Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2006, № 13, с. 44-49

Дисциркуляторная энцефалопатия у больных с заболеваниями внутренних органов: возможности лекарственной терапии

П.Р. Камчатнов
РГМУ, Москва

В статье подчеркивается медицинское и социальное значение цереброваскулярных заболеваний, к числу которых относится дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). Указывается на взаимосвязь этих заболеваний с болезнями внутренних органов, в частности с артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Рассматриваются патогенез ДЭ, влияние на ее течение общесамотической патологии. Исходя из представлений о механизмах формирования ДЭ, очевидно, что эффективное лечение и замедление темпов развития заболевания могут быть обеспечены при условии максимально полного устранения факторов риска сердечно-сосудистой патологии и воздействия на основные патогенетические механизма болезни. С точки зрения комплексности действия при ДЭ значительный интерес представляет комбинированный препарат Инстенон, эффективность которого при разнообразных цереброваскулярных патологиях доказана в многочисленных клинических исследованиях. Эти данные, свидетельствующие о выраженной клинической эффективности препарата Инстенон, позволяют применять его наряду с антиагрегантами, антигипертензивными средствами, препаратами, нормализующими обмен глюкозы и липидов, у больных с сочетанием хронических расстройств мозгового кровообращения и соматических заболеваний.

Медицинское и социальное значение цереброваскулярных заболеваний

Сосудистые поражения головного мозга широко распространены в популяции и в значительной степени определяют структуру инвалидизации населения, особенно среди лиц старших возрастных групп. Так, если в 1993 г. обращаемость за медицинской помощью пациентов с расстройствами мозгового кровообращения составила 331 на 100 тыс. населения, то в 2002 г. – уже 451 на 100 тыс. населения, прирост по сравнению с 1993 г. – 36 % [5]. Вследствие высокого уровня летальности и стойкой утраты трудоспособности у больных с цереброваскулярной патологией мозговой инсульт уже давно является не только медицинской, но и социальной проблемой. В России острые расстройства мозгового кровообращения – одна из основных причин смертности. Еще большее распространение имеют хронические расстройства мозгового кровообращения. Частота выявления такой патологии велика как в неврологических стационарах, так и на амбулаторном приеме невролога.

Основными причинами развития хронических расстройств мозгового кровообращения являются артериальная гипертензия (АГ), стенозирующее поражение магистральных артерий головы и интракраниальных сосудов, нарушения состояния микроциркуляции и системы гемостаза. Очевидно, что среди прочих факторов риска ведущую роль играет пожилой и старческий возраст больных. Учитывая тенденцию к “постарению” населения, можно ожидать дальнейшего роста числа такого рода пациентов и увеличения затрат на обеспечение их медицинской помощью. Так, проведенные расчеты позволяют предположить, что к 2010 г. только в Москве затраты на лечение больных с расстройствами мозгового кровообращения возрастут на 20–25 % [5].

Оказание медицинской помощи данному контингенту больных имеет ряд особенностей. Как правило, это пациенты с целым комплексом заболеваний, наличие которых осложняет течение цереброваскулярной патологии и приводит к более раннему и выраженному развитию неврологического дефицита. Некоторые соматические заболевания наряду с сосудистым поражением мозга могут ассоциироваться с более ранним дебютом нейродегенеративных заболеваний. Так, имеются данные о том, что сахарный диабет (СД) типа 2 и гиперхолестеринемия могут быть факторами развития болезни Альцгеймера и деменции смешанного типа [30, 32]. Течение цереброваскулярной патологии менее благоприятно у больных с бронхолегочной патологией, поражением почек, другими соматическими заболеваниями.

Как правило, такие пациенты вынуждены одновременно принимать несколько лекарственных препаратов. Их многократный в течение суток прием может снижать приверженность больного лечению и приводить к несогласованному с лечащим врачом изменению режима приема и дозирования лекарств [12]. Кроме того, у больных с когнитивными расстройствами, обусловленными как естественным старением, так и хроническим сосудистым поражением головного мозга, также нередко нарушено адекватное дозирование лекарственных средств. Таким образом, особенности ведения пациентов старших возрастных групп с сочетанием соматических заболеваний и неврологических расстройств требуют использования особых терапевтических подходов.

