Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM »» том 12; №12.

Принципы тиреостатической терапии болезни Грейвса (лекция)

Е.А. Трошина ФГУ Эндокринологический найчный центр МЗиСР РФ

Болезнь Грейвса (БГ; диффузный токсический зоб, болезнь Пари) - является аутоиммунным заболеванием с наследственной предрасположенностью. Патогенез БГ связан с врожденным дефектом специфических Т-лимфоцитов супрессоров. Вследствие срыва иммунологической толерантности происходит активация В-лимфоцитов, продуцирующих тиреостимулирующие иммуноглобулины - антитела к рецепторам тиреотропного гормона (РТТГ).

Женщины болеют в 5-10 раз чаще мужчин, заболевание манифестирует чаще в молодом и среднем возрасте. Курение у женщин повышает риск развития БГ в 2,5 раза и влияет на прогноз ремиссии БГ на фоне тиреостатической терапии за счет ингибирования иммуносупрессивного действия антитиреоидных препаратов [помимо блокирования синтеза гормонов щитовидной железы (ЩЖ) антитиреоидные препараты обладают иммуномодулирующим действием, снижающим концентрации антител (АТ) к РТТГ].

Наследственная предрасположенность при действии разных факторов (вирусная инфекция, стрессы и т.д.) ведет к появлению в организме тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов - LATS-факторов (long action thyreoid stimulator, длительно действующий тиреоидный стимулятор). Вступая во взаимодействие с РТТГ на тиреоцитах, тиреоидстимулирующие АТ вызывают увеличение синтеза тироксина (T4) и трийодтиронина (T3), что приводит к возникновению синдрома тиреотоксикоза.

БГ протекает с тиреотоксикозом, как правило, диффузным увеличением ЩЖ и может сочетаться с эндокринной офтальмопатией (ЭОП) и/или претибиальной микседемой и/или акропатией.

Таким образом, БГ - аутоиммунное заболевание, для которого характерны:

• лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ, выработка аутоантител к РТТГ;
• постоянная и автономная стимуляция ЩЖ аутоантителами к РТТГ;
• аутоиммунный гипертиреоз, семейная предрасположенность;
• связь с HLA-DR3 и возможность наличия других аутоиммунных заболеваний.

Синдром тиреотоксикоза

Тиреотоксикоз - клинический синдром, обусловленный воздействием на организм избытка тиреоидных гормонов.

Современные лабораторные методы позволяют диагностировать два варианта течения тиреотоксикоза, которые часто являются стадиями одного процесса.
I. Субклинический тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ в сочетании с нормальными уровнями свободного тироксина (fT4) и трийодтиронина (fT3).
II. Манифестный (явный) тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня ТТГ и повышением уровня fT4 и/или fT3.

Основной причиной тиреотоксикоза, как манифестного, так и субклинического, в районах с достаточным йодным обеспечением является БГ. В регионах с йодным дефицитом частая причина тиреотоксикоза многоузловой или узловой токсический зоб. Тиреотоксикоз может быть ятрогенным, развиваясь при передозировке препаратов гормонов ЩЖ. Кроме того, при разных видах тиреоидитов развивается так называемый деструктивный вариант тиреотоксикоза, обусловленный разрушением фолликулов ЩЖ и попаданием в кровь избытка тиреоидных гормонов. В 80% случаев тиротоксикоз обусловлен БГ. Причины тиреотоксикоза представлены в табл. 1.

Таблица 1. Причины тиреотоксикоза.

Причина	Стимулятор секреции тиреоидных гормонов
Гиперфункция ЩЖ
Диффузный токсический зоб	Тиреостимулирующие аутоантитела
Многоузловой токсический зоб	Нет (автономная секреция)
Токсическая аденома ЩЖ	Нет (автономная секреция)
ТТГ - секретирующая аденома гипофиза	ТТГ
Избирательная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам	ТТГ
Пузырный занос и хориокарцинома	хорионический гонадотропин
Токсикоз беременных	хорионический гонадотропин
Разрушение ЩЖ (пассивное поступление тиреоидных гормонов в кровь)
Острый лимфоцитарный тиреоидит (редко)	Нет
Подострый гранулематозный тиреоидит (тиреотоксическая стадия)	Нет
Подострый лимфоцитарный тиреоидит (тиреотоксическая стадия)	Нет
Хронический лимфоцитарный тиреоидит (редко)	Нет
Прочие
Передозировка тиреоидных гормонов	Нет
Т4- и Т3-секретирующая тератома яичника (яичниковая струма)	Нет (автономная секреция)
Метастазы рака щитовидной железы	Нет (автономная секреция)

