Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM UKRAINA»;.

Взаимодействие ингибиторов протонной помпы и клопидогрела
Популяционное исследование

David N. Juurlink, MD, PhD., Tara Gomes, MHSc, Dennis T. Ko, MD MSc,
Paul E. Szmitko, MD, Peter C. Austin, PhD, Jack V. Tu, MD PhD,
David A. Henry, MD, Alex Kopp B.A., Muhammad M. Mamdani, PharmD MPH

Активация тромбоцитов и их агрегация являются важными ключевыми элементами патогенеза острых коронарных синдромов. Препараты, влияющие на функции тромбоцитов, играют существенную роль в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца. Клопидогрел - метаболит, который трансформируется в печени до активного тиолового фактора. Последний необратимо ингибирует тромбоцитарный рецептор P2Y12 аденозина дифосфата [6, 7]. Биоактивация клопидогрела осуществляется с участием изоферментов печеночного цитохрома P450 и P450 2C19 [8]. Активность цитохрома P450 2C19 влияет на антитромбоцитарный эффект клопидогрела. Пациенты с функциональным полиморфизмом имеют более низкие уровни активного метаболита клопидогрела, уменьшенное ингибирование тромбоцитов и увеличенный риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами без него [9, 10]. Учитывая важную роль цитохрома P450 2C19 в биоактивации клопидогрела, препараты, которые ингибируют этот фермент, могут уменьшить антитромбоцитарный эффект клопидогрела.

Сочетание клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (АСК) по сравнению с монотерапией АСК более эффективно в отношении уменьшения частоты коронарных осложнений острого инфаркта миокарда (ОИМ) [1]. Имеются доказательства того, что задержка лечения клопидогрелем и досрочное прекращение терапии значительно ухудшают исход заболевания [2-5].

Ингибиторы протонной помпы являются наиболее часто назначаемыми препаратами во всем мире [11]. Ряд исследователей предполагают, что некоторые ингибиторы протонной помпы могут ингибировать цитохром P450 2C19, изменяя фармакокинетику клопидогрела. Это приводит к увеличению риска неблагоприятных кардиальных исходов [12-15]. Среди пациентов высокого риска после операции на коронарных сосудах, пролеченных АСК и клопидогрелем, использование омепразола значительно уменьшало антитромбоцитарную активность клопидогрела [14]. При назначении ингибиторов протонной помпы больным, которые получали лечение с клопидогрелем, риск ОИМ был на 300% выше по сравнению с пациентами, которые не принимали ингибиторы протонной помпы [16]. Небольшое число исследованных пациентов не позволило уверенно интерпретировать результаты этого испытания.

Большинство ингибиторов протонной помпы ингибирует биоактивацию клопидогрела до его активного метаболита. Клиническое значение ингибиции биоактивации практически не изучено. Последние клинические руководства рекомендуют для большинства пациентов после ОИМ прием АСК, многим из них также показаны клопидогрел [17], ингибиторы протонной помпы. Таким образом, следуя рекомендациям, врачи во всем мире ежегодно назначают миллионам пациентам комбинацию клопидогрела и ингибиторов протонной помпы. Задачей настоящего исследования стало изучение зависимости совместного использования клопидогрела и ингибиторов протонной помпы с неблагоприятными исходами у пациентов пожилого возраста после ОИМ.

Материалы и методы исследования

Настоящее популяционное исследование было проведено среди жителей Онтарио в возрасте 66 лет и старше, находившихся на стационарном лечении по поводу ОИМ с 1 апреля 2002 по 31 декабря 2007 гг. В результате исследования были изучены следующие базы данных (БД): «Ontario Public Drug Program» -содержит полные данные по поводу лечения больных; «Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database» - отражает детализированную лечебно-диагностическую информацию о госпитализированных; «Ontario Health Insurance Plan» - использовалась для исследования информации о стационарных и амбулаторных услугах врачей. Основные демографические данные, включая дату смерти, были получены из БД «Registered Persons Database», которая содержит информацию о каждом когда-либо обращавшемся к врачу жителе Онтарио. Возможности этих баз данных позволяли изучить безопасность лекарственного средства [18-20], включая особенности взаимодействия лекарств и клинические последствия таких взаимодействий [21-23]. В анонимном режиме проведен анализ интегрированных БД, используя 10-разрядное шифрование номеров историй болезни.

