенно возрастает вероятность желудочно-кишечных кровотечений, в т. ч. "субклинических", длительное время остающихся нераспознанными. Кроме того, снижение концентрации гемоглобина могут вызывать и ингибиторы АПФ, особенно первые представители этого класса (каптоприл, эналаприл), способные тормозить процессы костномозгового кроветворения [18].

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и увеличение секреции вазопрессина наблюдают уже на ранней стадии анемического поражения миокарда [19, 20]. Наряду с названными факторами угнетать сократительную функцию миокарда могут и многие другие, в частности ФНО-а [17]. Прогрессирующее снижение сократимости миокарда является следствием эксцентрической гипертрофии с последующей дилатацией полости левого желудочка (ЛЖ); у больных терминальной почечной недостаточностью в их развитие вносят вклад колебания объема циркулирующей крови во время процедур гемодиализа и эпизоды интра- и синдиализной гипотензии.

У больных ХСН наблюдается неуклонное падение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), связанное с глобальным уменьшением кровотока в почечной ткани, хотя темп его невелик (не более 1 мл/мин/мес). Ухудшение функции почек при ХСН редко бывает выраженным и, как правило, обратимо при компенсации нарушений сократимости миокарда.

Анемия в значительной степени определяет высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего нарушений сократимости миокарда, при ХБП [2]. Установлена прямая корреляция между выраженностью анемии и увеличением массы миокарда ЛЖ(ММЛЖ) [21]. По результатам наблюдения за канадской когортой больных предиализной ХПН снижение уровня гемоглобина на 10 г/дл повышало вероятность возрастания ММЛЖ в 1,3 раза [9]. Считают, что роль анемии как фактора риска гипертрофии ЛЖ сопоставима с артериальной гипертонией и сахарным диабетом [22].

В настоящее время анемию рассматривают как один из ведущих предвестников развития ХСН, а также смерти больных терминальной почечной недостаточностью. Ретроспективный анализ, включивший около 22 тыс. пациентов, находившихся на программном гемодиализе, показал, что сердечно-сосудистая смертность при уровне гемоглобина, не превышающем 8 г/дл, в 2 раза превосходит аналогичный показатель в группе больных с более высоким показателем гемоглобина — 10—11 г/дл [23]. По нашим данным, среди больных с уровнем гемоглобина < 8 г/дл, находившихся на программном гемодиализе не менее 12 месяцев, но не получавших на предиализной стадии препаратов эритропоэтина, смертность от сердечно-сосудистых осложнений в течение года программного гемодиализа на 13 % превысила аналогичный показатель в группе с корригированной анемией (гемоглобин > 10 г/дл, начало лечения эритропоэтином на предиализном этапе). Причиной смерти были острый коронарный синдром, ХСН, нарушения ритма сердца, а также мозговой инсульт [24].

Анемия, нередко формирующаяся при тяжелой ХСН, вносит существенный вклад в дальнейшее ухудшение сократимости миокарда и в конечном итоге — в увеличение смертности этих больных. Показано, что смертность больных ХСН при наличии анемии существенно возрастает: при снижении гематокрита до 36—39 % показатель смертности составил 33,8 %, при дальнейшем уменьшении гематокрита — 36,7 %; смертность была особенно высокой у больных с величиной гематокрита, не превышавшей 30 %: в течение одного года наблюдения погибли 50 % больных этой группы [25].

При обследовании пациентов с ХСН III—IV ФК (NYHA) установлено, что даже умеренное уменьшение уровня гемоглобина (< 12,3 г/дл) приводило к значительному нарастанию клинической симптоматики (одышка, снижение толерантности к физическим нагрузкам). Более 40 % больных с анемией в течение года наблюдения умерли [26]. Крупное исследование SOLVD — одно из основных, обосновавших необходимость пожизненной терапии больных ХСН ингибиторами АПФ, показало, что при уменьшении показателя гематокрита на 1 % риск смерти возрастает в 1,027 раза [27]. Анемия и в исследовании ELITE II [28] оказалась одним из основных маркеров высокого риска смерти, не зависящим от возраста, пола и, что особенно важно, величины фракции выброса ЛЖ, а также ФК ХСН. Подтверждение неблагоприятного прогностического значения анемии в этих исследованиях представляется особенно убедительным, поскольку они выполнены на популяции пациентов, получавших заведомо эффективное лечение ХСН.

