Опубликовано в журнале:
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ 1, 2008

Дайвобет - новый высокоэффективный препарат для наружного лечения ладонно-подошвенного псориаза

М.М. Хобейш, К.Н. Монахов
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Daivobet - a newer highly effective preparation for external treatment of psoriasis of the palms and the soles
M.M. Khobeysh, K.N. Monakhov
Academician I.P. Pavlov Sanct-Petersburg State Medical University

В настоящее время день псориаз - один из наиболее распространенных хронических дерматозов, которым страдает почти 5% населения планеты [1]. Среди всех выделяемых клинических форм этого заболевания особое место занимает ладонно-подошвенный псориаз. Эта форма часто является причиной серьезных психологических и физических проблем, поводом для значительного снижения качества жизни [2]. "Проблемные" локализации при этой клинической форме, а именно псориатическое поражение в области открытых, видимых и постоянно функционально "нагруженных" участков кожного покрова, создают определенные трудности:
- наличие длительно существующего кожного поражения, сопровождающегося выраженным шелушением, вынуждает пациентов ограничивать профессиональные, дружеские, сексуальные контакты, изменять обычный образ жизни;
- зуд, болезненность, развитие трещин затрудняют выполнение бытовых и профессиональных обязанностей и могут вызывать потерю трудоспособности, а в ряде случаев необходимость пребывания в медицинском учреждении, что является серьезным препятствием для профессионального роста, иногда - поводом к потере работы.

При этом ладонно-подошвенный псориаз отличается резистентностью к традиционным методам лечения. Это обусловлено особенностью строения кожи ладоней и подошв (толстая кожа уменьшает проникновение лекарственных средств), выраженностью патологических изменений в эпидермисе и дерме при этой клинической форме (степенью гиперкератоза, паракератоза, акантоза, воспалительной инфильтрации дермы), постоянным раздражением и травматизацией очагов поражения в области ладоней и подошв (мытье, ношение обуви и т.д.). Оптимизация терапии ладонно-подошвенного псориаза является одной из трудных задач при лечении этого заболевания.

Патогенетически обоснованной при псориазе является терапия, направленная на подавление пролиферативной активности кератиноцитов и нормализацию их дифференцировки, снижение иммунного воспаления в дерме и устранение дисбаланса противо- и провоспалительных цитокинов.

Многочисленные исследования, направленные на поиск средств наружной терапии, способных воздействовать на пролиферативные, воспалительные и иммунные процессы в коже, привели к синтезу кальципотриола, который в настоящее время препарат первой линии для лечения псориаза.

Кальципотриол является оригинальным аналогом 1,25-дигидрооксихолекальцифорола - наиболее активного метаболита витамина D₃. Взаимодействуя со специфическими рецепторами в кератиноцитах, кальципотриол вызывает зависимое от дозы торможение пролиферации этих клеток кожи, ускоряет их морфологическую дифференциацию [3, 4], ингибирует патологическое накопление нейтрофилов и Т-лимфоцитов. Кроме того, кальципотриол блокирует специфические иммунные медиаторы, в частности интерлейкин-1, которые, как предполагают, играют существенную роль в развитии гиперпролиферативных процессов в эпидермисе и, соответственно, в патогенезе псориаза [4, 5]. Таким образом, кальципотриол в качестве средства для наружной терапии обеспечивает патогенетическое действие на локальные механизмы развития этого дерматоза. В отличие от других аналогов витамина D , кальципотриол оказывает меньшее влияние на метаболюм кальция в организме. Незначительное количество попавшего в кровь кальципотриола подвергается быстрому разрушению в печени с образованием малоактивных метаболитов, выделяющихся с мочой и калом [3-7].

Для наружной терапии ладонно-подошвенного псориаза традиционно применяют, в зависимости от стадии заболевания, следующие средства: смягчающие, увлажняющие препараты с добавлением кератопластических, кератолитических средств (салициловой или молочной кислоты, мочевины); глюкокортикостероидные препараты либо их комбинации с кератопластическими, кератолитическими средствами; разрешающие средства, содержащие деготь, нафталан, гидроксиантроны; ароматические ретиноиды.

Появление новых комбинированных препаратов (дайвобет, довобет, таклонекс), содержащих в качестве действующих начал кальципотриол и глюкокортикостероид, расширило возможности наружного лечения, так как такие препараты можно использовать при всех стадиях болезни, начиная с прогрессирующей. Указанная комбинация не только позволяет использовать препарат на фоне остроты псориатического процесса, но и усиливает противовоспалительный и разрешающий эффекты [8- 10]. Мазь дайвобет - единственный в России, разрешенный к применению препарат со стабильной комбинацией кальципотриола и бетаметазона дипропионата. Оригинальная технология производства этого препарата обеспечивает оптимальную биодоступность обоих компонентов, их синергизм. Применение его один раз в день повышает комплаентность.