В исследование были включены пациенты в возрасте 66 лет и старше, которым в течение 3-х дней после выписки из стационара был назначен клопидогрел (рис.1). Из исследования были исключены те пациенты, которые длительное время (более одного года) перед поступлением в больницу получали клопидогрел, тиклопидин или дипиридамол. Из исследования также были исключены пациенты, которые для эрадикации Helicobacter pilori получали комбинацию ингибиторов протонной помпы в течение 90 дней до или после лечения в стационаре. Наблюдение проводилось за пациентами, которые получали клопидогрел максимум 90 дней после выписки из стационара или до повторной госпитализации по поводу ОИМ. Была сформирована группа пациентов, которая длительное время принимала клопидогрел (более 1 года).

Рис. 1. Дизайн исследования
Непрерывная черная линия указывает на период выписки из стационара после лечения ОИМ. Мы исключили пациентов, которые не получали клопидогрел в течение 3-х дней после даты выписки (восходящая стрелка). Среди оставшихся пациентов наблюдались случаи повторной госпитализации по поводу ИМ в течение 90 дней после выписки. Все пациенты были рандомизированы в 3 контрольные группы без ИМ. Использование ингибиторов протонной помпы было обозначено как текущее (в течение 30 дней), отдаленное (31-90 дней) или очень отдаленное (91-180 дней).

В исследование вошли только те пациенты, которые повторно госпитализированы (или умерли) по причине ИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. Основная и контрольные группы рандомизированы по возрасту (по 3 года), факту коронарного оперативного вмешательства в стационаре (согласно канадской классификации кодов - процедура 1IJ50 или 1IJ57), дате выписки из стационара и по прогнозу летальности [25].

Использование ингибиторов протонной помпы было обозначено как текущее (в течение 30 дней), отдаленное (31-90 дней) или очень отдаленное (91-180 дней). Предполагалось, что причинная связь между использованием ингибитора протонной помпы и рецидивом инфаркта миокарда проявится в большей мере в позднем отдаленном временном периоде.

Для выявления связи между повторными инфарктами и применением ингибитора протонной помпы были использованы уравнения регрессии для оценки отношения шансов (ОШ). В качестве группы сравнения выступали пациенты без назначения ингибиторов протонной помпы. У пациентов были учтены возраст, пол, уровень доходов, показатель коморбидности Charlson, длительность первой госпитализации [25], а также применение других обычно назначаемых сердечнососудистых препаратов, ингибиторов или индукторов цитохрома P450 2C19 и P450 3A4 27 и дата их назначения [26].

При анализе применения антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов также рассматривались и случаи использования ингибиторов протонной помпы. В исследовании были изучены данные, отражающие влияние антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов ранитидина, фамотидина и низатидина на риск коронарной смертности. Эти препараты имеют те же клинические эффекты, что и ингибиторы протонной помпы, однако они не ингибируют цитохром P450 2C19. Специфичность первичных результатов исследования подтверждалась анализом данных пациентов, которые не принимали клопидогрел в течение 90 дней после выписки по поводу ОИМ. Также был проведен стратифицированный анализ риска рецидивов ИМ при лечения пантопразолом или другими ингибиторами протонной помпы. Пантопразол не ингибирует цитохром P450 2C19, поэтому не должен влиять на метаболическую активацию клопидогрела, тогда как другие ингибиторы протонной помпы или их первичные метаболиты действительно ингибируют цитохром P450 2C19 и могут, возможно, уменьшать положительные эффекты клопидогрела [13].

Результаты исследования и их обсуждение

За 69-месячный период исследования были проанализированы данные 13 636 пациентов в возрасте 66 лет и старше, которым в течение 3-х дней после выписки из стационара по поводу лечения ОИМ был назначен клопидогрел, из них 7579 (55,6%) - мужчины. Средний возраст пациентов составил 76 (диапазон - 71-81) лет. Средняя длительность госпитализации - 5 дней (диапазон - 4-8 дней). Оперативное чрескутанное вмешательство на коронарных сосудах перенесли 4022 (29,5%) пациента. Ингибиторы протонной помпы пациентам назначались часто: 2682 (19,7 %) пациента получали ингибитор протонной помпы в течение 30 дней после выписки и 4224 (31,0 %) - в течение 90 дней. В этой группе больных представлены данные 782 пациентов, которых повторно госпитализировали по поводу ОИМ в течение 90 дней после выписки.

