Предупреждение!   Препарат рецептурного отпуска!  Использовать только после назначения врача!

Тактика ведения больных со стрессовыми язвами

И.М.Стасева
Многопрофильная клиника «Центр эндохирургии и литотрипсии», Москва

Стрессовыми симптоматическими язвами верхних отделов желудочно-кишечного тракта называют обычно острые, чаще поверхностные и множественные язвенные поражения гастродуоденальной зоны, возникающие у тяжелых больных на фоне ожогов, тяжелых травм, включая церебральные, сепсиса, полисистемной органной недостаточности, геморрагического шока и других критических состояний.

Еще в 1823 г. J.Swan описал пятна и полоски, похожие на струпья, глубокие и совершенно черные, обнаруженные в слизистой оболочке желудка детей, умерших от распространенных ожогов. В дальнейшем В.Curling (1842 г.) привел 12 случаев гастродуоденальных язв у больных с обширными ожогами тела. С этого времени указанные язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки стали именоваться язвами Курлинга. В 1867 г. Т.Billroth описал новый вид стрессовых язв, сообщив о случае язвенного кровотечения, остро возникшего после тиреоидэктомии. Он впервые предположил также существование взаимосвязи между сепсисом и последующим развитием язв желудка. В 1932 г. Н.Сu-Shing, описав возможность язвообразования в желудке у больных с кровоизлиянием в головной мозг, открыл тем самым новую разновидность гастродуоденальных стрессовых язв, возникающих после черепно-мозговых травм, нейрохирургических операций, при опухолях мозга и получивших в литературе название язв Кушинга (П.Я.Григорьев, А.В.Яковенко, 2004). Эти язвы чаще располагаются в желудке, проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки или пищеводе и часто осложняются кровотечением или перфорацией.

Помимо упомянутых язв Курлинга и Кушинга, а также гастродуоденальных язвенных поражений, развивающихся после обширных операций (особенно связанных с трансплантацией органов), тяжелых ранений, множественных травм и на фоне сепсиса, к стрессовым язвам относят также поражения, возникающие при шоке, обморожениях, критических состояниях у больных с тяжелой легочной, сердечной, почечной и печеночной недостаточностью, столбняком, полиомиелитом, брюшным тифом, разлитым перитонитом и другими тяжелыми заболеваниями (П.Я.Григорьев, А.В.Яковенко, 2004).

Таким образом выделяют следующие виды стрессовых язв:

• язва Курлинга;
• язваКушинга;
• язвы при обширных оперативных вмешательствах;
• язвы при инфаркте миокрада;
• язвы при тяжелых травмах.

В то же время необходимо помнить, что представленные состояния могут не только вызывать образование острых стрессовых язв, но и способствовать обострению ранее существовавшей язвенной болезни.

При стрессовых ситуациях (распространенные ожоги и травмы, обширные операции) эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у 65–80% больных. Встречаемость стрессовых язв оценивается авторами неоднозначно и колеблется при распространенных ожогах (язвы Курлинга) от 11 до 78%, при нейрохирургических операциях и черепномозговых травмах (язвы Кушинга) – от 14 до 75%. Приведенные различия в оценках связаны, скорее всего, с нередко бессимптомным течением таких поражений, когда они впервые распознаются лишь на вскрытии.

В последние годы статистика показывает, что частота стрессовых язв увеличивается, что связывается с ростом стрессовых ситуаций, тяжелого травматизма, а также улучшением диагностики и интенсивным лечением больных.

Стрессовые язвы чаще всего локализуются в теле желудка (в том числе и на большой кривизне), реже в его антральном отделе и луковице двенадцатиперстной кишки. Обычно острые язвы бывают множественными, и их диаметр не превышает 1 см.

Как следствие нарушения микроциркуляции (кровообращения в мелких сосудах) происходят кровоизлияния в слизистую оболочку. Кровоизлияния могут быть мелкими или крупными. Затем в месте кровоизлияния в условиях сниженной защиты слизистой оболочки происходит разрушение ее поверхностного слоя – образуется эрозия. Эрозия постепенно углубляется и, достигая мышечного слоя желудка или двенадцатиперстной кишки, превращается в язву. Чаще всего такие симптоматические стрессовые язвы образуются на слизистой оболочке дна и тела желудка, реже – в двенадцатиперстной кишке.

