Опубликовано в журнале
КЛИНИЧЕСКАЯ НЕФРОЛОГИЯ 1 - 2012

Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Венофер) или его копии в лечении анемии у больных хронической болезнью почек:
на что ориентироваться при выборе препарата?

Ю.С. Милованов, Л.Ю. Милованова, И.А. Добросмыслов
ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России, Москва

Приводятся результаты сопоставления эффективности и безопасности оригинального и генерических копий препарата железа (III) гидроксид сахарозного комплекса в лечении анемии при хронической болезни почек

Ключевые слова: железа (iii) гидроксид сахарозный комплекс, анемия, хроническая болезнь почек, генерические препараты. Keywords: iron sucrose, anemia, chronic kidney disease, generic drugs

Последние 10 лет характеризовались быстрым развитием фармацевтической промышленности, ростом производства лекарственных препаратов, созданных на основе инновационных технологий, что делает крайне затруднительным воспроизведение этих препаратов другими фирмами. Однако в последнее время все чаще на фармацевтическом ринке стали появляться копии (дженерики) оригинальных препаратов. Россия занимает первое место в мире по использованию дженерических лекарственных средств.

Идентичны ли копии и так же безопасны, как оригинальный препарат? В качестве примера можно привести опубликованные результаты сравнения эффективности и безопасности оригинального препарата железа (III) гидроксид сахарозного комплекса и копий этого препарата.

Как подчеркивается в пересмотренных Европейских рекомендациях по лечению анемии всем пациентам с хронической болезнью почек (ХБП) и почечной анемией, получающим эритропоэтин, независимо от проведения/непроведения (гидродиализа) ГД следует дополнительно назначать препараты железа с целью поддержания (либо достижения) целевого уровня гемоглобина. У пациентов, получающих ГД, потребность в дополнительном поступлении железа обычно выше, чем у больных на додиализных стадиях ХБП [1].

В клинической практике последних лет препаратом выбора железа для внутривенного введения являлся Венофер (Фирма Vifor International Inc, Швейцария). Венофер производится по столь сложному технологическому процессу, что воспроизведение его терапевтических свойств и профиля безопасности практически невозможно и поэтому этот препарат изначально не имел патентной защиты. Препараты-копии, как правило, не проходят цикл доклинических и клинических исследований на безопасность и эффективность, и соответственно, изначально их стоимость ниже, чем таковая оригинальных препаратов. Поэтому, что лучше: изначально применять эффективный и безопасный препарат железа, обладающий наиболее приемлемым профилем безопасности или попробовать начать лечение дешевым аналогом оригинального препарата, не прошедшим цикл доклинических и клинических исследований на безопасность и эффективность?

В 2009 г. опубликованы результаты экспериментального исследования, в котором сравнивалась эффективность и безопасность оригинального препарата железа (III) гидроксид сахарозного комплекса Venofer и копий железа (III) гидроксид сахарозного комплекса Feriv и Hematin [2, 3]. После тщательного анализа результатов проведенных экспериментов авторы исследования обнаружили существенные различия между оригинальным препаратом Venofer и препаратами-копиями. По сравнению с животными, которым внутривенно вводился Venofer, у крыс, получавших внутривенно Venofer, отмечено существенное снижение систолического давления, а также нарушение почечной функции, которое проявлялось снижением клиренса креатинина и выраженной протеинурией. Кроме того, у крыс, которым вводился Feriv и Hematin, также отмечено значительное повышение уровня печеночных ферментов на протяжении всего исследования. Кроме того, после применения Feriv и Hematin отмечено значительное снижение содержания глутатиона, одного из важнейших антиоксидан-тов. В ткани печени, сердца и почек животных, получавших Feriv и Hematin, обнаружено значительное количество железа (окрашивание Берлинской лазурью), которое располагалось не только в ретикулярных, но и в перенхиматозных клетках. По сравнению с животными, получавшими Venofer, у крыс из групп Feriv и Hematin выявлено пониженное содержание депозитов ферритина в тканях печени, сердца и почек и повышенное содержание не связанных с ферритином свободных ионов железа в крови.

Таким образом, результаты проведенного обследования продемонстрировали существенные различия между оригинальным препаратом железа (III) гидроксид сахарозного комплекса (Venofer) и препаратами-копиями (Feriv и Hematin), проявленные более низким профилем безопасности препаратов-копий.