Вклад анемии в тяжесть течения ХСН оценивали в исследовании RENAISSANCE, посвященном изучению эффективности антагониста ФНО-а этанерсепта при нарушениях сократительной функции миокарда ЛЖ. Из 910 больных, включенных в исследование, у большей части была диагностирована ХСН III—IV ФК (NYHA), у всех фракция выброса ЛЖ не превышала 30 %. Частота анемии нарастала по мере прогрессирования нарушения сократимости миокарда ЛЖ. Уровень гемоглобина < 12 г/дл зарегистрирован у 10 % больных ХСН II ФК (NYHA), у 13 % — III ФК (NYHA) и у 17 % — IV ФК (NYHA). В целом средние величины гемоглобины оказались наименьшими при ХСН IV ФК (NYHA).

В группе пациентов, у которых в течение 24 недель наблюдения удалось зарегистрировать рост гемоглобина, отмечено достоверное уменьшение индекса ММЛЖ (ИММЛЖ), в среднем — на 7,5 + 12,1 г/м² (р = 0,0008). При дальнейшем снижении уровня гемоглобина ИММЛЖ, напротив, продолжал возрастать, в среднем — на 1,6 + 7,9 г/м². Зависимость между показателями гемоглобина и ИММЛЖ выглядела следующим образом: увеличение гемоглобина на 1 г/дл сопровождалось уменьшением ИММЛЖ на 4,1 г/м².

Анемия оказалась одной из детерминант неблагоприятных исходов, оцениваемых по частоте госпитализаций и смерти, обусловленных ХСН. В группе больных с уровнем гемоглобина< 12 г/дл этот показатель оказался более чем в 2 раза выше (55,6 %), чем при концентрации гемоглобина > 14,9 г/дл (27 %) [29].

Таким образом, анемия всегда ухудшает прогноз у пациентов с ХПН и/или ХСН. Эта закономерность представляется тем более важной, что названные состояния часто сочетаются.
Результаты исследований последних лет позволяют наряду с артериальной гипертонией и протеинурией рассматривать анемию среди т. н. неиммунных механизмов прогрессирования почечной недостаточности при ХБП. Повреждение структур почечной ткани при анемии связывают с хронической гипоксией, первоочередной мишенью которой считают структуры почечного тубулоинтерстиция [30]. Молекулярно-клеточные аспекты участия анемии в формировании почечной недостаточности требуют дальнейшего детального уточнения. С этой точки зрения была проанализирована популяция больных диабетической нефропатией, включенных в исследование RENAAL. В зависимости от уровня гемоглобина выделено три группы: в первой этот показатель не превышал 11,3 г/дл, во второй — находился в диапазоне 11,3—12,5 г/дл, в третьей — составил более 13,8 г/дл. Риск терминальной почечной недостаточности оказался наивысшим у больных первой группы. В целом снижение гемоглобина на 1 г/дл увеличивало вероятность необратимого ухудшения функции почек на 11 % [31].

Снижение патологически увеличенного сердечного выброса среди больных терминальной почечной недостаточностью при проведении регулярных гемотрансфузий было впервые продемонстрировано M.S. Neff et al. в 1971 г. [32]. В последующие 30 лет были разработаны и внедрены в клиническую практику эффективные препараты для лечения анемии у пациентов с ХПН — рекомбинантный человеческий эритропоэтин и железосодержащие комплексы. Благодаря их использованию удается добиваться коррекции анемии с одновременным улучшением сократительной функции миокарда, уменьшением выраженности гипертрофии ЛЖ и в итоге — увеличением выживаемости больных.

P. Jungers et al. (1997) наблюдали снижение сердечного индекса с 4,4 до 3,4 л/мин/м² при повышении гематокрита с 20 до 30 % [33]. Повышение уровня гемоглобина с 10 до 14 г/дл, достигнутое при терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином, сопровождалось достоверным снижением сердечного выброса и конечного диастолического диаметра ЛЖ [34]. Преимущества препаратов рекомбинантного человеческого эритпропоэтина и активаторов рецепторов к нему, широко использующихся в настоящее время, не вызывают сомнения.

Тем не менее одной из основных причин неудовлетворительного ответа на терапию эритропоэтином у больных ХБП, в т. ч. ее терминальной стадией, является дефицит железа. Эффективность терапии парентеральными препаратами железа пациентов с ХПН многократно подтверждена; продемонстрированы некоторые преимущества высоких доз [35]. В настоящее время считают, что парентеральные препараты железа следует применять еще в додиализном периоде, что не только улучшает качество жизни больных, но и продлевает период до начала хронического гемодиализа [36]. G. Sander-Plassmann et al. (1995) добились уменьшения потребности в эритропоэтине на 50—70 %, полностью устранив дефицит железа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [37].