Эрозии и язвы встречаются более чем у 50% пациентов с перечисленными состояниями. Но не всегда эти язвы диагностируются. Достаточно часто они излечиваются самостоятельно при стабилизации состояния больного и лечении основного заболевания. Опасность стрессовых язв состоит в возможности возникновения опасных для жизни осложнений: массивных кровотечений из язв или перфорации язвы с развитием воспаления брюшины (перитонит).

Патогенез

Патогенез стрессовых гастродуоденальных язв достаточно сложен и включает в себя многие звенья.

Механизмом развития любой язвы служит нарушение взаимодействия факторов агрессии и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Факторы агрессии начинают преобладать над факторами защиты. Но следует иметь в виду, что морфология и патогенез острого эрозивно-язвенного повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки во многом отличаются от хронических гастродуоденальных эрозий и язв.

Уже через несколько часов после стресса в теле и на дне желудка появляются множественные плоские точечные субэпителиальные кровоточащие дефекты слизистой оболочки диаметром 1–2 мм с незначительной перифокальной воспалительной реакцией. В дальнейшем происходит распространение эрозий и субэпителиальных петехиальных кровоизлияний на все отделы желудка, дистальный отдел пищевода и двенадцатиперстную кишку (обычно на 4–5-й день). Эрозии могут сливаться, образуя значительные дефекты слизистой оболочки диаметром 1–3 см и более без четких границ. Поражения слизистой оболочки становятся более глубокими, возможно образование острых язв, при которых дефект стенки достигает мышечного слоя. Дно острых язв обычно покрыто фибрином или сгустком крови. Их диаметр – 2–3 мм и более. Вокруг острой язвы нет периульцерозного воспалительного вала, встречающегося при хронических язвах.

Предложено много теорий патогенеза стрессовых эрозий и язв; большинство из них отводит главную роль ишемии слизистой оболочки и повреждению стенки желудка соляной кислотой. Наличие гиперхлоргидрии не доказано, но у экспериментальных животных при отсутствии кислоты эрозии не развивались. В.А.Кубышкин и К.В.Шишин (2005 г.) полагают, что основным патогенетическим механизмом образования эрозивно-язвенного поражения является усиление факторов внутрижелудочной агрессии по отношению к факторам защиты. Оценка кислотообразующей функции желудка с помощью внутрижелудочной pH-метрии показала, что в первые 10 дней после операции происходит максимальная стимуляция кислотообразующей функции желудка, при этом ее «пик» приходится на 3–5-е сутки, т.е. на период наиболее вероятного язвообразования. При этом наибольшее повышение протеолитической активности регистрируется в области дна – места, наиболее часто подверженного эрозивноязвенному процессу.

Механизм развития язв включает в себя выброс в кровь стрессовых гормонов глюкокортикостероидов и катехоламинов, которые:

• стимулируют выброс соляной кислоты,
• уменьшают продукцию желудочной слизи,
• способствуют нарушению микроциркуляции крови в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Б.Р.Гельфанд и соавт. (2004 г.) полагают, что наиболее выраженные нарушения микроциркуляции у больных в ряде тяжелых состояний возникают именно в проксимальных отделах пищеварительной трубки вследствие наибольшего содержания в их артериях α-адренорецепторов. В этой связи основными причинами возникновения гастродуоденальных стресс-язв являются локальная ишемия, активация свободнорадикального окисления при недостаточности систем антиоксидантной защиты, снижение содержания простагландина Е1, которые реализуются возникновением очагов типичных ишемических некрозов. Восстановление регионарного кровообращения после длительной гипоперфузии приводит к неокклюзионному нарушению спланхнического кровотока, что, приводя к реперфузионному синдрому, еще больше усугубляет повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Определенную роль в патогенезе стрессовых язв играет увеличение в крови содержания провоспалительных цитокинов, которые снижают кровоток в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и ее защитные свойства.

В ответ на стресс происходит активация гипоталамуса, повышение выработки адренокортикотропного гормона с последующим увеличением продукции кортикостероидов в корковомвеществе надпочечников. Кортикостероидные гормоны, в свою очередь, уменьшают продукцию желудочной слизи и ухудшают ее качественный состав, снижая содержание сиаловых кислот, и приводят тем самым к повреждению защитного слизистого барьера. Кроме того, кортикостероиды нарушают регенерацию эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, способствуют повышенному образованию гистамина из гистидина (за счет активации фермента гистидиндекарбоксилазы). Происходит деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка.