R. Jacques et al. (2011) [4] изучили клинические последствия перехода с оригинального препарата железа (III) гидроксид сахарозного комплекса (Vifor France SA; производитель Vifor International Inc., Сент-Галлен; Швейцария) на его аналог (Mylan SAS, Saint Priest, France; производитель Help SA Pharmaceuticals, Афины; Греция) для 75 гемодиализных пациентов с анемией. Сравнение проведено для двух периодов лечения длительностью по 27 недель каждый. В течение периода 1 (с 1 декабря 2008 по 7 июня 2009 г.) пациенты получали внутривенно оригинальный препарат железа (III), а затем в течение периода 2 (с 29 июня 2009 по 3 января 2010 г.) они получали его аналог. Переход на копию железа (III) гидроксид сахарозный комплекс сопровождался достоверным снижением уровня гемоглобина и ухудшением показателей обмена железа, несмотря на потребовавшееся увеличение дозы внутривенно вводимого железа и дозы дарбепоэтина альфа. По мнению авторов, расхождение по уровням гемоглобина, наблюдавшееся после перехода с оригинального препарата на его копию, было связано с различиями в стабильности комплексов и биодоступности железа у оригинального препарата и его копии. Комплексы различаются по кинетике диссоциации железа, что влияет на характеристики распределения и хранение железа. В подтверждение тому — практически двукратное снижение среднего значения TSAT на фоне лечения препаратом-аналогом по сравнению с введением оригинального препарата. Уменьшение TSAT свидетельствует, что при использовании копии железа (III) гидроксид сахарозного комплекса биодоступность железа для эритропоэза была ниже, чем при применении оригинального препарата. Известно, что, если железо не используется для эритропоэза, оно откладывается не только в депо, но и в различных тканях организма, вызывая их повреждение [5, 6]. Общие затраты на лечение (включая стоимость препаратов железа и эпоэтина) составили 120 040 и 134 316 евро в периоды 1 и 2 соответственно.

Таким образом, из-за необходимости использования во втором периоде лечения анемии более высоких доз аналога железа и, соответственно, эпоэтина для поддержания целевого уровня гемоглобина, который был достигнут в первом периоде при применении оргигинального препарата железа, стоимость лечения во втором периоде увеличилась на 14 276 евро.

Мы располагаем опытом применения оригинального препарата Venofer в лечении анемии у 186 больных ХБП, в т. ч. 25 больных на программном ГД [1]. У всех 186 больных с нефрогенной анемией при использовании препаратов эпо-этина (Рекормон) и внутривенного железа (III) гидроксид сахарозного комплекса (Venofer) удалось достичь целевого уровня гемоглобина 11—12 мг/дл, после чего недельная доза Рекормона была уменьшена вдвое относительно стартовой — 60 ЕД/кг/нед, а постоянство уровня железа в организме (TSAT > 20 %) всех больных удалось поддерживать введением 100 мг Venofer 1 раз в 2 недели. Больным на программном ГД Venofer вводили в дозе 40 мг после каждой процедуры или 100—200 мг 1 раз в неделю. Осложнений при использовании стандартных доз препарата Venofer мы не отметили. Как показывает наш многолетний клинический опыт, Venofer обладает наиболее приемлемым профилем безопасности по сравнению с другими парентеральными препаратами железа.

Необходимы проспективные сравнительные исследования для подтверждения эффективности и безопасности аналогов железа (III) гидроксид сахарозного комплекса и возможности заменяемости ими оригинального препарата сахарата железа Venofer. C учетом того, что именно пациенты с ХБП представляют собой группу максимального риска реализации нежелательных явлений любых лекарственных препаратов, а лечение анемии у них невозможно без постоянного применения препаратов железа, выбор ими оригинального препарата нередко оказывается необходимым, в т. ч. с точки зрения достижения максимальной эффективности проводимой терапии.

Литература

1. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности. Руководство для врачей. 2-е издание. МИА. 2011. 589 с.
2. Toblli J.E., Cao G., Oliveri L. et al. Differences between the original iron sucrose complex Venofer and the iron sucrose similar generis, and potential implications. Port. J. Nephrol. Hypert. 2009; 23: 53—63.
3. Toblli J.E., Cao G., Oliveri L. et al. Differences between the original intravenosus iron sucrose and iron sucrose similar preparations. Drug. Res.2009; 59: 176—190.
4. Jacques R., Ahmed K., Emmanuelle L. et al. Сравнение эффективности двух внутривенных препаратов сахарата железа. Nphrol. Dial. Transplant.2011; 1: 1—6.
5. Goldberg L.A. Iron sucrose similar. Host. Pharm. Eur. 2010; 48: 21—22.
6. Schellekens U., Klinger E., Muhlebach S. et al. The therapeutic equivalence of complex drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011: 59: 176—183.