В настоящее время не существует единого мнения относительно целесообразности лечения субклинического тиреотоксикоза. Крупных длительных исследований, посвященных этой проблеме, пока нет. Не существует также убедительных данных о том, что лечение субклинического тиреотоксикоза снижает риск развития мерцательной аритмии. Ряд исследователей являются приверженцами активного лечения таких больных, другие предпочитают тактику активного наблюдения и считают необходимым вмешиваться только при развитии манифестного тиреотоксикоза.

Вопрос о тактике ведения пациента с подавленным уровнем ТТГ и нормальными уровнями тиреоидных гормонов нужно решать индивидуально, учитывая причину развития данного состояния, наличие факторов риска развития осложнений, соизмеряя риск и пользу активного лечебного вмешательства. В случае установленного диагноза БГ или функциональной автономии ЩЖ целью специфического лечения является достижение стойкого эутиреоза с помощью использования тиреостатиков или терапии131I. Однако в некоторых случаях даже после применения дополнительных методов обследования, таких как сцинтиграфия ЩЖ и определение АТ к рецептору ТТГ, бывает трудно решить, что является причиной изменений в гормональном анализе крови. В такой ситуации показано активное динамическое наблюдение с повторными определениями уровней ТТГ и тиреоидных гормонов и последующим принятием решения о дальнейшей тактике ведения пациента с учетом возраста, наличия факторов риска осложнений. Считается, что основными кандидатами на лечение являются пожилые пациенты с потерей массы тела, женщины с синдромом остеопении и лица, имеющие дополнительные факторы риска развития мерцательной аритмии.

При декомпенсированном тиреотоксикозе характерны полиорганные нарушения, но наиболее важным органом-мишенью является сердце. Тиреотоксикоз может приводить к тахикардии, наджелудочковым аритмиям, ухудшению течения стенокардии, застойной сердечной недостаточности, а также обострению ранее существовавших заболеваний сердечно-сосудистой системы. Изменения, развивающиеся в сердечно-сосудистой системе под воздействием тиреоидных гормонов, могут быть следствием как прямого их связывания с рецепторами кардиомиоцитов, так и опосредованного влияния через активацию симпатической нервной системы или изменение периферического кровообращения, влияющего на пред- и постнагрузку сердца. Прямое действие тиреоидных гормонов на кардиомиоциты осуществляется с помощью нуклеарных и экстрануклеарных механизмов. Первый заключается в связывании Т3 со специфическими рецепторами ядра кардиомиоцита, что способствует транскрипции генома тяжелых цепей молекулы миозина с перераспределением его изоформ - изоэнзимов VI и V3 в сторону увеличения содержания первого и снижения последнего. Это вызывает повышение синтеза контрактильных протеинов и увеличение скорости сокращения, так как изоэнзим VI обладает более высокой АТФазной активностью. В результате снижается эффективность сокращения и увеличивается энергетическая стоимость сопряженного процесса возбуждение-сокращение.

Таким образом, тиреоидные гормоны оказывают прямой положительный инотропный эффект на сердце.

Экстрануклеарный механизм действия тиреоидных гормонов осуществляется без участия ядерных рецепторов и регулирует транспорт аминокислот, глюкозы, катионов через плазматическую мембрану клетки. Эти эффекты опосредуются влиянием тиреоидных гормонов на разные органеллы, специализированные функции плазматической мембраны, биохимические процессы, протекающие в цитоплазме.

Помимо прямого воздействия на миокард, тиреоидные гормоны оказывают и непрямое влияние через автономную нервную систему. Они способны быстро менять количество некоторых адренергических рецепторов на поверхности клетки. Увеличение концентрации трийодтиронина повышает чувствительность сердца к b-адренергической стимуляции, что регистрируется еще до каких-либо изменений размера и массы левого желудочка. Такие непрямые эффекты могут определять острую патологию сердца при тиреотоксикозе, особенно у больных с ишемической болезнью сердца, тогда как непосредственные эффекты тиреоидных гормонов обусловливают более длительные кардиомиопатические изменения.