Кортикостероиды, а также выделяющиеся в большом количестве на фоне стресса катехоламины ухудшают процессы микроциркуляции, вызывая ишемию слизистой оболочки желудка. Ухудшению кровообращения в желудке способствуют и другие тяжелые нарушения (гиповолемический шок, плазмопотеря), наблюдающиеся, например, при обширных ожогах.

Повышение функциональной активности гипоталамуса в результате стресса сопровождается также повышением тонуса блуждающего нерва, что ведет к усилению кислотно-пептического фактора язвообразования. Возрастанию кислотной продукции дополнительно способствует увеличение выработки гистамина и катехоламинов, стимулирующих выработку гастрина.

Определенное значение в патогенезе стрессовых язв имеют и нарушения гастродуоденальной моторики (парез желудка, усиление дуоденогастрального рефлюкса желчи).

Диагностика

Оптимальным способом диагностики острых язв является эндоскопическое исследование, рентгеноконтрастное исследование желудка и анализ кала на скрытую кровь, а при невозможности проведения эзофагогастродуоденоскопии – селективная ангиография (целиакография).

Клиническая картина

Симптомы и течение симптоматических язв желудка полиморфны, могут протекать определенное время бессимптомно, маскируясь клиническими проявлениями основного заболевания (инфаркт миокарда, травма, ожоговая болезнь и т.д.), могут наблюдаться боли в животе и диспепсические явления, неопределенного характера иногда заболевание протекает с типичной симптоматологией язвенной болезни.

Острые эрозии и язвы протекают бессимптомно и выявляются, как правило, при возникновении массивного кровотечения (рвоты кровью или кофейной гущей, примеси крови в отделяемом по назогастральному зонду, мелены или гематохезии). Характерна редкость болевого синдрома, в то время как развитие желудочно-кишечных кровотечений при стрессовых гастродуоденальных язвах достигает, по данным разных авторов, 80%. У 36% больных со стрессовыми язвенными поражениями наблюдается прободение язвы. Кровотечение и пенетрация являются наиболее грозными осложнениями стрессовых язв.

Летальность при стрессовых гастродуоденальных язвах колеблется, по данным литературы, от 6 до 87,5% и часто обусловливается течением и прогнозом основного заболевания, на фоне которого возникли стрессовые язвы.

Профилактика и лечение стрессорных язв

Основными принципами профилактики развития острых эрозии и язв являются:

1. поддержание желудочного pH>4 (при этом происходит снижение протеолитической активности желудочного сока вследствие ингибирования превращения неактивного пепсиногена в активный пепсин;
2. нормализация кровоснабжения и оксигенации слизистой оболочки;
3. поддержка систем защиты слизистой оболочки.

Абсолютными показаниями для проведения профилактики развития стрессовых язв являются:

• искусственная вентиляция легких;
• острая дыхательная недостаточность;
• гипотензия при септическом шоке;
• коагулопатия (ДВС-синдром).

Профилактика возникновения стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки прежде всего направлена на своевременное и тщательное лечение основного заболевания, поддержание нормального объема крови, обеспечению функций дыхания и кровообращения, коррекции КОС и электролитного баланса, борьбе с инфекционными осложнениями.

Поскольку основной целью профилактики и терапии СЯ вне зависимости от этиологии является снижение факторов агрессии на слизистую оболочку желудка в основе терапии лежит адекватное подавление кислотопродукции. Наиболее эффективными препаратами для подавления образования соляной кислоты в настоящее время являются блокаторы протонной помпы (ИПП), Препараты этой группы блокируют Н⁺/К⁺-АТФазу в секреторных канальцах париетальных клеток. Так как активация данного фермента является конечным этапом в секреции соляной кислоты, ИПП оказывают кислотодепрессивное действие независимо от механизма стимуляции ее продукции. В группу ИПП входят омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Пантопразол (препарат «Контралок») в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Так, после внутривенного введения пантопразола в дозе 40 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сопоставимыми с таковыми, полученными после однократного внутривенного введения препарата. При этом было установлено, что площадь под кривой концентрация-время (AUC) составила 5,35 мг×ч/л, максимальная концентрация в плазме крови – 5,26 мг/л, а период полувыведения (Т_1/2) – 1,11 ч. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при пероральном приеме в дозах от 10 до 80 мг и внутривенном введении в дозе 240 мг его содержание в сыворотке/плазме крови имело линейный характер. Эти свойства существенно отличают пантопразол (Контролок) от омепразола, при внутривенном введении которого с повышением дозы в том же диапазоне AUC изменялась непропорционально, а Т_1/2 увеличивался уже после однократного внутривенного введения.

