Опубликовано в журнале:
Digestion 2008;78:39–43

Сравнение дробного и непрерывного введения пантопразола при кровотечениях из пептической язвы: проспективное, рандомизированное исследование

İlhami Yüksel, Hilmi Ataseven, Seyfettin Köklü,
İbrahim Ertuğrul, Ömer Başar
Bülent Ödemiş, Mehmet İbiş, Nurgül Şaşmaz, Burhan Şahin
Department of Gastroenterology, Tïrkiye Yüksek Öhtisas Hospital, Ankara , Turkey

Ключевые слова: Пептическая язва, Пантопразол, Кровотечение не из варикозно расширенных вен, Повторное кровотечение

Реферат

История вопроса и цели: Повторное кровотечение остается наиболее важным фактором неблагоприятного прогноза при кровотечении из пептической язвы. Важную роль в патогенезе повторного кровотечения играет желудочная кислота. Мы поставили цель сравнить эффективность дробной и непрерывной инфузии пантопразола при повторном кровотечении из пептической язвы после эндоскопического лечения. Материалы и методы: В данном проспективном исследовании больным с активным кровотечением из пептической язвы или некровоточащими видимыми сосудами первоначально было проведено эндоскопическое лечение. Больные были рандомизированы для проведения дробного или непрерывного внутривенного лечения пантопразолом. Выполненное сравнение групп лечения по частоте кровотечений, продолжительности госпитализации, необходимости обменного переливания крови и необходимости экстренного хирургического вмешательства. Результаты: В группах больных, которым проводились дробные и непрерывные инфузии пантопразола получены сходные результаты при оценке частоты кровотечений (6.1 vs. 8.3%), продолжительности госпитализации (4.17 vs. 4.41), необходимости обменного переливания крови (2.18 vs. 2.59) и необходимости экстренного хирургического вмешательства (4.1 vs. 4.2%). Ни в одной из групп не зарегистрирован случаи смерти, связанные с кровотечением. Заключение: У больных с кровотечением из пептической язвы исходы проведения дробной или непрерывной инфузии пантопразола после успешного эндоскопического лечения были сопоставимыми, с точки зрения уменьшения частоты повторного кровотечения. Обе схемы лечения одинаково уменьшали продолжительность госпитализации, необходимость в переливании крови и экстренного хирургического вмешательства. Дробное введение является более экономически выгодным и технически более простым, чем непрерывное введение.

Введение

При кровотечении из пептической язвы эндоскопическая терапия обеспечивает успешный гемостаз у более чем 90% больных; однако, к сожалению, у 10-30% этих больных отмечаются повторные кровотечения [1-4]. Повторные кровотечения признаны единственным наиболее важным неблагоприятным прогностическим фактором, способствующим заболеваемости и смертности [5]. В патогенезе повторных кровотечений может играть важную роль желудочная кислотность. Кислота и пепсин могут неблагоприятно влиять на свертывание посредством взаимодействия с внутренней и внешней системой коагуляции, полимеризации фибриногена и агрегации тромбоцитов [5, 6]. При низком рН кислота и пепсин фактически расщепляют сгустки крови. Поскольку кислотность желудка поддерживается париетальными клетками, необходимо добиться сохранения внутрижелудочного рН ≤ 6 посредством подавления всех париетальных клеток [7].

В лечении кровотечений из пептидной язвы на смену антагонистам Н₂-рецепторов пришли ингибиторы протонного насоса (ИПН). ИПН подавляет секрецию кислоты напрямую, посредством необратимого образования ковалентной связи с H⁺/К⁺-аденозин-трифосфатазой, присутствующей в канальцах париетальных клеток, и таким образом, с максимальной вероятностью поддерживают внутрижелудочный рН ≥6 [8, 9].

