Профилактика кардиоэмболического инсульта у больных мерцательной аритмией

Е.П.Панченко
Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ Москва

Мерцательная аритмия (МА) ассоциируется с возрастанием риска тромбоэмболических осложнений (ТЭ), среди которых наиболее грозным является ишемический инсульт (ИИ), частота которого в структуре всех ТЭ составляет 91% . По данным четырёх эпидемиологических исследований, организованных в США, Японии, Исландии и Англии (Framingham, Shibata, Reykjavik, Whitehall), относительный риск ИИ при наличии МА без поражения клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в шесть раз. У больных с МА, возникшей на фоне митрального стеноза риск ИИ возрастает в 17 раз (1).

Патогенез ИИ и периферических артериальных тромбозов при МА, как правило, имеет кардиоэмболическое происхождение, однако до 25% ИИ при МА имеют атеротромботическую природу, связанную с атеросклерозом сосудов головного мозга или атероматозом дуги аорты (2,3), также следует помнить о роли артериальной гипертонии и атеросклеротического поражения сонных артерий (4).

Причиной тромбоэмболических осложнений при МА без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия (ЛП), а чаще ушка левого предсердия (УЛП). Методом выбора для диагностики тромбов в УЛП является чреспищеводная эхокардиогафия (ЧПЭХО-КГ), чувствительность и специфичность которой составляет соответственно 92 и 98% (5).

Патогенез тромбоза ушка левого предсердия при мерцательной аритмии. Основные механизмы образования тромбов при МА соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: 1) стаз крови, 2) дисфункция эндотелия, 3) гиперкоагуляция. Имеется ряд анатомических особенностей УЛП, способствующих тромбообразованию: его узкая конусовидная форма, а также неровность внутренней поверхности, обусловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул.

Наличие МА приводит к расширению полости ЛП, нарушению его сократительной функции, а отсутствие полноценной систолы предсердий и пассивное опорожнение УЛП за счет сокращения прилежащей стенки левого желудочка приводит к замедлению кровотока в УЛП, что способствует тромбообразованию. Вероятно поэтому, снижение сократительной способности миокарда левого желудочка является независимым предиктором тромбоэмболических осложнений у больных МА.

Снижение кровотока в ЛП и УЛП связано с нарушениями в системе гемостаза и реологии крови. Ультразвуковой феномен спонтанного эхоконтраститрования (СЭ), отражающий образование "вихреобразного" потока крови в УЛП, обусловленного агрегацией эритроцитов ассоциируется с тромбоэмболическими осложнениями и тромбозом УЛП. Установлено, что расширение ЛП, дисфункция ЛЖ, снижение скорости кровотока, а также повышенное содержание фибриногена и гематокрита являются независимыми предикторами СЭ. При МА активируется система свёртывания крови, что проявляется повышением уровня маркеров её активации: комплекса тромбин-антитромбин III, β-тромбоглобулина, Д-Димера; нарушается функция эндотелия - о чём свидетельствует повышение маркера повреждения эндотелия - фактора фон Виллебранда. Кроме того, при МА повышаются фибриноген и тканевой активатор плазминогена, считающиеся факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Стратификация риска тромбоэмболического осложнения у больных МА. При выборе тактики антитромботической терапии при МА с целью профилактики ИИ и СЭ прежде всего у каждого конкретного больного необходимо определить степень риска этих грозных осложнений.

Частота инсульта у больных МА связана с наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. В последних рекомендациях по лечению больных МА, отражающих единое мнение Американского Колледжа Кардиологов, Американской Ассоциации Сердца и Европейского общества кардиологов (6), к факторам, повышающим риск ИИ и СЭ у больных МА отнесены следующие: инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (ОР=2,5), артериальная гипертония (ОР=1,6), хроническая сердечная недостаточность (ОР=1,4), пожилой возраст (ОР=1,4), сахарный диабет (ОР=1,7) и ишемическая болезнь сердца (ОР=1,5). Для всех факторов риска ОР указан в сравнении с больными МА, не имеющими данного ФР. Установлено также, что такой ЭХО-КГ показатель как дисфункция ЛЖ средней и тяжёлой степени является единственным и независимым предиктором ИИ и СЭ у больных мерцательной аритмией. Применение ЧПЭХО-КГ установило, что снижение скорости кровотока и наличие феномена СЭ и тромбов в УЛП связаны с тромбоэмболическими осложнениями (7,8).