Данные пациентов основных и контрольных групп представлены в таблице 1. Как и ожидалось, в основной группе частота сопутствующих заболеваний, включая сердечную недостаточность, сахарный диабет и почечную недостаточность, была выше, чем в контрольных группах.

Таблица 1.

Характеристики пациентов

	Группа; n;(%) пациентов*
Анализируемые показатели	Случаи, n = 734	Контроль, n = 2057	р
Возраст, лет
Медиана (диапазон)	77 (72-83)	77 (72-83)	0,34
66-75	294 (40,1)	839 (40,8)	0,73
76-84	328 (44,7)	947 (46,0)	0,53
≥85	112 (15,3)	271 (13,2)	0,16
Мужской пол	384 (52,3)	1133 (55,1)	0,20
Длительность наблюдения, медиана (диапазон)	6 (4-9)	6 (4-8)	0,06
Чрескожное коронарное вмешательство в течение госпитализации	103 (14,0)	279 (13,6)	0,75
Коморбидность в течение госпитализации
Острая почечная недостаточность	45 (6,1)	67 (3,3)	< 0,001
Хроническая почечная недостаточность	32 (4,4)	74 (3,6)	0,35
Застойная сердечная недостаточность	203 (27,7)	371 (18,0)	< 0,001
Шок	8 (1,1)	13 (0,6)	0,22
Рак	23 (3,1)	42 (2,0)	0,09
Цереброваскулярная болезнь	19 (2,6)	43 (2,1)	0,43
Сахарный диабет с осложнениями	208 (28,3)	409 (19,9)	< 0,001
Аритмии	103 (14,0)	278 (13,5)	0,73
Отек легких	6 (0,8)	17 (0,8)	0,98
Использование препаратов при наблюдении
Индуктор цитохрома P450 2C19	28 (3,8)	57 (2,8)	0,16
Ингибитор цитохрома P450 2C19	8 (1,1)	15 (0,7)	0,35
Индуктор цитохрома P450 3A4	6 (0,8)	15 (0,7)	0,81
Ингибитор цитохрома P450 3A4	66 (9,0)	168 (8,2)	0,49
Другие препараты
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента	419 (57,1)	1350 (65,6)	< 0,001
Антагонисты рецепторов ангиотензина	55 (7,5)	163 (7,9)	0,71
АСК**	52 (7,1)	182 (8,8)	0,14
β-адренергические антагонисты	515 (70,2)	1530 (74,4)	0,027
Антагонисты кальциевых каналов	146 (19,9)	331 (16,1)	0,019
Дигоксин	37 (5,0)	73 (3,5)	0,08
Спиронолактон	42 (5,7)	91 (4,4)	0,16
Статин	527 (71,8)	1593 (77,4)	0,002
Тиазидные мочегонные средства	58 (7,9)	144 (7,0)	0,42
Другие диуретики, включая петлевые	229 (31,2)	474 (23,0)	< 0,001
Нестероидные противовоспалительные препараты	17 (2,3)	56 (2,7)	0,55

* Если не указано другое. ** Безрецептурное использование АСК не оценивалось.

При первичном анализе прослеживалась связь между повторной госпитализацией по поводу ИМ и текущим применением ингибитора протонной помпы (ОШ = 1,27; 95% доверительный интервал [ДИ]= 1,031,57), но не в группе с ранним использованием этих препаратов.