Описаны различные исходы применения ИПН при кровотечениях из пептической язвы в разных популяциях больных [7, 10, 11]. Во многих западных публикациях сообщается об эффективности непрерывного введения ИПН в отношении прогноза больных с кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, при отсутствии варикозно расширенных вен [7]. Однако авторы ряда европейских исследований сообщают от отсутствии статистически значимого различия между результатами внутривенного введения омепразола 20 мг 1 раз в сутки и непрерывной инфузии 80-кратного болюса с последующим введением омепразола в дозе 8 мг/час [1 2]. В исследованиях, проведенных в Индии и Иране, монотерапия оральным омепразолом в дозе 80 мг/сутки снижала частоту повторных кровотнечений [13 -15]. В последнем корейском исследовании низкая доза внутривенного пантопразола обеспечивала оптимальное подавдление желудочной кислоты [16]. Hung et al. [17] в недавно опубликованном статье также сообщают о том, что у китайских больных как инфузия, так и болюсное введение пантопразола снижали частоту повторных кровотечений после эндоскопического лечения кровоточащей пептической язвы.

Данные этих исследований указывают на то, что оптимальный способ введения ИПН и оптимальная доза ИПН до настоящего времени не установлены. В данном проспективном исследовании мы поставили цель сравнить терапевтические эффекты дробной и непрерывной инфузии пантопразола в отношении раннего повторного кровотечения у больных с активном кровотечением из язвы в верхних отделах ЖКТ.

Материалы и методы

Пациенты

В данном исследовании мы выполнили оценку больных, госпитализированных в турецкую больницу Turkiye Yuksek Ihtisas в период между январем 2004 г. и июнем 2007 г., у которых недавно была отмечена кровавая рвота и/или мелена, вызванные кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, не связанным с варикозно расширенными венами. В течение 12 часов после госпитализации была проведена срочная эндоскопия. Первоначальная оценка и лечение включали оценку жизненно-важных функций, клинический анализ крови и внутривенное введение жидкости. Перед проведением эндоскопии у больных получали письменное информированное согласие. Премедикация включала местную анестезию горла ксилокаином в форме спрея. Прикрепленные сгустки крови смывали струей воды и после этого оценивали признаки кровотечения. Больным с активными струйными кровотечениями, мокнущими кровотечениями и видимыми некровоточащими сосудами с признаками недавнего крупного кровотечения проводили эндоскопическое лечение. Из исследования исключали следующих больных: неспособных дать письменное информированное согласие, беременных/кормящих женщин и больных с тромбоцитопенией (содержанием тромбоцитов <50 000/мм3); больных, перенесших операции для уменьшения выделения кислоты, онкологических больных на терминальной стадии заболевания, больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и кровоточащими злокачественными опухолями желудка. Также из исследования исключали больных, у которых кровотечение прекратилось после эндоскопического наложения зажима, или лечения только термозондом или инъекциями.

Первоначальное лечение

При диагностике и лечебных процедурах использовали эндоскоп с торцевым входом Pentax. При эндоскопическом лечении после инъекции адреналина использовали комбинацию термозондов (Olympus USE-2, Токио, Япония). Адреналин разбавляли 1: 10 000 физиологическим раствором и выполняли инъекции по 1-1,5 мл в кровоточащий участок и вокруг него (не более 10 мл). Расход энергии термозонда был установлен на уровне 30 Дж, импульсное воздействие (не менее 3 Дж) оказывали до достижения кавитации и достаточного свертывания. Проводилось гистологическое исследование биоптатов, направленное на выявление Helicobacter pylori.

Рандомизация

Для участия в рандомизации допускали больных, у которых гемостаз был достигнут после комбинированного эндоскопического лечения. После достижения гемостаза вследствие комбинированного эндоскопического лечения больных рандомизировали на 2 групп для лечения внутривенным пантопразолом (Bayer; Altana Pharma AG, Германия). Группа, которой проводилась непрерывная инфузия пантопразола: вначале вводили внутривенную болюсную дозу пантопразола 80 мг с последующей непрерывной инфузией 8 мг/час в течение 72 часов (суммарная доза составляла 200 мг/сутки). Группа, которой проводили дробную инфузию пантопразола: проводили 72-часовую внутривенную инфузию пантопразолом в болюсной дозе 40 мг/12 часов (суммарная доза - 80 мг/сутки). Выбранные дозы были сходными с дозами, которые сравнивали в предыдущем исследовании [17]. Перед эндоскопическим лечением терапию, направленную на супрессию кислоты, не проводили. Рандомизацию проводил в эндоскопической лаборатории один из специалистов, присваивавший одинарные и двойные номера, которому были известны варианты эндоскопического лечения. Таким образом, ни эндоскописта, проводившего эндоскопическое лечение релевантных больных, ни сотрудникам отделения интенсивной терапии не информировали о назначенном в результате рандомизации медикаментозное лечение.