Выделяют три степени риска возникновения ТЭ осложнений при МА: 1) низкая - менее 2% ИИ за год, 2) средняя -от 2 до 5% ИИ за год, 3) высокая - 6 и более % за год. Три известные схемы определения риска ТЭ у больных МА представлены в таблице 1.

Таблица 1. Стратификация риска развития тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанного аппарата сердца
(Рекомендации по лечению больных мерцательной аритмией (2001)

Источник	Высокий риск	Средний риск	Низкий риск
Atrial Fibrillation Investigators (1997)	Возраст≥65 лет Артериальная гипертония ИБС Сахарный диабет		Возраст < 65 лет Отсутствие ФР
American College of Chest Physicians (1996)	Возраст > 75 лет Артериальная гипертония Дисфункция ЛЖ Наличие > 1 ФР средних* градаций	Возраст 65-75 лет Сахарный диабет ИБС Тиреотоксикоз	Возраст < 65 лет Отсутствие любых ФР
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (1989)	Женщины старше 75 лет САД>160 мм Hg Дисфункция ЛЖ	Артериальная гипертония Отсутствие ФР	Отсутствие ФР Отсутствие артериальной гипертонии

Примечание * ФР высоких градаций: инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, артериальная гипертония, Митральный стеноз, протезы клапанов,
ФР средних градаций:ИБС, сахарный диабет

Антитромботическая терапия. По современным представлениям, основанным, на принципах медицины доказательств непрямые антикоагулянты (НАКГ), в частности варфарин, являются препаратами выбора для профилактики инсульта при МА. Мета-анализ 6 исследований, включивший 2900 больных МА, выявил снижение ОР инсульта на 61% при использовании варфарина (6).

Механизм действия НАКГ связан с угнетением образования в печени четырёх витамин К зависимых факторов свёртывания крови (VII, IX,X,II), что в конечном итоге приводит к уменьшению образования тромбина - ключевого фермента свёртывания крови. Терапия НАКГ требует регулярного контроля протромбина, одного из витамин К зависимых факторов свёртывания крови, с расчётом Международного Нормализованного отношения (МНО). Расчёт МНО повышает безопасность терапии, так как позволяет учесть особенности препаратов тромбопластина, используемых в конкретных лабораториях (9). Как видно из таблицы 2 величина протромбинового индекса у конкретного больного может сильно различаться в зависимости от характеристик используемого тромбопластина, выражающихся в величине международного индекса чувствительности (МИЧ). В одном образце крови, используя тромбопластины с разными МИЧ, можно определить сильно отличающиеся величины протромбинового индекса, см. таблицу 2, что и лежит в основе большинства геморрагических осложнений на терапии НАКГ.

Таблица 2. Зависимость величины протромбинового индекса от характеристики используемого тромбопластина

Образец плазмы больного, получающего НАКГ	Целевое значение МНО	Характеристика тромбопластинов (МИЧ)
		МИЧ=1	МИЧ=1,8	МИЧ=2,8
	2,0-3,0	33-50%	56-67%	67-77%
		Протромбиновый индекс ( %)

МНО рассчитывается по простой формуле и не требует дополнительных реагентов, за исключением стандартизованного тромбопластина с указанием величины МИЧ.

МНО=(протромбиновое время исследуемой плазмы/протромбиновое время стандартной плазмы)МИЧ. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. Терапевтический уровень антикоагуляции, при котором достигается оптимальное соотношение эффективности лечения и риска кровотечений достигается при МНО = 2,0-3,0.

При подборе дозы НАКГ контроль МНО должен осуществляться не реже 1 раза в неделю, а в дальнейшем, в период длительной терапии, не реже 1 раза в месяц.

Известны две группы НАКГ: производные кумарина (варфарин, аценокумарол) и производные индандиона (фенилин). Производные кумарина, в отличии от производных индандиона, имеют преимущества в фармакокинетике и обеспечивая предсказуемый антикоагуляционный эффект создают более стабильный уровень антикоагуляции при длительном приёме. Поэтому производные индандиона рассматривают лишь как возможную альтернативу при непереносимости препаратов кумаринового ряда. Из производных кумарина в нашей стране в настоящее время доступны варфарин в дозе 2,5 мг и синкумар в дозе 2 мг.