Эффективность сахарата железа в лечении анемии у больных ХПН, находившихся на программном гемодиализе, изучалась в проспективном исследовании North American Clinical Trial. Пациентам последовательно вводили 10 доз сахарата железа. Уже после 3-й инъекции отмечено увеличение уровня гемоглобина, которое стойко сохранялось в течение 5 недель после прекращения лечения. На фоне терапии сахаратом железа не наблюдались изменения АД и отсутствовала необходимость коррекции дозы эритропоэтина, что косвенно свидетельствуето благоприятном влияния этого препарата на сердечно-сосудистый прогноз [38].

Накоплен определенный опыт применения железа сахарата у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. В многоцентровое клиническое исследование United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group [39] были включены пациенты на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе с анемией, получавшие препараты эритропоэтина и имевшие уровень сывороточного ферритина < 500 нг/мл (% процент насыщения трансферрина < 25 %). Эти больные были рандомизированы к получению железа сахарата (1 г в 3 этапа: 300 мг в течение 1,5 часов в дни 1 и 15; 400 мг в течение 2,5 часов в день 29) или плацебо. Серьезных нежелательных явлений, связанных с применением железа сахарата, зарегистрировано не было. Наибольший прирост гемоглобина (первичная конечная точка) оказался более заметным в группе пациентов, получавших железа сахарат (1,3 ± 1,1 против 0,7 ± 1,1 у не получавших железа сахарата, р = 0,0028). Потребность в гемотрансфузиях и увеличении дозы эритпропоэтина представителям группы, получавшей препарат железа, наступала достоверно позже. В другом клиническом исследовании [40] частота ответа пациентов, находившихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, на инфузии железа сахарата превосходила 90 % и была достоверно выше, чем у тех, кто получал препараты железа per os. Таким образом, можно говорить, что железа сахарат можно рассматривать как препарат выбора применения больными на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе при наличии у них анемии: в пользу этого свидетельствуют как высокая эффективность, так и хорошая переносимость этого препарата.

В 2011 г. опубликована работа M. Malovrh et al. [41], свидетельствующая о том, что длительное применение препаратов железа даже в небольших дозах позволяет добиваться заметного улучшения ответа гемодиализных пациентов на эритропоэтин. Железа сахарат, очевидно, является одним из наиболее предпочтительных препаратов для длительного применения, в т. ч. и в подобном режиме дозирования. Пациентами, находившимися на перитонеальном диализе, продемонстрированы сопоставимые переносимость и безопасность железа сахарата и низкомолекулярного железа декстрана [42]. Необходимо подчеркнуть, что применение препаратов железа гемодиализными пациентами может оказывать не меньшее влияние на их выживаемость, чем использование препаратов эритпропоэтина: анализ 1774 больных, находившихся на программном гемодиализе в 3 диализных центрах Нью-Йорка (период анализа — 9,5 лет), показал, что главной детерминантой смертности у них является процент насыщения трансферрина — показателя, напрямую отражающиего дефицит железа [43]. Применение железа сахарата больными тяжелой сердечной недостаточностью и кардиоренальным анемическим синдромом позволило добиться роста гемоглобина, снижения функционального класса (NYHA) сердечной недостаточности и уменьшения плазменной концентрации N-аминотерминального предшественника мозгового натрийуретического пептида, рост которой является крайне неблагоприятным прогностическим маркером [44]. Таким образом, железа сахарат может претендовать на роль средства, улучшающего долгосрочный прогноз больных кардиоренальным анемическим синдромом.

Проблема сопоставления оригинального железа сахарата и его дженериков остается особенно острой, прежде всего, в практике ведения пациентов с хронической болезнью почек. В 2011 году [45] опубликованы результаты контролируемого клинического исследования, в котором у 75 пациентов, находящихся на программном гемодиализе, сопоставили оригинальный и воспроизведенный препарат железа сахарата, последовательно назначая их на период продолжительностью 27 недель, на фоне применения препаратов, стимулирующих эритропоэз. После перевода с оригинального на воспроизведенный препарат железа было констатировано достоверное снижение достигаемого уровня гемоглобина (11,78 + 0,99 и 11,48 + 0,98 г/дл, соответственно, р = 0,01). Средняя концентрация ферритина в оба периода лечения оказаласьодинаковой (534 + 328 и 495 + 280 мкг/л, р = 0,25). Вместе с тем, было констатировано достоверное снижение коэффициента насыщения железа трансферрином при переводе с оригинального на воспроизведенный препарат сахарата железа (49,3 + 10,9 % и 24,5 + 9,4 %, р < 0,0001). Cредняя доза препарата железа, требующаяся 1 пациенту, возросла на 34,6 % при применении вопроизведенного препарата железа; аналогично этому увеличились и затраты на лечение 1 больного (на 11,9 %). Таким образом, замена оригинального препарата сахарата железа на воспроизведенный привела к формированию дисбаланса показателей, характеризующих полноту компенсации нарушений обмена железа, снижению сывороточного гемоглобина, увеличению потребности в препаратах железа и затрат на ведение. Следует подчеркнуть, что названные недостатки были выявлены уже при 27-недельном применении вопроизведенного препарата сахарата железа, на фоне одновременного использования одного из эталонных сегодня препаратов эритропоэтина (дарбэпоэтина) и на относительно гомогенной популяции пациентов, характеристики которой не должны были создавать дополнительные трудности в лечении анемии (так, только 37,3 % больных страдали сахарным диабетом).