Клинический мониторинг

Первичной конечной точкой являлась оценка раннего повторного кровотечения (возникшего в первые 72 часа). Наличие повторного кровотечения определяли по кровавой рвоте, или повторной мелене, или снижению уровня гемоглобина >2 г/дл (на возможное снижение уровня гемоглобина указывал учащенный пульс >90/мин. или ортостатические изменения). В сомнительных случаях проводили повторное эндоскопическое обследование для подтверждения диагноза повторного кровотечения. При обнаружении повторного кровотечения проводили неотложное лечение. В случае, если повторное кровотечение не останавливалось после неотложного эндоскопического лечения, или повторное кровотечение возникало после второй эндоскопической процедуры, больных направляли на операцию. Переливание крови проводили в следующих случаях: при кровавой рвоте или мелене, сопровождавшихся гемодинамической нестабильностью (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст. в положении лежа на спине или систолическое артериальное давление >90 мм рт.ст. при ускорении пульса, по крайней мере, на 20 ударов в минуту при переходе в вертикальное положение; содержание гемоглобина <9 г/дл).

При хорошем состоянии здоровья (отсутствии кровотечения в течение 72 часов) больных выписывали, и тем из них, у кого при гистологической оценке была подтверждена колонизация H. pylori, начинали лечение, направленное на ликвидацию H. pylori.

Статистический анализ

Для анализа данных использовали программное обеспечение для социальных исследований (SPSS) 13.0, совместимое с операционной системой Windows. Результаты представляли как среднее значение ± СКО. При оценке различия между группами для сравнения непрерывных переменных использовали критерий Манна-Уитни U. Для сравнения категорийных переменных использовали критерий хи-квадрат. При использовании всех критериев различие считали статистически значимым при р <0.05.

Результаты

Характеристики больных

В наше эндоскопическое отделение было госпитализировано 329 больных с острыми желудочно-кишечными кровотечениями. У 9 (2.7%) больных с кровотечениями была диагностирована кровоточащая язва со струйным выделением крови, у 65 (19.8%) - мокнущая кровоточащая язва, у 73 (22.2%) больных - видимый кровеносный сосуд, у 52 (15.8%) больных - прикрепленный сгусток крови или плоское красное пятно, и у оставшихся 130 (39.5%) больных - язва с чистым дном. Все больные с активным кровотечением (74 больных со струйным или мокущим язвенным кровотечением) и больные с видимым кровеносным сосудом (72 больных) были направлены в эндоскопическое отделение для эндоскопического лечения. Эндоскопическое лечение 2 больных со струйным кровотечением и 4 больных с мокнущим кровотечением оказалось безуспешным (из-за того, что кровотечение было обильным или препятствовало адекватной визуализации). У одного больного с видимым кровеносным сосудом эндоскопическое лечение было невозможным из-за локализции язвы и мокнущего кровотечения во время эндоскопического обследования. Всем этим больным (7 человек) были проведены неотложные операции. 41 больному с видимым кровеносным сосудом было проведено лечение только эндоскопическими зажимами, термозондом или инъекциями.

Остальные 99 больных (7 больным со струйным и 61 больному с мокнущим язвенным кровотечением и 31 больному с видимым сосудом), которым было проведено комбинированное эндоскопическое лечение, были госпитализированы и рандомизированы для внутривенного введения пантопразола. Инфузии пантопразола по дробной и непрерывной схеме были проведены 49 и 50 больным, соответственно. Из группы, которой проводились непрерывные инфузии пантопразола, были исключены 2 больных с острым инфарктом миокарда, которых перевели в кардиологическое отделение. Группы были сопоставимыми по возрастному и гендерному распределению больных, клинической картине и состоянию шока при поступлению, наличию сопутствующих заболеваний, исходной концентрации гемоглобина и эндоскопическим харакеристикам (таблица 1 ).