Геморрагические осложнения. Частота геморрагий у больных МА, получающих варфарин в среднем составляет 0,3% в год против 0,1% в группе плацебо. Факторами определяющими риск геморрагических осложнений являются возраст и выраженность антикоагуляции, поэтому для больных старше 75 лет, в связи с повышенным риском геморрагических осложнений, используют щадящие режимы антикоагуляции с диапазоном МНО от 1,6 до 2,5, в среднем равным 2,0.

При назначении НАКГ необходимо объективизироваться в отношении наличия и состояния потенциальных источников кровотечений у каждого больного и при необходимости предпринять дополнительные методы обследования для их уточнения. Необходимо помнить о факторах, повышающих риск кровотечений (интенсивность антикоагуляции, сопутствующая терапия, возраст больных).

Хирургические и дагностические вмешательства у больных МА, постоянно получающих НАКГ. У больных с механическими протезами клапанов и у больных МА с высоким риском тромбоэмболических осложнений прерывание терапии НАКГ на 7-дневный период требует заместительной терапии нефракционированным или низкомолекулярными гепаринами.

При среднем и низком риске развития ТЭ, а также у больных с биопротезами клапанов сердца при отмене НАКГ на 7 дней проведение заместительной терапии гепарином не обязательно.

У беременных женщин, страдающих МА, следует избегать назначения НАКГ из-за их способности проникать через плацентарный барьер и вызывать эмбриопатии в первом триместре и геморрагии у плода на более поздних сроках беременности. При необходимости антикоагулянтной терапии у беременных в связи с МА предпочтение следует отдавать гепарину, который не проникает через плацентарный барьер. С точки зрения медицины доказательств роль гепарина и ГНМВ в профилактике ишемического инсульта у больных МА не доказана, тем не менее, при беременности имеется опыт применения этих препаратов при лечении тромбозов глубоких вен и у женщин, после пересадки искусственных клапанов сердца.

Назначение аспирина снижает риск инсульта у больных МА на 19% (10). Лишь при первичной профилактике в группе среднего риска ИИ снижение риска на аспирине составляет 33%, в то время как при вторичной профилактике в группе высокого риска всего 11%. Эффективная доза аспирина для профилактики ТЭ у больных МА составляет 325 мг в сутки.Результаты мета-анализа пяти рандомизированных исследований, в которых сравнивался варфарин и аспирин показали, что адекватная терапия НАКГ на 33% эффективнее аспирина в отношении профилактики ИИ у больных МА, в группе высокого риска эта цифра составляет 50%. Комбинация низких доз НАКГ (МНО<1,5) с аспирином по эффективности не имеет особых преимуществ по сравнению с монотерапией аспирином, но может повышать риск геморрагий, особенно у пожилых больных с МА.

Наиболее часто цитируемый алгоритм антитромботической терапии у больных МА представлен в таблице 3.

Таблица 3. Алгоритм выбора антитромботической терапии у больных мерцательной аритмией (Alberts и соав.2001)

Мерцательная аритмия
Возраст <65 лет		Возраст 65-75 лет		Возраст>75 лет
нет ФР	≥1 ФР (ВГ)*	нет ФР или ФР (СГ)**	≥1 ФР (ВГ)*
Ничего или аспирин 325 мг	НАКГ (МНО 2,0-3,0)	Аспирин 325 мг или НАКГ (МНО 2,0-3,0)	НАКГ (МНО 2,0-3,0)	НАКГ (МНО 1,5-2,5)

* ФР (ВГ) - факторы риска высоких градаций: ОНМК в анамнезе, артериальная гипертония, ХСН, митральный стеноз, протезы клапанов
** ФР (СГ) - факторы риска средних градаций : ИБС, сахарный диабет

Таким образом, назначение антитромботической терапии (НАКГ или аспирин) с целью профилактики системных эмболий показано всем больным мерцательной аритмией за исключением больных МА, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы (6). Выбор антитромботического препарата должен осуществляться на основе оценки индивидуального риска инсульта и кровотечений у каждого больного. Больным мерцательной аритмией с высоким риском инсульта показана длительная терапия НАКГ (МНО 2,0-3,0). При этом потребность в антикоагуляции должна регулярно пересматриваться, а МНО регулярно контролироваться (при начале терапии еженедельно, а при длительном приёме не реже 1 раза в месяц). Аспирин в суточной дозе 325 мг может быть альтернативой НАКГ у больных с низким риском тромбоэмболий или у больных с противопоказаниями к оральным антикоагулянтам.