Дисциркуляторная энцефалопатия: механизмы развития и связь с общесоматической патологией

В отечественной литературе хронические расстройства мозгового кровообращения описываются как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). Нередко хроническое прогрессирующее течение заболевания сопровождается эпизодами острой церебральной ишемии (транзиторные ишемические атаки, инсульты). Зачастую на основании только клинической картины сложно (а порой невозможно) разграничить острые и хронические расстройства мозгового кровообращения, что требует применения дополнительных методов исследования (нейровизуализационных, нейропсихологических и пр.).

Ведущей причиной ДЭ является АГ как в качестве изолированного состояния, так и в сочетании с другими заболеваниями (атеросклеротическим стенозирующим поражением артерий, СД типа 2 и пр.). Стойкое повышение артериального давления (АД) приводит к поражению артерий головного мозга мелкого калибра (диаметром менее 500 мкм). Характерным является плазматическое пропитывание сосудистой стенки с набуханием и гомогенизацией субэндотелиального слоя. Плазморрагии сопровождаются проникновением в стенку сосудов липидов и эритроцитов, первичным некрозом миоцитов, пролиферацией эндотелиоцитов, перекалибровкой артерий. Вследствие указанных процессов в сосудистой стенке формируется гипертонический стеноз [3].

Помимо морфологической перестройки стенок артерий мелкого калибра при АГ изменяются их функциональные возможности, что проявляется нарушением ауторегуляции мозгового кровообращения. Так, если у здорового человека эффективное функционирование механизмов ауторегуляции обеспечивает поддержание практически постоянной перфузии ткани мозга при колебаниях среднего системного АД в пределах 60–150 мм рт. ст., то при АГ мозговой кровоток пассивно следует за уровнем системного АД [27]. В этих условиях резкие колебания давления, особенно его резкое снижение, способны значительно ухудшать гемодинамическую ситуацию, вызывая острую церебральную ишемию. В связи с этим необходимо аккуратно применять антигипертензивные средства, в частности препараты, оказывающие быстрый и выраженный гипотензивный эффект. Особенно неблагоприятно сочетание АГ и СД, способствующее быстрому развитию и прогрессированию микроангиопатии [34].

Основная масса подкоркового белого вещества больших полушарий головного мозга получает кровь из пенетрирующих артерий диаметром 100–200 мкм, отходящих под прямым углом от расположенных на поверхности мозга субарахноидальных артерий [40]. Белое вещество, прилегающая к стенкам боковых желудочков часть подкорковых ядер, таламус, внутренняя капсула получают кровь из вентрикулофугальных артерий, берущих начало от хориоидальных и стриарных артерий [33]. Анастомозы между этими сосудистыми системами развиты слабо или вообще отсутствуют [35]. Указанные особенности васкуляризации мозга объясняют преимущественное поражение его подкорковых областей при А Г.

В формировании ДЭ большое значение имеет стенозирующее поражение магистральных артерий головы, зачастую атеросклеротического происхождения. Помимо того, что наличие гемодинамически значимого стеноза внутренней сонной артерии тесно связано с риском развития ишемического инсульта, при нарушении ее проходимости происходит прогрессирующее нарастание неврологического дефицита, в первую очередь нарушений высших мозговых функций, выявляемое по результатам нейропсихологического тестирования [31]. Определенное значение могут иметь артерио-артериальные микроэмболии из изъязвляющейся атеросклеротической бляшки [22].

В определенной ситуации наблюдается экстравазальная компрессия сосудов, кровоснабжающих головной мозг. Сдавление позвоночной артерии может быть вызвано измененными шейными позвонками (при спондилезе, спондилолистезе), компрессией подключичной артерии гипертрофированной лестничной мышцей, гиперплазированными поперечными отростками шейных позвонков [24]. Роль компрессионного фактора возрастает при травме шейного отдела позвоночника – резком переразгибании вследствие ятрогенных поражений (при неадекватно выполненных манипуляциях мануальной терапии), неправильном выполнении гимнастических упражнений, хлыстообразной травме автомобилиста. Клинически это может проявляться вертебрально-базилярной недостаточностью, хотя следует иметь в виду, что гемодинамически значимая компрессия позвоночных артерий наблюдается нечасто, даже при ее наличии мозговой кровоток может быть компенсирован за счет удовлетворительного функционирования коллатералей.