Эндоскопические поражения

При первичной эндоскопии у 26 (53.1%) больных, которым проводились дробные инфузии, и у 25 (52.1%) больных, которым проводились непрерывные инфузии пантопразола, была обнаружена свежая кровь в желудке (p = 0.924). Большинство поражений были расположены на передней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки (таблица 1). Статистически значимые различия между группами по признакам кровотечения, диаметру язвы, среднему объему инъекции адреналина и количеству использованных термозондов отсутствовало (таблица 1). В группе, которой проводились дробные инфузии пантопразола, у 31 больного были получены биоптаты из антрального отдела и/или тела желудка для диагностики H. pylori, и у 19 (61.2%) больных биоптаты оказались позитивными. В группе, которой проводились непрерывные инфузии пантопразола, биоптаты оказались позитивными на H. pylori у 17 из 26 больных (65,3%) с биоптатами желудка. Это различие было статистически значимым (p = 0.540).

Повторные кровотечения и исходы

В группе, которой проводились дробные инфузии пантопразола, и группе, которой проводились непрерывные инфузии пантопразола, повторные кровотечения перенесли 3 (6.1%) и 4 (8.3%) больных, соответственно (p = 0.676). При неотложном эндоскопическом лечении гемостаз был достигнут у 2 из 3 (66.6%) и 3 из 4 (75.0%) больных из группы, получавшей дробные инфузии, и группы, получавшей непрерывные инфузии, соответственно. Двум больным, для которых эндоскопическое лечение оказалось безуспешным, были проведены срочные хирургические операции. После неотложной терапии повторные кровотечения перенесли по одному больному из каждой группы, которым также затем были проведены операции (таблица 2).

Таблица 1.

Демографические и эндоскопические характеристики всех больных

	Группа, в которой проводились дробные инфузии пантопразола n = 49 (51.0)	Группа, в которой проводились непрерывные инфузии пантопразола n = 48 (49.0)	P
Средний возраст (интервал), годы	56.28 8 17.58	60.43 8 14.02	0.069
Мужчины/женщины	23-91 36 (73.5)/ 13 (26.5)	26-81 38 (79.2)/ 10 (20.8)	0.549
Клиническая картина
Кровавая рвота	8 (16.3)	8 (16.7)
Мелена	22 (44.9)	14 (29.2)	0.242
Кровавая рвота и мелена	19 (38.8)	26 (54.2)
Состояние шока при поступлении	29 (59.2)	30 (62.5)	0.739
Курение	6 (12.2)	5 (10.4)	0.778
Употребление алкоголя	5 (10.2)	5 (10.4)	0.973
НПВС кроме АСК	20 (40.8)	19 (39.6)	0.902
АСК	25 (51.0)	22 (45.8)	0.611
Сопутствующие заболевания
Респираторные	2 (4.1)	2 (4.2)
Сердечные	9 (18.4)	16 (33.3)
Почечные	2 (4.1)	0	0.216
Другие	3 (6.1)	3 (6.3)
Ранее перенесенные желудочно-кишечные кровотечения	19 (38.3)	12 (25.0)	0.148
Свежая кровь в желудке	26 (53.1)	25 (52.1)	0.924
Локализация кровотечения
Желудок
Дно	1 (2.0)	4 (8.3)
Тело	5 (10.2)	5 (10.4)	0.839
Антральный отдел желудка	10 (20.4)	7 (14.6)
Двенадцатиперстная кишка
Передняя стенка	20 (40.8)	20 (41.7)
Задняя стенка	3 (6.1)	5 (10.4)
Основание	7 (14.3)	2 (4.2)	0.711
Верхушка	4 (8.2)	5 (10.4)
Признаки кровотечения
Струйное	4 (8.2)	3 (6.3)
Мокнушее	31 (63.3)	29 (60.4)	0.847
Видимый сосуд	14 (28.6)	16 (33.3)
Диаметр язвы,мм	10.77 ± 87.02	13.28 ± 88.46	0.747
Множественные язвы, n	1 (2.0)	1 (2.3)	0.500
Helicobacter pylori	19/31 (61.2)	17/26 (65.3)	0.540
Средний объем адреналина	8.82 ± 85.37	6.60 ± 83.02	0.714
Использованные термозонды, n	3.47 ± 81.02	3.33 ± 80.82	0.671
Содержание гемоглобина при поступлении, г/дл	9.43 ± 82.40	9.17 ± 82.07	0.668