В отличие от двух других вершин кардиоренального анемического треугольника — ХБП и ХСН — анемия представляет собой полностью устранимое состояние. В настоящее время доступны эффективные средства лечения анемии — эритропоэтин и препараты железа, особенно вошедшие в клиническую практику в последние десятилетия, позволяющие не только уменьшать симптомы, но и увеличивать продолжительность жизни пациентов с необратимым ухудшением функции почек и/или нарушениями сократимости ЛЖ, при этом сохраняя ее удовлетворительное качество. Раннее начало лечения больных анемией всегда необходимо, тем более что, как отмечал Е.М. Тареев: "Резкое падение гемоглобина у брайтиков — тяжелый прогностически симптом; не то, что такие больные умирают от аноксемии, от падения дыхательной функции крови, но низкие цифры гемоглобина — показатель глубокого нарушения нормальных корреляций работы внутренних органов, показатель силы аутоинтоксикации организма" [4].

Литература

1. Ruggenenti P., Schieppatti A., Remuzzi G. Progression, regression, remission of renal diseases. Lancet 2001; 357: 1601—1608.
2. Baigent C., Burbury K., Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000; 356: 147—152.
3. Ratcliffe P.J. Molecular biology of erythropoietin. Kidney Int. 1993; 44: 887—904.
4. Тареев Е.М. Анемия брайтиков. М., 1929, Издательство факультетской клиники 1 МГУ.
5. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure Eur. J. Heart Fail. 2002; 4: 681—686.
6. Ronco C., McCullough P., Anker S.D. et al.; Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consensus group. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur. Heart J. 2010;
31(6): 703 —711.
7. von Haehling S., Anker S.D. Cardio-renal anemia syndrome. Contrib. Nephrol.
2011; 171: 266—273.
8. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M., Iania A. The cardio-renal syndrome: correcting anemia in patients with resistant congestive heart failure can improve both cardiac and renal function and reduce hospitalizations. Clin. Nephrol.
2003; 60: S93—S102.
9. Levin A., Thompson C.R., Ethier J. et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline of hemoglobin. Am. J. Kidney Dis.
1999; 34: 768—776.
10. Kazmi W., Kausz A., Khan S. et al. Anemia: an early complication of chronic renal insufficiency. Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 803—812.
11. Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003;107: 223—225.
12. Vaziri N.D. Erytropoetin and transferrin metabolism in nephrotic syndrome.
Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 1—8.
13. Eschbach J.W. The anemia of chronic renal failure: pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int. 1989; 35: 134—148.
14. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D. et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity and mortality in end-stage renal disease. Am. J.
Kidney Dis. 1996; 28: 53—61.
15. van der Meer P., van Gilst W.H., van Veldhuisen D.J. Anemia and congestive heart failure. Circulation 2003; 108: E41—E42.
16. Cohen N., Gorelik O., Almoznino-Sarafian D. et al. Renal dysfunction in congestive heart failure, pathophysiological and prognostic significance. Clin.
Nephrol. 2004; 61: 177—184.
17. Torre-Amione G., Bozkurt B., Deswal A. et al. An overview of tumor necrosis factor alfa and the failinig human heart. Curr. Opin. Cardiol. 1999;
14: 206—210.
18. Macdougall I.C. The role of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers in the response to epoetin. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: 1836—1841.
19. Anand I.S., Chandrashekhar Y., Ferrari R. et al. Pathogenesis of edema in chronic anemia: studies of body water and sodium, renal function, haemodynamics and plasma hormones. Br. Heart J. 1993; 70: 357—362.
20. Weiskopf R.B., Viele M.K., Feiner J. et al. Human cardiovascular and metabolic response to acute, severe isovolemic anemia. J.A.M.A. 1998;
279: 217—221.
21. London G.M, Fabiani F., Marchais S.J. et al. Uremic cardiomyopathy: an inadequate left ventricular hypertrophy. Kidney Int. 1987; 31: 973—980.
22. Greaves S.C., Gamble G.D., Collins J.F. et al. Determinants of left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction in chronic renal failure. Am. J. Kidney Dis.
1994; 24: 768—776.