Острая церебральная ишемия вследствие угнетения аэробного гликолиза и быстронарастающего дефицита кислорода и глюкозы приводит к нарушению работы ионных насосов, внутриклеточному накоплению ионов кальция и лактата, активизации процессов перекисного окисления липидов. Важную патогенетическую роль играет выброс в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь глутамата и аспартата. Их воздействие приводит к дальнейшему прогрессированию энергетического дефицита, выраженному нарушению электрогенеза постсинаптических нейронов, запуску механизмов отсроченной гибели клеток [6]. Указанный процесс, основные элементы которого расшифрованы за последние годы, получил название “эксайтотоксичность”. В условиях острой ишемии гибель мозгового вещества наступает в течение нескольких минут, так как ткань мозга не имеет запасов глюкозы. Инфаркт мозга – острый ишемический некроз – является морфологическим субстратом ишемического инсульта. Вместе с тем поражение мозгового вещества у больных с хроническими формами цереброваскулярной недостаточности не ограничивается острым инфарктом.

Как острая, так и хроническая ишемия мозга сопровождается активацией генов раннего реагирования, продукты экспрессии которых принимают участие в инициации и поддержании механизмов отсроченной гибели клеток – апоптоза. В этих процессах также участвуют провоспалительные цитокины и некоторые молекулы клеточной адгезии, которые индуцируют процессы воспаления в мозговой ткани, расстройства микроциркуляции, нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера [29]. В активации механизмов апоптоза участвуют также продукты оксидантного стресса, избыток ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров [41]. Считается, что процессы апоптоза запускаются в ситуации, когда вредоносное воздействие, каковым является ишемия, недостаточно сильно, чтобы вызвать некроз.

Морфологические признаки апоптоза выявляются как в нейронах, так и в глиальных клетках центральной нервной системы [19]. Следствием экспрессии генов раннего реагировании может быть индукция образования факторов транскрипции и стрессовых белков, которые способны повышать резистентность ткани мозга к ишемическим изменениям. Недостаточность защитных факторов, отсутствие адекватного трофического обеспечения нервной ткани, ограничение ее регенераторного потенциала могут иметь тяжелые последствия в условиях пролонгированной ишемии и приводить к массовой гибели нейронов.

Помимо острого ишемического некроза и апоптоза хроническая ишемия мозговой ткани также способна запускать прогрессирование дегенеративных процессов. Возможность нейродегенерации была установлена в результате хронического эксперимента на животных с двусторонней перевязкой сонных артерий. Именно хроническое снижение кровотока было причиной поражения ткани мозга, в большей степени уязвимым оказалось белое вещество больших полушарий [38]. Морфологически выявленные изменения характеризовались демиелинизацией аксонов, а также поражением клеток – предшественников олигодендроцитов и незрелых олигодендроцитов. Ведущими механизмами такого поражения могут быть активация микроглии и развитие реакции воспаления, нарастающие на протяжении до 3 месяцев после развития фокальной ишемии. Наиболее уязвимыми являются зрительный тракт, несколько в меньшей степени – внутренняя капсула и мозолистое тело. Примечательно, что зоны преимущественного нейродегенеративного поражения в целом соответствуют областям васкуляризации церебральных артерий мелкого калибра – конечным ветвям вентрикулофугальных и пенетрирующих артерий, т. е. сходные механизма поражения мозга могут иметь место при гипертонической ангиопатии и развитии ДЭ.

Большой интерес вызывает концепция незавершенного инфаркта, подразумевающая наличие в головном мозге областей с резко сниженной интенсивностью метаболических процессов, в которых, однако, сохраняется жизнеспособная ткань [25]. Одной из основных причин их возникновения, по мнению авторов, является хроническая ишемия головного мозга. Выявлять области незавершенного инфаркта, чередующиеся с расположенными рядом зонами завершенного инфаркта, позволяют методы нейровизуализации – магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография.

Лечение дисциркуляторной энцефалопатии: место Инстенона

Исходя из представлений о механизмах формирования ДЭ, очевидно, что эффективное лечение и замедление темпов развития заболевания могут быть обеспечены при условии максимально полного устранения факторов риска сердечно-сосудистой патологии и воздействия на основные патогенетические механизмы болезни. В целым ряде рандомизированных многоцентровых клинических исследований убедительно доказана эффективность таких мероприятий, как нормализация уровня АД, коррекция уровней атерогенных липопротеидов и глюкозы, устранение гиперкоагуляции крови и гиперагрегации форменных элементов [13, 37, 39]. Несмотря на доказанную эффективность профилактики как острых, так и хронических форм цереброваскулярной патологии (в частности, сосудистой деменции), возможности применения антиагрегантов и статинов используются недостаточно и только четверть больных АГ получает адекватную антигипертензивную терапию [17]. Отсутствие систематического применения лекарственных препаратов зачастую ассоциируется с нежеланием пациентов устранять и иные потенциально модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска – курение, излишний вес, несоблюдение диеты и пр.