Целью работы было изучение эффективности и переносимости мази дайвобет при лечении распространенного вульгарного псориаза с поражением ладоней и подошв и ограниченного ладонно-подошвенного псориаза.

Материал и методы

Под наблюдением находились 45 больных псориазом, получавших стационарное или амбулаторное лечение на кафедре дерматовенерологии с клиникой Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Критериями включения больных в исследование были возраст 18 лет и старше, наличие клинически установленного диагноза псориаза с PASI не более 20 и площадью поражения не более 20% поверхности кожи, при этом больные не должны были использовать внутрь, парентерально и местно препараты ретиноидов и цитостатики.

В исследование не включали больных с гиперчувствительностью к кальципотриолу, бетаметазону или любому неактивному компоненту препарата, беременных или кормящих женщин, пациентов с любыми тяжелыми заболеваниями или состояниями (патология сердечно-сосудистой системы, печени, почек, нервной системы и т.д.). Препарат не применяли на области псориатических высыпаний в пределах кожи лица, волосистой части головы и в складках.

У 23 больных диагностирован распространенный вульгарный псориаз (у 17 - прогрессирующая стадия, у 6 - стационарная) с поражением ладоней и подошв. У 22 пациентов имелось ограниченное поражение только ладоней и подошв. Диагноз устанавливали на основании анамнеза и клинической картины заболевания. Возраст пациентов, находившихся под нашим наблюдением, варьировал от 18 до 74 лет. В исследовании принимали участие 12 мужчин и 33 женщины. Давность заболевания составляла от 3 мес до 36 лет, средняя продолжительность - около 11 лет.

Предшествующая терапия (за 2 нед до начала исследования):
- не проводили никакого лечения 7 больных;
- получали наружные глюкокортикостероидные препараты 23 больных;
- получили курс детоксицирующей и гипосенсибилизирующей терапии 25 больных.

Мазь дайвобет применяли 1 раз в день в течение 28 дней. Максимальная суточная доза препарата не превышала 15 г, а недельная доза - 100 г. Длительность лечения определялась клиническими проявлениями заболевания. В случаях массивных гиперкератотических наслоений на поверхности псориатических элементов на ладонях и главным образом в области подошв использовали окклюзионную повязку в ночной период времени (в среднем 6-8 ч).

Перед началом лечения и по его окончании проводили клиническую оценку состояния больного, включая определение:
- индекса PASI;
- дерматологического индекса качества жизни (ДИ-КЖ).

У 27 пациентов, лечившихся стационарно, в процессе исследования определяли гематологические и биохимические показатели.

Результаты и обсуждение

Исследование закончили 43 пациента. Двое больных выбыли из-за невыполнения ими условий протокола. Переносимость препарата была хорошей и очень хорошей (по оценке пациентов и исследователей). Лишь один человек отметил небольшое жжение и усиление эритемы в начале использования дайвобета, что не потребовало отмены препарата, так как эти явления самостоятельно исчезли через два дня. Ни в одном случае изменений биохимических и гематологических показателей (в том числе содержания в периферической крови свободного и ионизированного кальция), включая больных, которые использовали окклюзионные повязки, на фоне лечения зарегистрировано не было.

Клинический эффект регистрировался достаточно быстро при прогрессирующей стадии псориаза. Так, через 7-10 дней после начала лечения дайвобетом при локализации очагов поражения на коже корпуса и конечностей (не на ладонях и подошвах), как правило, значительно уменьшалось шелушение, папулы и бляшки становились более плоскими, бледнели.

При оценке результатов лечения в течение 14 дней у всех включенных в исследование больных индекс РASI существенно снижался. В среднем за 14 дней использования дайвобета индекс PASI снизился на 46,5% (среднее значение индекса PASI до начала лечения 13,4, через 14 дней - 7,) (рис. 1). ДИКЖ снизился не столь существенно: с 7,9 до 5,1 (на 35,4%) (рис. 2). Только у 2 больных продолжалось прогрессирование заболевания, что, на наш взгляд, можно было объяснить невозможностью элиминации провоцирующих факторов в период лечения.

Рис. 1. Динамика индекса PASI у всех больных псориазом в процессе лечения мазью дайвобет.

Рис. 2. Динамика дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) у всех больных псориазом, включенных в исследование, в процессе лечения мазью дайвобет.

Продолжение лечения в течение еще 14 дней в большинстве случаев привело к почти полному разрешению очагов псориаза. На фоне дальнейшего применения мази дайвобет продолжали снижаться индексы, отражающие активность псориатического процесса. Так, за период с 15-го по 28-й день лечения индекс PASI снизился на 33,3% (с 7,2 до 4,8) (см. рис. 1). Снижение индекса PASI за весь период наблюдения (28 дней) для всех включенных в исследование больных составило 64,2%.