23. Madore F., Lowrie E.G., Brugnara C. et al. Anemia in hemodialysis patients: variables affecting this outcome predictor. J. Am. Soc. Nephrol. 1997;
8: 1921—1929.
24. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. et al. Анемическая кардиомиопатия. Анемия 2004; 1: 29—35.
25. McClellan W., Flanders W.D., Langston R.D. et al. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based
study. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 1928—1936.
26. Horwich T.B., Fonarow G.C., Hamilton M.A. et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with left ventricular dysfunction. J. Am. Coll.
Cardiol. 2002; 39: 1780—1786.
27. AlAhmad A., Rand W.M., Manjunath G. et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction.
J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 38: 955—962.
28. Anker S.D., Sharma R., The syndrome of cardiac cahexia. Int. J. Cardiol.
2002; 85: 51—66.
29. Anand I., McMurray J.J.V., Whitmore J. et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation 2004; 110: 149—154.
30. Deicher R., Horl W.H. Anaemia as a risk for the progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2003; 12: 139—143.
31. Mohanram A., Zhang Z., Shahinfar S. et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int. 2004;
66:1131—1138.
32. Neff M.S., Kwan E.K., Persoff M. et al. Hemodynamics of uremic anemia.
Circulation 1971; 43: 876—883.
33. Jungers P., Massy Z.A., Nguyen Khoa T. et al. Incidence and risk factors of atherosclerotic cardiovascular accidents in predialysis chronic renal failure patients: a prospective study. Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12:
2597—2602.
34. Mac Mahon L.P., Mason K., Skinner S.L. et al. Effects of hemoglobin normalization on quality of life and cardiovascular parameters in end-stage renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 1425—1430.
35. Macdougall I.C., Chandler G., Elston O., Harchowal J. Beneficial effects of adopting an aggressive intravenous iron policy in a haemodialysis unit. Am. J.
Kidney Dis. 1999; 34 (Suppl. 2): S40—S46.
36. Van Vyck D.B. Management of early renal anaemia: diagnostic work-up, iron therapy, epoetin therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15 (Suppl. 3):
36—39.
37. Sander-Plassmann G., Horl W. Importance of iron supply for erythropoietin
therapy. Nephrol. Dial. Transplant. 1995; 10: 979—987.
38. Charytan C., Levin N., Al-Saloum M. et al. Efficacy and safety of iron sucrose for iron deficiency in patients with dialysis-associated anemia: North American
Clinical Trial. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 300—307.
39. Singh H., Reed J., Noble S., Cangiano J.L., Van Wyck D.B.; United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. Effect of intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients who receive erythropoiesis-stimulating agents for anemia: a randomized, controlled trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.
2006; 1(3): 475—482.
40. Li H., Wang S.X. Intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients with
renal anemia. Perit. Dial. Int. 2008; 28(2): 149—154.
41. Malovrh M., Hojs N., Premru V. The influence of need-based, continuous, low-dose iron replacement on hemoglobin levels in hemodialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents. Artif. Organs. 2011;
35(1): 63—68.
42. Solak Y., Atalay H., Guney I. Comparison of adverse-event profiles of intravenous low-molecular-weight iron dextran and iron sucrose in peritoneal dialysis patients. Ren. Fail. 2011; 33(3): 307—311.
43. Pollak V.E., Lorch J.A., Shukla R., Satwah S. The importance of iron in long-term survival of maintenance hemodialysis patients treated with epoetin-alfa and intravenous iron: analysis of 9.5years of prospectively collected data. BMC
Nephrol. 2009;10:6.
44. Comin-Colet J., Ruiz S., Cladellas M. et al. A pilot evaluation of the long-term effect of combined therapy with intravenous iron sucrose and erythropoietin in elderly patients with advanced chronic heart failure and cardio-renal anemia syndrome: influence on neurohormonal activation and clinical outcomes. J.
Card. Fail. 2009; 15(9): 727—735.
45. Rottembourg J., Kadri A., Leonard E., et al. Do two intravenous iron sucrose preparations have the same efficacy? Nephrol Dial Transplant. 2011 Feb 25. [Epub ahead of print]