В результате многочисленных экспериментальных исследований убедительно доказано, что в основе ишемического поражения головного мозга лежит сложный комплекс биохимических изменений, итогом которых являются как немедленная, так и отсроченная гибель нейронов и глиальных клеток с формированием неврологического дефицита. В связи с этим большой интерес представляют работы, посвященные разработке нейропротективной терапии – защите мозга от ишемии и гипоксии, стимуляции репаративных процессов, восполнению дефицита нейротрансмиттеров, повышению трофического обеспечения тканей [6]. Эффективность такого направления убедительно подтверждена в экспериментальных исследованиях, однако попытки экстраполировать результаты эксперимента в клинику оказались не столь удачны, что связано с целым рядом объективных методических и методологических трудностей внедрения этих способов терапии, многообразием механизмов, вовлеченных в патогенез ишемического поражения мозга, и пр. Тем не менее потенциальные возможности метаболической терапии представляются важными и дальнейшее изучение препаратов этой группы позволяет надеяться на эффективность их применения наряду с антигипертензивными, гипохолестеринемическими и гипогликемическими средствами, антиагрегантами. В результате проведения многоцентровых рандомизированных клинических исследований можно будет установить реальную эффективность такого рода терапии.

Комбинированным препаратом, который одновременно положительно воздействует как на церебральную гемодинамику, так и на обмен веществ в головном мозге, является Инстенон. В его состав входят производное теофиллина – этофиллин, этамиван и гексобендин. Имеются данные о том, что вследствие подавления активности нуклеотидфосфодиэстеразы этофиллин способствует накоплению в тканях цАМФ, выполняющего функции вторичного мессенджера. Клинические эффекты препарата также могут быть обусловлены его способностью блокировать аденозиновые рецепторы, в т. ч. локализованные в нейронах центральной нервной системы [23]. Таким образом, он оказывает не только вазодилатирующее действие, но и непосредственно влияет на метаболизм головного мозга. Ввиду отсутствия существенного воздействия на уровень системного АД Инстенон можно назначать больным с выраженным поражением сосудистой системы головного мозга, у которых возможности снижения регионарного сосудистого сопротивления значительно ограниченны (гипертоническая ангиопатия, стенозирующее поражение магистральных артерий головы). Помимо влияния на сосудистое русло головного мозга и непосредственно на его метаболизм этофиллин оказывает бронхолитическое действие, что позволяет использовать его у больных с бронхиальной астмой. Немаловажным достоинством Инстенона является его способность оказывать положительное инотропное действие на миокард, повышая тем самым толерантность больных к физическим нагрузкам [1].

Входящий в состав Инстенона гексобендин способен стимулировать анаэробный гликолиз и активизировать пентозный цикл, вследствие чего увеличивается утилизация глюкозы и кислорода мозговой тканью [23]. Данное свойство важно в условиях ишемии и гипоксии, когда нарушаются аэробные реакции в нейронах и угнетаются процессы окислительного фосфорилирования, и именно энергия, получаемая за счет анаэробного гликолиза, обеспечивает сохранность метаболических процессов и предотвращает повреждение клеточных мембран и нарушение синаптической передачи. Оказывая регулирующее воздействие на метаболизм глюкозы, гексобендин нормализует ауторегуляцию мозгового и кардиального кровотока. Этот эффект опосредован влиянием лактата и пирувата на рецепторный аппарат артериол. Входящий в состав Инстенона этамиван является стимулятором центральной нервной системы, его клинические эффекты могут быть связаны с усилением активирующих влияний ретикулярной формации ствола головного мозга.

Изучение клинической эффективности Инстенона имеет достаточно долгую историю, причем значительное число исследований было выполнено двойным слепым методом, а по дизайну они были плацебо-контролируемыми. Отметим, правда, что большинство исследований, посвященных изучению клинической эффективности Инстенона, отличаются по своему дизайну друг от друга, что затрудняет проведение корректного мета-анализа полученных результатов. Вместе с тем полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности применения препарата у больных острым ишемическим инсультом [4, 11]. В результате приема Инстенона в сочетании с другими методами дифференцированной и недифференцированной терапии инсульта раньше восстанавливался уровень бодрствования, регресс очагового неврологического дефицита был более полным.