АСК = ацетилсалициловая кислота; Hb = гемоглобин; НПВС = нестеридные противовоспалительные средства. В скобках показаны проценты.

Переливание крови и продолжительность госпитализации

В обеих группах было проведено сходное число переливаний крови (p = 0.219) (таблица 2 ). В первые 72 часа переливание крови было проведено 27 (55.1%) больным из группы, которой проводились дробные инфузии пантопразола, и 29 (60.4%) больным из группы, которой проводились непрерывные инфузии пантопразола (среднее количество перелитой эритроцитарной массы больным из группы, которой проводились дробные инфузии, и больным, которым проводились непрерывные инфузии, составило 2,18 и 2,59 единиц, соответственно, p = 0.219). Средняя продолжительность госпитализации больных из обеих групп была одинаковой (p = 0.136) (таблица 2). Никому из больных не потребовалось прервать инфузию пантопразола из-за побочной реакции на пантопразол.

Таблица 2.

Исходы в группах, которым проводились дробные и непрерывные инфузии пантопразола

	Группа, в которой проводились дробные инфузии пантопразола n = 49 (51.0)	Группа, в которой проводились непрерывные инфузии пантопразола n = 48 (49.0)	p
Общая продолжительность госпитализации, сутки (среднее)	4.17 ± 81.72 (3-9)	4.41±8 1.82 (3-11)	0.136
Необходимость в обменном переливании эритроцитарной массы в течение 72 часов (среднее)	2.18 ± 1.89	2.59 ± 82.40	0.219
Необходимость неотложной операции	2 (4.1)	2 (4.2)	0.631
Смерть, связанная с кровотечением	0	0
Смерть, связанная с сердцем	0	2/50
повторное кровотечение, n	3 (6.1)	4 (8.3)	0.676
Эндоскопический гемостаз с неотложным лечением	2/3	3/4	0.643
Повторное кровотечение после неотложного лечения	1/2	0/3	0.400

В скобках показаны проценты.

Обсуждение

Наше проспективное рандомизированное исследование показало, что прогноз для больных с острым кровотечением из острой пептической язвы оказывается одинаковым в случае инфузионного лечения пантопразолом по дробной и непрерывной схеме, проведенного после комбинированного лечения, включающего инъекцию, термокаутеризацию и эндоскопический гемостаз. Группы не различались по продожительности госпитализации, необходимости переливания крови и необходимости хирургического лечения. Распространенность повторных кровотечений в группах, которым проводилась дробные и непрерывные инфузии пантопразола, также была сходной.

Кровотечения из пептической язвы - самая распространенная причина кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые по-прежнему сопровождаются значительной заболеваемостью и смертностью [18, 19]. Эндоскопический гемостаз эффективно устраняет кровотечение из пептической язвы у более чем 90% больных; однако в течение 3 дней почти у пятой части этих больных возникают повторные кровотечения [3], и смертность, связанная с кровотечениями из пептической язвы, существенно не изменилась [20].

Антисекреторная терапия является эффективным вспомогательным методом, когда ее применяют в дополнение к эндоскопической терапии в лечении больных с кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Мета-анализы данных рандомизированных исследований показали, что неэффективность антагонистов И₂-рецепторов в лечении больных с язвой желудка [21]. Ингибиторы протонного насосав при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ более эффективны, чем плацебо и антагонисты И₂-рецепторов [21]. Одно из крупных исследований показало бесполезность инфузий фамотидина [22]. В противоположность этим данным, многие исследования продемонстрировали, что ИПН могут уменьшать частоту повторных язвенных кровотечений и связанного с ними риска [18]. Кроме того, до настоящего времени лечение ИПН является единственным эффективным лечением, позволяющим снизить смертность больных с пептической язвой. Khuroo et al. [18] сообщили, что для больных с активными кровотечениями из пептической язвы с высоким риском повторного кровотечения лечение ИПН является полезным вспомогательным методом при применении его в дополнение к эндоскопической терапии.