НАКГ обязательны для больных с МА, возникшей на фоне ревматического поражения митрального клапана или после протезирования клапанов сердца, интенсивность антикоагуляции зависит от типа протеза, но МНО не должно быть меньше 2,0-3,0.

У больных старше 75 лет для первичной профилактики ИИ и ТЭ следует использовать менее интенсивную антикоагуляцию (МНО 1,6-2,5), и учитывать повышенный риск геморрагий у данной категории больных и назначать только в случае отсутствия явных противопоказаний.

Антитромботическая терапия у больных с трепетанием предсердий проводится по принципам аналогичным больным с мерцательной аритмией.

Выбор антитромботической терапии у больных с пароксизмальной формой МА осуществляется по принципам аналогичным больным с постоянной формой МА

У больных ИБС антикоагулянтная терапия осуществляется по общим принципам (МНО 2,0-3,0). Одновременно можно назначить малые дозы аспирина (менее 100 мг в день) или клопидогреля (75 мг в день), однако комбинированная терапия изучена недостаточно и может сопровождаться повышением риска кровотечений

У больных в возрасте до 60 лет, без заболеваний сердца и факторов риска тромбоэмболий (МА у лиц, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы ) антитромботическая терапия может проводиться аспирином.

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЙ У БОЛЬНЫХ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ ПРИ ВОССТАНОВЛЕНИИ СИНУСОВОГО РИТМА С ПОМОЩЬЮ КАРДИОВЕРСИИ

Риск системных тромбоэмболий при кардиоверсии (КВ) составляет от 1 до 5%, при проведении 4-х недельной терапии антикоагулянтами до и после КВ риск ТЭ снижается и составляет около 1%. В настоящее время больным МА длительностью более 2-х суток при принятии решения о восстановлении синусового ритма с помощью КВ принято проводить антикоагулянтную терапию в течение 3-4-х недель до и после КВ.

Широкое использование ЧПЭХО-КГ в клинической практике, позволяющей оценить гемодинамические показатели ушка ЛП и визуализировать тромб в ушке ЛП не даёт оснований не применять антикоагулянтную терапию при его отсутствии в ушке ЛП, так как тромб может образоваться спустя некоторое время после успешного восстановления синусового ритма. Переходу МА в синусовый ритм в результате электрической, фармакологической КВ или радиочастотной катетерной аблации при трепетании предсердий сопутствует преходящая механическая дисфункция ЛП и ушка ЛП, которая в англоязычной литературе получила название "stunning" или оглушение. При этом часто отмечается появление спонтанного эхоконтрастирования разной степени выраженности и даже тромбов в ЛП и его ушке. На восстановление механической функции левого предсердия требуется иногда несколько недель и по мнению Manning и соав.,1995 и Grimm и соав., 1995 длительность этого периода связана с давностью существования МА до кардиоверсии. Предполагают, что тромб может сформироваться в период оглушения предсердия и может изгоняться из него при восстановлении механической функции ЛП, что и является причиной так называемых нормализационных ТЭ, возникающих в первые 10 дней после КВ.

Наличие тромба в ушке ЛП повышает риск ТЭ осложнений при КВ, поэтому по современным представлениям больные МА длительностью более 2-х суток должны в течение 4-х недель до и после КВ получать адекватную дозу антикоагулянтов. Исключение тромба в ушке ЛП с помощью ЧПЭХО-КГ может приблизить сроки проведения КВ. Для проведения КВ больным МА длительностью более 48 часов или при неизвестной давности обязательным условием является назначение антикоагулянтов в течение 3-4-х недель до и после восстановления ритма.

Необходимость в антикоагуляции при МА длительностью менее 2-х суток окончательно не установлена. Общепризнанная точка зрения такова: при МА, сопровождающейся нестабильностью гемодинамики и возникшей на фоне приступа стенокардии, инфаркта миокарда, и послужившей причиной кардиогенного шока или отёка лёгких и других ситуаций, представляющих угрозу жизни, неадекватная антикоагуляция не может быть причиной невыполнения кардиоверсии. Тем не менее, перед КВ должна быть начата терапия гепарином или ГНМВ.