Одно из первых исследований, посвященных влиянию препарата на когнитивные функции у пожилых пациентов, было проведено более 30 лет назад двойным слепым методом [36]. В результате 6-недельного приема Инстенона достоверно улучшились когнитивные функции, о чем свидетельствуют результаты выполнения нейропсихологических тестов. Наиболее выраженными оказались повышение умственной работоспособности, улучшение способности к запоминанию и удержанию в памяти новой информации. Результаты клинического и нейропсихологического исследований пациентов подтверждались данными изучения спонтанной биоэлектрической активности головного мозга в виде нарастания в ее структуре α- и β-ритмов на фоне уменьшения мощности колебаний медленного диапазона.

Открытое несравнительное исследование Инстенона в лечении больных ДЭ позволило установить клинически значимый эффект препарата, который проявлялся в виде улучшения способности к запоминанию и концентрации внимания [8]. Характерно, что улучшение запоминания и воспроизведения новой информации не было связано с модальностью информации и отмечалось как в зрительной, так и в слухоречевой памяти. Воздействие Инстенона на функции памяти носило, вероятно, опосредованный характер вследствие улучшения внимания и эффективности обработки информации при запоминании и воспроизведении. По мнению авторов, назначение Инстенона в большей мере влияло на состояние когнитивных функций, нежели на выраженность очагового неврологического дефицита. Величина положительного эффекта препарата в значительной степени определялась исходным уровнем когнитивного снижения. Максимально выраженное улучшение имело место у пациентов без деменции и при II стадии ДЭ. У большинства больных с сосудистой деменцией и ДЭ III стадии также регистрировался положительный эффект, хотя и менее выраженный. В то же время при назначении Инстенона в сочетании с гемодилюцией, антиагрегантами и иными препаратами у больных с ДЭ II–III стадии не только уменьшилась выраженность когнитивных нарушений, но и наблюдался некоторый регресс неврологической симптоматики, в частности проявлений акинетико-ригидного синдрома [21].

Положительный эффект применения Инстенона в виде уменьшения истощаемости при выполнении нейропсихологических тестов, улучшения показателей умственной работоспособности был зарегистрирован и при более выраженных когнитивных нарушениях – у больных старческого возраста с психоорганическим синдромом [15]. Несмотря на полученные обнадеживающие данные об эффективности Инстенона при лечении больных с психоорганическим синдромом сосудистого генеза [10], возможность и целесообразность его применения в качестве средства монотерапии при лечении пациентов с сосудистой деменций нуждаются в дальнейшем изучении. Имеются данные о том, что у больных с деменциями (в т. ч. сосудистого происхождения) использование препаратов, положительно воздействующих на мозговой кровоток и церебральный метаболизм, более эффективно на ранних стадиях заболевания, когда выраженность когнитивных нарушений еще не достигает степени деменции [26].

Применение Инстенона было эффективно и у больных ДЭ с недостаточным кровообращением в вертебрально-базилярной системе [18, 21]. На фоне лечения уменьшалась выраженность головокружения, шума в голове, нарушений координации и сопутствующих вегетативных расстройств. Положительный эффект наступал достаточно рано – после 1–2 недель лечения.

Хотя Инстенон является препаратом, преимущественно нормализующим церебральные гемодинамику и метаболизм, имеются данные об уменьшении в результате его применения астенических и депрессивных симптомов. Так, у больных ДЭ после комбинированного курса терапии Инстеноном (внутривенное введение с последующим пероральным приемом) снижалась частота и уменьшалась интенсивность эпизодов головной боли, нормализовался сон, улучшались общее самочувствие и эмоциональный фон [7]. Сходные результаты, свидетельствующие об уменьшении выраженности астенической и депрессивной симптоматики у больных пожилого возраста с когнитивными нарушениями сосудистого генеза, были получены и в ходе других исследований [2].