Пантопразол вызывает самое длительное угнетение секреции кислоты по сравнению с перечисленными ИПП. Это обусловлено специфическим связыванием его с расположенным в 822 положении цистеином, который погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса. Связывание именно с этой аминокислотой определяет самое длительное действие пантопразола по сравнению с другими ИПП. Это является важным фактором, поскольку восстановление продукции кислоты полностью зависит от самообновления белков протонного насоса (M.Fennerty, 2002).

Для блокады кислотной продукции препаратами выбора являются ИПП, вводимые парентерально, такие как Контролок, назначаемый по 40 мг каждые 12 ч. Так как кислотоассоциированные поражения слизистой оболочки желудка возникают в течение 24–48 ч от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение ИПП должно начинаться сразу же после поступления больного в отделение интенсивной терапии. Парентеральное введение ИПП жизненно необходимо больным при невозможности их перорального приема и нарушения всасывания (рвота, диарея), при гастроинтестинальном кровотечении, для профилактики кислотноаспирационного синдрома во время проведения анестезии, а также для проведения дифференциального диагноза при наличии загрудинных болей. По мере стабилизации состояния больного и его перевода на энтеральное питание инъекционное введение ИПП отменяется и назначается их пероральный прием, продолжительность которого и суточная доза определяются индивидуально.

Различия в фармакокинетике данных препаратов обусловлены также особенностями их взаимодействия с системой цитохрома Р-450. В клиническом плане, помимо антисекреторного эффекта, чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами и отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении. По этим параметрам выделяется пантопразол, у которого потенциал лекарственных взаимодействий значительно уже, чем у других представителей группы ИПП. Способность пантопразола взаимодействовать с другими одновременно введенными препаратами очень мала из-за его низкого аффинитета к метаболизирующему изоферменту цитохрома Р-450 и проходящей во II фазе реакции конъюгации. Так, в ряде клинических исследований показано, что пантопразол не взаимодействует с рядом препаратов (антацидными препаратами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибекламидом, левотироксином, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедипином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др.), что позволяет использовать его в комплексном лечении у больных в критических состояниях, для поддержания жизненных фукнций которых требуется применение широкого ассортимента лекарственных средств.

Антациды широко применялись для профилактики острых эрозий и язв в 1970-е годы. Нейтрализация свободной соляной кислоты в желудке достигалась частым (каждые 1–2 ч) введением препарата. Необходим мониторинг рН желудка и индивидуальная титрация антацидов для поддержания в желудке рН>4. Значительные побочные эффекты (системный алкалоз) и недостаточное подавление кислотопродукции по сравнению с другими антисекреторными препаратами ограничивают использование антацидов с профилактической целью. С другой стороны, пероральное применение препаратов у больного в критическом состоянии (искусственная вентиляция легких, состояние после операций на гастродуоденальной зоне, парез желудочно-кишечного тракта) технически весьма проблематично, поскольку необходимо ежечасное введение препаратов. Кроме того, выделение углекислого газа в процессе взаимодействия соляной кислоты и карбонатов может приводить к растяжению желудка и регургитации желудочного содержимого в трахею и бронхи (синдром Мендельсона, аспирационная пневмония). Ранее в многочисленных контролируемых исследованиях доказано преимущество антагонистов H2-рецепторов гистамина над антацидами и сукральфатом при профилактике массивных кровотечений из острых эрозий и язв. Однако у больных на фоне приема препаратов нередко отмечаются побочные реакции со стороны центральной нервной системы (дезориентация, делирий, галлюцинозы), нарушения ритма сердца, коагулопатии. Кроме того, при применении антагонистов H2рецепторов гистамина развивается феномен «усталости рецепторов», а увеличение дозы препарата (для сохранения антисекреторной активности) повышает риск развития побочных эффектов.