Возможность возникновения поздних ТЭ может быть причиной удлинения периода лечения антикоагулянтами после КВ. Длительность антикоагулянтной терапии после КВ определяется двумя причинами: частотой возникновения повторных пароксизмов МА и риском развития ТЭ у конкретного больного, который определяется возрастом и упоминавшимися факторами риска ТЭ. Возникновение поздних ТЭ связывают с формированием тромба в оглушённом ЛП и замедленным восстановлением сократимости ЛП после КВ. По данным Berger и Schweitzer, основанным на объединённом анализе результатов 32 исследований, около 98 % всех ТЭ наблюдается в первые 10 дней после КВ. Эти данные указывают на целесообразность антикоагулянтной терапии по меньшей мере в течение 2-х недель после КВ.

В связи с широким внедрением гепаринов с низким молекулярным весом (ГНМВ) в клиническую практику, связанным с их эффективностью сравнимой с обычным гепарином, возможностью подкожного введения, отсутствием необходимости лабораторного контроля, появились ограниченные исследования, указывающие на возможность их использования в качестве антикоагулянтов при КВ у больных МА.

Понимание интимных механизмов тромбообразования способствует созданию новых антитромботических препаратов, эффективность которых изучается в клинике, в том числе и у больных мерцательной аритмией. Появление нового эффективного антиагреганта - клопидогреля, принципиально отличающего по своему механизму действия от аспирина и показавшего аддитивный антитромботический эффект при применении его вместе с аспирином как в эксперименте, так и в клинических исследованиях при остром коронарном синдроме, способствовало организации новых исследований, в которых комбинация двух антиагрегантов сравнивается со стандартной терапией варфарином у больных МА в отношении профилактики ТЭ осложнений.

Крайне интересным и перспективным в плане профилактики ТЭ осложнений у больных МА представляется препарат ксимелагатран (Иксанта), являющийся синтетическим прямым ингибитором активного центра тромбина. Уникальность препарата состоит в том, что на сегодняшний день, это единственный пероральный ингибитор тромбина и его назначение, в отличии от варфарина, не требует регулярного контроля коагуляционных показателей.

В апреле 2003 года на 52-й ежегодной сессии Американского Колледжа кардиологов были обнародованы результаты многоцентрового исследования SPORTIF III, в котором ксимелагатран (36 мг два раза в день) сравнивался с варфарином (МНО 2,0-3,0) на протяжении 17 месяцев наблюдения у 3407 больных МА, имеющих по меньшей мере 1 фактор риска ИИ. В группе варфарина терапевтического уровня МНО достигли 66% больных, а МНО от 1,8 до 3,2 отмечалось более чем у 80% больных. При анализе первичной конечной точки (суммарная частота всех инсультов и СЭ у всех включённых в исследование) статистически значимых различий не получено: в группе варфарина 2,3% в группе ксимелагатрана 1,6%, однако, при анализе фактически лечившихся больных частота первичной конечной точки в группе кисмелагатрана оказалась ниже: 1,3% против 2,2%, р=0,018. Суммарная частота первичной конечной точки, больших геморрагий и смерти также оказалась ниже в группе ксимелагатрана 4,6% против 6,1% в группе варфарина, р=0,022. Эти результаты представляются обнадёживающими, прежде всего потому, что назначение ксимелагатрана не требует специального лабораторного контроля и индивидуального подбора дозы и требуют дальнейшего крупномасштабного изучения препарата, учитывая обнаруженное увеличение печёночных ферментов у 6,5% больных через 3-6 месяцев терапии.

Литература

1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas HE, Kannel WB. Epidemiologic assesment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke. The Framingham Study. Neurology 1978; 973-7.
2. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, Kappenberger L. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology 1990;40:1046-50.
3. Miller VT, Rothrock JF, Pearce LA, Feinberg WM, Hart RG, Anderson DC, for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Neurology 1993;43:32-6.
4. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials [published erratum appears in Arch Intern Med 1994;154:2254]. Arch Intern Med 1994;154:1449-57.
5. I.Black, D.Fatkin, K. Sagar et al. "Exclusion of atrial thrombus by transesophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation" A multicenter study. Circulation 1994;89:2509-2513.
6. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart J 2001,22,1852-1923),
7. Zabalgoitia M, Halperin JL, Pearce LA, Blackshear JL, Asinger RW, Hart RG, for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Investigators. Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;31:1622-6.
8. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography. Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 1998;128:639-47.
9. Е.П.Панченко, А.Б.Добровольский Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва 1999, стр. 217-243.
10. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.