Получены сведения об уменьшении на фоне применения Инстенона вегетативных расстройств, снижении уровня тревожности у пациентов более молодого возраста с вегетативно-сосудистой дистонией [9]. Указанное свойство препарата может быть использовано при лечении больных, имеющих астенические и депрессивные расстройства в рамках ДЭ, умеренно выраженной деменции смешанного типа. Поскольку влияние курсового применения Инстенона на эмоциональное состояние больных отмечали не все исследователи [8], целесообразно дальнейшее изучение данной проблемы.

Существенно воздействие Инстенона не только на головной мозг и его сосудистую систему, но и на соматическое состояния больного. Имеются данные о том, что положительное влияние Инстенона на функции миокарда и внешнего дыхания в ряде случаев позволяет больному избежать одновременного приема кардио- и бронхотропных препаратов [2]. В частности, в клинической практике наряду с применением других лекарственных препаратов можно использовать положительное инотропное действие Инстенона на миокард [1].

Подавляющее большинство исследователей отмечают хорошую переносимость Инстенона даже в условиях его длительного применения. Относительно редко наблюдающиеся преходящие головные боли и нарушения ночного сна, как правило, регрессируют самостоятельно и не требуют изменения режима приема препарата или его полной отмены [16, 20]. Важным свойством Инстенона является возможность его комбинирования с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, антиагрегантами и др.). Следует иметь в виду, что при одновременном применении Инстенона и ацетилсалициловой кислоты происходит взаимопотенцирование их антиагрегантных эффектов (действие Инстенона обусловлено гексобендином), что позволяет добиться необходимого терапевтического результата при использовании меньших дозировок препаратов. Учитывая аналептический эффект Инстенона (вследствие действия этомивана), при его применении не следует употреблять чай и кофе в больших количествах.