Результаты больных заметно не изменялись в период использования ингибитора протонной помпы, назначенного между выпиской из стационара и датой повторной госпитализации, в т.ч. включая госпитализацию до 1 года (рис. 2). Как и ожидалось, исследователи не обнаружили никакой зависимости между частотой рецидивов ИМ и использованием антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов, в том числе и зависимости между частотой рецидивов ИМ для пациентов, не получавших клопидогрел (рис. 2). Назначение пантопразола не было связано с частотой рецедивов ИМ для пациентов, получавших клопидогрел. Напротив, назначение других ингибиторов протонной помпы сопровождалось 40% увеличением риска рецидива ИМ в течение 90 дней после выписки из стационара по сравнению с группой пациентов, которым эти ингибиторы не назначались (ОШ= 1,40; 95% ДИ= 1,101,77) (табл. 2; рис. 2).

Рис. 2. Связь между терапией ингибиторами протонной помпы и неблагоприятными исходами
Эффекты ингибиторов протонной помпы были изучены у пациентов с рецидивом ИМ в течение 90 дней и 1-летнего наблюдения после выписки из стационара и лечения ОИМ у пациентов, получавших клопидогрел. Связь между терапией ингибиторами протонной помпы и неблагоприятными исходами. Такая связь не была очевидной при более ранней терапии или среди пациентов, не получавших клопидогрел после ОИМ. Если назначение антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов или пантопразола, которые не ингибируют цитохром P450 2C19, не было связано с рецидивом ИМ, то назначение других ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол и рабепразол) было связано с повторным инфарктом. При терапии ингибиторами протонной помпы риск смерти не увеличивался.

	Случаи	Контроль	ОШ
Анализ	n/N	n/N	(95% ДИ)
Рецидив ИМ < 90 дней
Текущее	194/734	424/2 057	1,27 (1,03-1,57)
Отдаленное (31 - 90 дней)	63/734	195/2 057	0,86 (0,63-1,19)
Очень отдаленное (91 - 180 дней)	17/734	68/2 057	0,81 (0,46-1,41)
Смерть < 90 дней	71/323	188/916	0,82 (0,57-1,18)
Ингибитор протонной помпы
Пантопразол	46/734	125/2 057	1,02 (0,70-1,47)
Другой ингибитор протонной помпы	148/734	299/2 057	1,40 (1,10-1,77)
Пациенты, не получавшие клопидогрел	438/6 277	1 300/17 291	1,02 (0,90-1,15)
Гистаминовые H2-антагонисты	37/734	106/2 057	0,94 (0,63-1,40)
Пациенты без сердечной недостаточности	134/525	319/1 638	1,33 (1,02-1,72)
Рецидив ИМ < 1 года	240/982	497/2 626	1,23 (1,01-1,49)
Смерть < 1 года	116/531	269/1 407	0,89 (0,67-1,18)

Таблица 2.

Показатели риска коронарной смерти у пациентов после ИМ, принимавших клопидогрел и ингибиторы протонной помпы и принимавших только клопидогрел

Группа; n; (%) пациентов
Назначение ингибиторов протонной помпы	Случаи, n = 734	Контроль, n = 2057	ОШ без коррекции (95% ДИ)	ОШ с коррекцией * (95% ДИ)
Нет	448 (61,0)	1317 (64,0)	1,00	1,00
Текущее (< 30 дней)	194 (26,4)	424 (20,6)	1,32 (1,08-1,62)	1,27 (1,03-1,57)
Пантопразол	46 (6,3)	125 (6,1)	1,06 (0,74-1,52)	1,02 (0,70-1,47)
Другой ингибитор протонной помпы	148 (20,2)	299 (14,5)	1,43 (1,14-1,80)	1,40 (1,10-1,77)
Отдаленное (31-90 дней)	63 (8,6)	195 (9,5)	0,94 (0,70-1,28)	0,86 (0,63-1,19)
Пантопразол	16 (2,2)	39 (1,9)	1,13 (0,62-2,06)	0,89 (0,48-1,67)
Другой ингибитор протонной помпы	47 (6,4)	156 (7,6)	0,90 (0,64-1,27)	0,86 (0,60-1,23)
Очень отдаленное (91-180 дней)	17 (2,3)	68 (3,3)	0,78 (0,45-1,34)	0,81 (0,46-1,41)
Пантопразол	6 (0,8)	10 (0,5)	1,97 (0,71-5,45)	2,09 (0,74-5,92)
Другой ингибитор протонной помпы	11 (1,5)	58 (2,8)	0,58 (0,30-1,12)	0,60 (0,31-1,17)

* Скоррегировано по возрасту, полу, уровню дохода, индексу коморбидности Charlson, длительности госпитализации по поводу ОИМ.