Внутривенные инфузии ИПН могут обеспечивать более быструю и продолжительную супрессию кислоты. ИПН эффективно повышают рН внутри желудка и снижают частоту повторных кровотечений у больных с кровоточащей пептической язвой; однако оптимальная доза ИПН неизвестна. При применении ИПН внутрижелудочный рН повышается >6.0, и сохраняется на этом уровне в течение 84-99% времени суток, что является оптимальным для стабильности кровяного сгустка и гемостаза [23]. Hung et al. [17] сообщил, что в недавно проведенном исследовании болюсное введение ИПН более эффективно предотвращало повторное кровотечение, чем отсутствие лечения. Более того, у больных из группы, которой проводилось болюсное лечение ИПН, и у больных, которым проводилась инфузия, клинические исходы были сходными. В этом исследовании непрерывная и болюсная инфузия пантопразолом обеспечивали достижение сопоставимого среднего внутрижелудочного рН. Таким образом, нам, при проведении нашего исследования, не требовалось повторно оценивать влияние обеих схем лечения на внутрижелудочный рН, учитывая сложность такой оценки в клинических исследованиях, и мы предпочли использовать сходные дозы пантопразола. Таким образом, в нашем исследовании суточная доза пантопразола, полученная больными, рандомизированными для проведения дробной инфузии пантопразола, была в 2,5 раза ниже дозы пантопразола, которую вводили больным, получавшим непрерывную инфузию. Корейское исследование показало, что низкая доза (40 мг 2 раза в сутки) пантопразола поддерживает внутрижелудочный рН > 6 [16]. В нашем исследовании дробная и непрерывная инфузии пантопразола в равной степени эффективно снижали частоту повторных кровотечений, необходимость в проведении неотложной терапии, продолжительность госпитализации и необходимость в переливании крови. На этом основании мы предпочитаем дробную терапии, поскольку она технически проще и дешевле.

Сообщения по результатам рандомизированных исследований свидетельствуют о том,что эффективность ИПН при язвенных кровотечениях может варьировать в разных географических регионах. В азиатских исследованиях эффекта ИПН в отношении повторных язвенных кровотечений получены более обнадеживающие результаты [13-15, 17]. Кроме того, доза ИПН, требуемая для достижения оптимальной супрессии кислоты у больных с кровоточащими пептическими язвами, может варьировать у представителей разных этнических групп [24]. Высказано предположение, что различие ответов на лечение ИПН может быть обусловлено меньшей массой париетальных клеток и более высокой распространенностью полиморфизма изофермента CYP2C19 у представителей азиатской расы, по сравнению с европейцами [16, 25]. Данные систематического обзора и мета-анализа показали более высокую эффективность лечения ИПН кровотечений из пептической язвы в Азии - ретроспективный анализ, выполненный Кокрановским сотрудничеством [24]. Наше исследование свидетельствует об эффективности лечения пантопразолом по низкодозной дробной схеме для больных средиземноморского региона. Будущие исследования, включающие измерения желудочного рН, помогут определить оптимальную дозу ИПН для нашей этнической группы.

В заключение, инфузии пантопразола, как дробные, так и непрерывные, снижают частоту повторных кровотечений после эндоскопического лечения кровоточащей пептической язвы. Обе схемы лечения равноценны в отношении продолжительности госпитализации, необходимости обменного переливания крови и неотложного хирургического вмешательства. Лечение по дробной схеме обладает определенными преимуществами - является технически более простым и менее дорогостоящим, по сравнению с непрерывной инфузией.