Таким образом, комбинированный препарат Инстенон обеспечивает разностороннее положительное воздействие на организм пациента, исключая одновременный прием большого количества лекарственных средств. Очевидное удобство использования Инстенона повышает приверженность больных лечению, в частности пациентов с когнитивными нарушениями. Приведенные данные, свидетельствующие о выраженной клинической эффективности препарата Инстенон, дают основания для его применения наряду с антиагрегантами, антигипертензивными средствами, препаратами, нормализующими обмен глюкозы и липидов, у больных с сочетанием хронических расстройств мозгового кровообращения и соматических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А., Леонова М.В. Комплексное исследование респираторной и сердечно-сосудистой систем при курсовом лечении инстеноном. В кн.: Инстенон: новые аспекты применения в клинической практике. М., 1995. С. 5–13.
2. Бурчинский С.Г. Современные ноотропные средства // Журнал практического врача. 1996. № 5. С. 42–45.
3. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М., 1997. 288 с.
4. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И. Инстенон в лечении больных с ишемическим инсультом. Инстенон. Опыт клинического применения: Сборник научных статей. СПб., 1999. С. 29–31.
5. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н. и др. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в неврологии: Методические рекомендации. М., 2003. 56 с.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001. 327 c.
7. Густов А.В., Шмырев В.И., Смирнов А.А. и др. Актовегин и инстенон в неврологической практике. Нижний Новгород. 2002. 68 с.
8. Захаров В.В., Дамулин И.В., Орышич Н.А. Использование инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврологический журнал. 1999. Т. 4. № 6. С. 39–45.
9. Захаров Ю.В. и др. Применение препарата Инстенон при синдроме вегетативно-сосудистой дистонии. Инстенон. Опыт клинического применения: Сборник научных статей. СПб., 1999. С. 70–71.
10. Зозуля Т.В., Грачева Т.В. Динамика и прогноз заболеваемости психическими расстройствами лиц старшего возраста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. Т. 101. № 3. С. 37–41.
11. Игнатенко А.В., Данилов А.Б. Инстенон в лечении острых нарушений мозгового кровообращения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997. Т. 97. № 4. С. 44–47.
12. Конради А.О., Полуничева Е.В. Недостаточная приверженность к лечению артериальной ги-пертензии: причины и пути коррекции // Consi-lium Medicum. Артериальная гипертензия. 2004. Т. 10. № 3. С. 54–61.
13. Карпов Ю.А. Результаты исследования PROGRESS: предупреждение повторного мозгового инсульта с помощью периндоприла // РМЖ. 2001. Т. 13. С. 14–19.
14. Котов С.В., Исакова Е.В., Рябцева А.А. и др. Комплексная терапия хронической ишемии мозга. М., 2001.
15. Круглов Л.С. Инстенон в терапии больных позднего возраста с психоорганическим синдромом. В кн.: Инстенон: опыт клинического применения, сборник научных статей. СПб, 1999. С. 153–56.
16. Михайлов А.Н., Пашков А.А., Гренков Г.И. и др. Инстенон и его применение в клинической практике // Здравоохранение. 1996. № 6. С. 47–48.
17. Оганов Р.Г., Марцевич С.Ю. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика // Российский кардиологический журнал. 2001. № 4. С. 8–11.
18. Сайкова Л.А., Васильев Н.С., Пустозеров В.Г. и др. Применение инстенона при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Инстенон. Опыт клинического применения: сборник научных статей. СПб., 1999. С. 27–28.
19. Скворцова В.И. Инсульт. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение. 2001. № 2. С. 12–19.
20. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективности различных лекарственных препаратов в лечении инсультов // Ремедиум Северо-Запад. 2000. № 1. С. 24–29.
21. Хазанова Н.А., Сморгов Л.М., Лейкин И.Б. и др. Инстенон. Опыт клинического применения: сборник научных трудов. СПб., 1999. С. 69–71.
22. Abbott AL, Chambers BR, Stork JL, et al. Embolic Signals And Prediction of Ipsilateral Stroke or Transient Ischemic Attack in Asymptomatic Carotid Stenosis. A Multicenter Prospective Cohort Study. Stroke 2005;36:362–67.
23. Barolin GS. Die vasoaktive Therapie mit Instenon. Der informierte Artz/Gazette Medicale 1983; 83(10):34–38.
24. Cagnie B, Vinck E, Beernaert A, et al. How common are side effects of spinal handling and edge these side effects be predicted? Man Ther 2004; 9(3):151–56.
25. De Reuck JL. Evidence for chronic ischaemia in the pathogenesis of vascular dementia: from neuroPATH to neuroPET. Acta Neurol Belg 1996; 96(3):228–31.
26. Erkinjuntti T, Roman G, Gauthier S. Treatment of vascular dementia – evidence from clinical trials with cholinesterase inhibitors. J Neurol Sci 2004;226(1-2):63–66.
27. Faraci FM, Heistad DD. Regulation of large cerebral arteries and cerebral microvascular pressure. Circ Res 1990;66:8–17.
28. Jansen W, Brueckner GW. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование) // РМЖ. 2002. Т. 10. № 213. С. 543–47.
29. Kim JS. Cytokines and adhesion molecules in stroke and related diseases. J Neural Sci 1996;137: 69–78.
30. Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. Am J Epidemiol 2001;154:635–41.
31. Mathiesen EB, Waterloo K, Joakimsen O, et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Troms_ Study. Neurology 2004;62(5):695–701.
32. Messier C, Awad N, Gagnon M. The relationships between atherosclerosis, heart disease, type 2 diabetes and dementia. Neurol Res 2004;26 (5):567–72.
33. Moody DM, Bell MA, Challa VR. Features of the cerebral vascular pattern that predict vulnerability to perfusion or oxygenation deficiency: an anatomic study. Am J Neuroradiol 1990;11:431–39.
34. Pavlik VN, Hyman DJ, Doody R. Cardiovascular Risk Factors and Cognitive Function in Adults 30–59 Years of Age (NHANES III). Neuroepide-miology 2005;24:42–50.
35. Rowbotham GF, Little E. Circulation of the cerebral hemispheres. Br J Surg 1965;52:8–21.
36. Saletu B, Grunberger J. Assessment of psychoacti-vity and pharmacodynamics of a cerebral vasodi-lating hexobendine-combination by quantitative electroencephalographic and psychometric analyses. Prog Neuro-Psychopharmacol 1978;2: 543–51.
37. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention Principal Results of a Prospective Randomized Controlled Study (MOSES). Stroke 2005;36: 1218–26.
38. Shibata M, Ohtani R, Ihara M, et al. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke 2004;35(11):2598–603.
39. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A, et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE).The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – major CV events and stroke in subgroups of patients. Blood Press 2005;14(1):31–37.
40. van den Bergh R. Centrifugal elements in the vascular pattern of the deep intracerebral blood supply. Angiologica 1969;20:88–98.
41. Wang H, Yu S, Koh W, et al. Apoptosis-Inducing Factor Substitutes for Caspase Executioners in NMDA-Triggered Excitotoxic Neuronal Death. J Neurosci 2004;24(48):10963–73.