Сукральфат не обладает кислотонейтрализующим действием и оказывает свой защитный эффект путем формирования пленки на слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Следует отметить, что формирование полимерной пленки из сукралфата происходит только при рН<4, а адекватная антисекреторная терапия поддерживает внутрижелудочный рН>4 и создает условия, при которых не происходит полимеризации сукральфата, Поэтому егонельзя комбинировать с антисекреторными препаратами.

Препараты висмута прямо не влияют на секрецию соляной кислоты, однако уменьшают активность пепсина и обладают цитопротективным действием.

Мизопростол является аналогом простагландинов, обладает цитопротективным действием и ранее широко использовался для профилактики и лечения язв. Однако выраженные побочные эффекты, в первую очередь диарея и абдоминальный дискомфорт, а также нестабильный заживляющий эффект ограничивают их применение в клинической практике. Чрезвычайно важным является ранний перевод тяжелых больных на энтеральное питание.

Энтеральное питание препятствует транслокации бактерий через атрофичную слизистую оболочку тонкой кишки, улучшает моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, связывает соляную кислоту и пепсин, снижая ацидопептическую агрессию. Несмотря на то что в настоящее время отсутствуют контролируемые исследования, доказывающие эффективность энтерального питания для профилактики и лечения кровотечений из стрессовых эрозий и язв, многие авторы считают энтеральное питание важным компонентом профилактики развития острых поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Хирургические способы лечения следует применять при стрессовых язвах лишь по строгим показаниям, поскольку послеоперационная летальность в таких случаях (учитывая тяжесть основного заболевания) достигает 50%. Развившееся кровотечение (отсутствие профилактики или ее неэффективность) является показанием к выполнению эзофагогастродуоденоскопии. Возможности эзофагогастродуоденоскопии для остановки кровотечения из множественных распространенных эрозий ограничены. Однако при выявлении одиночных кровоточащих эрозий и язв эндоскопический гемостаз достигается в 90% наблюдений. Большинство авторов считают, что хирургическое вмешательство при кровотечении из острых эрозий и язв показано лишь при неэффективности других методов лечения.

Заключение

Острые поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются актуальной проблемойсовременной гастроэнтерологии. Выявление группы риска и проведение эффективной профилактической антисекреторной терапии – обязательная часть лечения этой тяжелой категории больных. Наибольший антисекреторный потенциал имеют парентеральные ИПП, в частности препарат Коктралок, обдадающий высокой эффективностью, предсказуемой фармакокинетикой и низким потенциалом лекарственных взаимодействий.

Литература

1. Аруин Л. И., Капулер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998; 165–222.
2. Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б., Шипова Е.А. Острые гастродуоденальные кровотечения в сердечно-сосудистой хирургии. М., 2004.
3. Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов В.А., Шипилова О.С. Профилактика стресс-повреждений верхнего отдела желудочнокишечного тракта у больных в критических состояниях. Хирургия. Consilium Medicum. 2003; Прил. 2: 16–20.
4. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М., 2004.
5. Каратеев A.E. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии: основные положения. Фарматека. 2006; 6: 37–45.
6. Кубышкин В.А., Шишин К.В. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Хирургия. Consilium Medicum 2004; 1: 17–20.
7. Яковенко Э.Л., Яковенко А.В., Агафонова И.А. и др. Пептические язвы, патогенетические подходы к терапии. Фарматека, 2008.
8. Andersson T, Cederberg C, Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric coated granules. Drug Invest 1991; 3: 45–52.
9. Andersson T, Cederberg C, Regardh CG et al. Pharmacokinetics of various single intravenous and oral doses of omeprazole. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39 (2): 195–7.
10. Bliesath H, Huber R, Hartmann M et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K+-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32 (1): 44–50.
11. Fennerty MB. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30 (Suppl.): S351–5.
12. Hawkey О, Langman MS. Non-steroidal antiflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600–8. 13. Huber R, Hartmann М, Bliesath H et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34 (5): 185–94.
13. Scott, Dunn CJ, Mallarkey G et al. Esomeprazo-le: a review of its use in the management of acid-related disorders in US. Drugs 2002; 62 (7): 1091–18.
14. Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid suppression in peptic ulcer haemorrhage: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1119–26.
15. Spirt MJ. Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. Clin Ther 2004; 262: 197–213.