В то же время ДИКЖ также продолжал снижаться - на 37,5% (с 5,1 до 1,9) (см. рис. 2). К моменту окончания исследования абсолютное большинство пациентов положительно оценили эффективность проводимой терапии, отмечая улучшение своего качества жизни.

На фоне лечения отмечен несколько различный клинический эффект от нанесения препарата на псориатические очаги в области ладоней и подошв и на элементы на иных участках кожи (корпус, конечности), что вполне объяснимо особенностями толстой (гребешковой) кожи.

Необходимо отметить, что темп клинического регресса отличался в случаях распространенного вульгарного псориаза с поражением ладоней и подошв и изолированного псориатического поражения ладоней и подошв. Так, за первые 14 дней при изолированном поражении индекс PASI снизился с 5,4 до 3,9 (на 27,8%). В то же время использование мази дайвобет еще в течение 2 нед привело к заметному улучшению: индекс PASI снизился с 3,9 до 2,0 (на 48,7%) (рис. 3). Снижение индекса PASI за весь период наблюдения (28 дней) у больных с ограниченным поражением ладоней и подошв составило 63%. Усиление эффективности терапии во второй половине исследования, по-видимому, связано с тем, что у пациентов с выраженным ладонно-подошвенным гиперкератозом препарат использовался под окклюзионную повязку.

Рис. 3. Динамика индекса PASI у больных с ограниченным ладонно-подошвенным псориазом в процессе лечения мазью дайвобет.

Таким образом, наши клинические исследования подтвердили высокую эффективность мази дайвобет при применении ее в качестве наружной терапии у больных с распространенным вульгарным псориазом с поражением ладоней и подошв и ограниченным ладонно-подошвенным псориазом при всех стадиях болезни.

Клинические результаты терапии мазью дайвобет ограниченных ладонно-подошвенных вариантов болезни были хорошими. Однако из-за особенностей патоморфологических изменений кожи при этой форме болезни для регресса клинических проявлений заболевания требовалось больше времени. По результатам наших наблюдений можно отметить, что окклюзия в этих случаях допустима и способна повысить эффективность проводимой терапии, сократить сроки лечения. Все пациенты отметили комфортность использования препарата. Значимых побочных эффектов и осложнений в процессе применения мази дайвобет не выявлено.

Наш опыт подтверждает, что в настоящее время мазь дайвобет является новым, современным, высокоэффективным средством для наружной терапии как распространенного вульгарного псориаза с поражением ладоней и подошв, так и изолированного псориатического поражения ладоней и подошв. Эта терапия хорошо сочетается с любыми вариантами системного и наружного лечения. Обладая хорошей переносимостью, мазь дайвобет проста и удобна в применении, при ее применении требуется минимальный контроль, она может применяться в качестве средства для наружной терапии, как в условиях стационара, так и амбулаторно при всех стадиях болезни.

ЛИТЕРАТУРА
1. Schdfer T. Epidemiology of psoriasis. Review and the German perspective. Dermatology 2006; 212: 4: 327-337.
2. Katugampola R.P., Hongbo Y., Finlay A.Y. Clinical management decisions are related to the impact of psoriasis on patient-rated quality of life. Br J Dermatol 2005; 152: 1256-1262.
3. Kragballe K., Wildfang I.L. Calcipotriol novel vitamin D analogue stimulates terminal differentiation and inhibits proliferation of cultured human keratinocytes. Arch Derm Res 1990; 282: 164-167.
4. Menter A., Smith C., Barker J. Psoriasis. Oxford. Health Press 2004; 104.
5. MullerK., Svenson M., Bendtzen K. 1 alfa, 25-dihydroxyvitamin D and a novel vitamin D analogue MC 903 are potent inhibitors of human interleukin I in vitro. Immun Letters 1988; 17: 361.
6. Хобейш М.М., Мошкалова И.А., Соколовский Е.В. Псориаз. Современные методы лечения. В кн: Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения. Ст-Петербург: Сотис 1999: 70-134.
7. Binderup L., Bramm E. Effects of a novel vitamin D analogue MC 903 on cell proliferation and differentiation in vitro and on calcium metabolism in vivo Biochem Pharmacol 1988; 37: 889-895.
8. Augustin M., Peeters P., Radtke M. et al. Cost-effectiveness model of topical treatment of mild to moderate psoriasis vulgaris in Germany. A comparison of calcipotriol/betamethasone (Dovobet/Daivobet/ Taclonex) once daily and morning/evening non-fix combination of calcipotriol and betamethasone. Dermatology 2007; 215: 3: 219-228.
9. Kragballe K., Austad J., Bibby A. et al. A 52-week randomized safety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet/Daivobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris Br J Dermatol 2006; 154: 6: 1155-1160.
10. American Academy of Dermatology. 64th Annual Meeting. Scientific Potters. San Francisco, California, March 3 March 3-7, 2006. 7, 2006.