Для омепразола, лансопразола или рабепразола исследователями были оценены риски сопутствующего лечения цитохромом P450 2C19 - ингибитором протонной помпы и клопидогрелем, используя оценку ОШ [1, 40] относительного риска. Среди пациентов пожилого возраста, получавших клопидогрел после ОИМ, наблюдалось приблизительно 7,4% повторных госпитализаций по поводу повторного инфаркта в течение 90 дней после выписки как результат сопутствующей терапии этими средствами. У 40% пациентов, получавших клопидогрел, а также один из ингибиторов протонной помпы, наблюдалось приблизительно 14% повторных госпитализаций по поводу повторного инфаркта, что могло быть следствием взаимодействия этих лекарственных средств.

В популяционном исследовании, которое длилось почти 6 лет, исследователи указывали на то, что среди пациентов пожилого возраста, получавших клопидогрел после ОИМ, сопутствующее использование ингибитора протонной помпы было связано со значительно увеличенным кратковременным риском повторного инфаркта. В зависимости от частоты назначения этих препаратов было отмечено, что 5-15% повторных ранних госпитализаций по поводу ИМ у пациентов, получавших клопидогрел, могли быть результатом исключительно такого взаимодействия лекарственных средств. Напротив, не было обнаружено никакой связи с более отдаленным использованием ингибитора протонной помпы или текущим использованием антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов. Таким образом, эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что некоторые ингибиторы протонной помпы значительно уменьшают или даже нивелируют кардиопротективные эффекты клопидогрела. Действительно, увеличение абсолютного риска ИМ при терапии ингибиторами протонной помпы в этом исследовании приблизилось к абсолютному снижению риска на 2,1% при назначении клопидогрела в исследовании «Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events» (CURE) [1].

Результаты данного исследования имеют важное значение для медицинской практики. С ежегодной величиной продаж в размере 7,3 млрд долларов в 2007 году [29] клопидогрел позиционируется как препарат, занимающий второе место по объемам продаж в мире. Ежегодно у миллионов пациентов во всем мире развивается инфаркт или его рецидив, устанавливается коронарный стент. Большинству из них будет назначаться клопидогрел в дополнение к АСК. Если последние руководства Американской ассоциации кардиологов, Американского колледжа гастроэнтерологии и Американского колледжа кардиологии поддерживают терапию ингибиторами протонной помпы у большинства пациентов, получавших АСК после ИМ, включая всех пациентов в возрасте 60 лет и старше [17], то результаты данного исследования указывают на то, что безответственное применение ингибиторов протонной помпы может привести к тысячам дополнительных случаев рецидивов ИМ ежегодно, которых можно было бы потенциально избежать, избирательно используя пантопразол у больных, получавших клопидогрел и требующих лечения ингибитором протонной помпы.

Заключение

Таким образом, среди пациентов, получавших клопидогрел после ОИМ, сопутствующее использование ингибитора протонной помпы, который ингибирует цитохром P450 2C19 (омепразол, лансопразол или рабепразол), увеличивает риск рецидива ИМ и, возможно, является результатом ингибирования метаболической биоактивации клопидогрела. Такой эффект не был замечен при сопутствующей терапии пантопразолом.

Данное исследование объективизировало оценку до сих пор недооцененного, частого и полностью преодолимого взаимодействия лекарственных средств у популяции высокого риска рецидива коронарных событий. Ожидаемые данные текущего исследования взаимодействий лекарственных средств с клопидогрелем покажут, как полагают исследователи, что сопутствующая лечению клопидогрелем терапия ингибиторами протонной помпы, кроме пантопразола, должна быть максимально минимизирована.

Адекватной альтернативой для пациентов, которым необходима понижающая уровень кислоты терапия, может быть терапия ранитидином или другим антагонистом H₂- рецепторов.

Если все же необходимо назначение ингибитора протонной помпы, то у больных, которые получают клопидогрел, предпочтительнее использовать пантопразол.