Литература

1. Kubba AK, Murphy W, Palmer KR: Endoscopic injection for bleeding peptic ulcer: a comparison of adrenaline alone with adrenaline plus human thrombin. Gastroenterology 1996; 111: 623-628.
2. Lin HJ, Wang K, Perng CL, et al: Heat probe thermocoagulation and multipolar electrocoagulation for arrest of peptic ulcer bleeding: a prospective randomized comparative trial. J Clin Gastroenterol 1995; 21: 99-102.
3. Laine L: Multipolar electrocoagulation versus injection therapy in the treatment of bleeding peptic ulcers: a prospective randomized trial. Gastroenterology 1990; 99: 1303-1306.
4. Lin HJ, Lee FY, Kang WM, et al: Heat probe thermocoagulation and pure alcohol injection in massive peptic ulcer hemorrhage. Gut 1990; 31: 753-757.
5. Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, Northfield TC: Risk assessment after acute upper gastrointestinal hemorrhage. Gut 1996; 38: 316-321.
6. Green FW Jr, Kaplan MM, Curtis LE, Levine PH: Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation: a possible contributor to prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage. Gastroenterology 1978; 74: 38-43.
7. Julapalli VR, Graham DY: Appropriate use of intravenous proton pump inhibitors in the management of bleeding peptic ulcer. Dig Dis Sci 2005; 50: 1185-1193.
8. Lin HJ, Lo WC, Lee FY, et al: A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents reb-leeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998; 158: 54-58.
9. Sachs G, Shin JM, Briving C, et al: The pharmacology of the gastric acid pump: the H ⁺ ,K ⁺ -ATPase. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995; 35: 277-305.
10 Daneshmend TK, Hawkey CJ, Langman MJ, et al: Omeprazole versus placebo for acute upper gastrointestinal bleeding: randomised double-blind controlled trial. BMJ 1992; 304: 143-147.
11. Laine L: Treatment of non-variceal upper gastrointestinal hemorrhage: what's happening in the real world. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1247-1249.
12. Udd M, Miettinen P, Palmu A, et al: Regulardose versus high-dose omeprazole in peptic ulcer bleeding: a prospective randomized double-blind study. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 1332-1338.
13. Khuroo MS, Yattoo GN, Javid G, et al: A comparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1997; 336: 1054-1058.
14. Javid G, Masoodi I, Zargar SA, et al: Omeprazole as adjuvant therapy to endoscopic combination injection sclerotherapy for treating bleeding peptic ulcer. Am J Med 2001; 111: 280-284.
15. Kaviani MJ, Hashemi MR, Kazemifar AR, et al: Effect of oral omeprazole in reducing reb-leeding in bleeding peptic ulcers: a prospective, double-blind, randomized, clinical trial. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 211-216.
16. Oh JH, Choi MG, Dong MS, et al: Low-dose intravenous pantoprazole for optimal inhibition of gastric acid in Korean patients. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 1429-1434.
17 Hung WK, Li VK, Chung CK, et al: Randomized trial comparing pantoprazole infusion, bolus and no treatment on gastric pH and recurrent bleeding in peptic ulcers. ANZ J Surg 2007; 77: 677-681.
18 Khuroo MS, Farahat KL, Kagevi IE: Treatment with proton pump inhibitors in acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 11-25.
19. Lau JY, Sung JJ, Lee KK, et al: Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000; 343: 310-316.
20. Laine L, Peterson WL: Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994; 331: 717-727.
21. Collins R, Langman M: Treatment with histamine H 2 antagonists in acute gastrointestinal hemorrhage. N Engl J Med 1985; 313: 660-666.
22. Walt RP, Cottrell J, Mann SG, et al: Continuous intravenous famotidine for hemorrhage from peptic ulcer. Lancet 1992; 340: 1058-1062.
23. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al: Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999; 94: 351-357.
24. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW: Systematic review and meta-analysis: enhanced efficacy of proton-pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding in Asia - a post-hoc analysis from the Cochrane Collaboration. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1055-1061.
25. Lam SK, Hasan M, Sircus W: Comparison of maximal acid output and gastrin response to meals in Chinese and Scottish normal and duodenal ulcer subjects. Gut 1980; 21: 324-328.