Стойкая и своевременная компенсация тиреотоксикоза при БГ позволяет избежать развития серьезных, а иногда и необратимых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Антитиреоидные препараты

Лечение тиреотоксикоза направлено на подавление синтеза тиреоидных гормонов, что приводит к исчезновению клинических и лабораторных проявлений синдрома.

Препараты группы тионамидов (тиамазол и пропилтиоурацил) - широко используются во всем мире для лечения болезни Грейвса уже более 50 лет.

Тиамазол прерывает синтез тиреоидных гормонов и оказывает иммуносупрессивный эффект, избирательно накапливаясь в ЩЖ. Синтез гормонов ЩЖ при лечении тиамазолом нарушается за счет блокирования пероксидазы, участвующей в йодировании тирозина, препарат снижает внутреннюю секрецию Т4. Тиамазол также ускоряет выведение из ЩЖ йодидов, опосредованно повышает активацию синтеза и выделения гипофизом ТТГ, что может сопровождаться гиперплазией ЩЖ.

Пропилтиоурацил блокирует тиреоидную пероксидазу и угнетает превращение ионизированного йода в активную форму (элементарный йод), нарушает йодирование тирозиновых остатков молекулы тиреоглобулина с образованием моно- и дийодтирозина и, далее, три- и тетрайодтиронина (тироксина). Экстратиреоидное действие заключается в торможении периферической трансформации тетрайодтиронина в трийодтиронин. Пропилтиоурацил обладает менее продолжительным действием, чем тиамазол. Основные фармакологические характеристики тионамидов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Фармакологические характеристики тионамидов

Показатель	Тиамазол	Пропилтиоурацил
Относительная терапевтическая эффективность	10-50	1
Путь введения	Внутрь	Внутрь
Абсорбция	Полная	Полная
Связывание с белками крови	Незначительное	75%
Время полувыведения	4-6 ч	1-2 ч
Длительность действия	Более 1 сут	12-24 ч
Трансплацентарный транспорт	Низкий	Очень низкий
Концентрация в грудном молоке	Низкая	Очень низкая

Режим дозирования

Таблетки следует принимать после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Обычная начальная средняя суточная доза тиамазола составляет 30-60 мг, пропилтиоурацила - 300-600 мг в сутки. Тиамазол обладает более длительным действием по сравнению с пропилтиоурацилом. Как правило, оба препарата назначают дробно с интервалом 8 ч. Однако тиамазол может назначаться и однократно (в один прием). Так, продолжительность действия однократно принятой дозы тиамазола составляет почти 24 ч, поэтому всю суточную дозу можно назначить в один прием или разделить на 2-3 разовые дозы. На российском рынке представлен препарат тиамазола Тирозол^® в двух дозировках - 10 и 5 мг в одной таблетке.

Через 1 мес лечения оценивают эффективность проводимой терапии и проводят корректировку дозы тиреостатика. В большинстве случаев через 1 мес терапии удается достичь эутиреоз, о чем свидетельствует нормализация уровня свободных T4 и Т3 в крови (уровень ТТГ еще долго будет оставаться низким); дозу препарата уменьшают на 30-50% от исходной, а затем доводят до поддерживающей 10-15 мг/сут тиамазола (Тирозол) или 100-150 мг/сут пропилтиоурацила и к лечению добавляют левотироксин (Эутирокс) 50-75 мкг/сут (схема «блокируй и замещай»: тиреостатический препарат блокирует выработку гормонов ЩЖ, а левотироксин предупреждает развитие гипотиреоза и развитие зобогенного эффекта). Эутирокс представлен в 6 самых необходимых дозировках, что обеспечивает точный подбор дозы и удобство приема препарата. Данная схема лечения тиреотоксикоза при БГ является оптимальной и позволяет надежно поддерживать эутиреоз.

Лечение с контролем уровня ТТГ и свободного Т4 пациент получает не менее 1,5 года с последующей отменой. В случае рецидива тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии пациенту показано радикальное лечение: оперативное вмешательство или терапия радиоактивным йодом.

Тиамазол и пропилтиоурацил проникают через плацентарный барьер; концентрация препарата в крови плода равна концентрации в крови матери. При применении препаратов в высоких дозах существует риск развития у плода гипотиреоза и зоба. Оба препарата выделяются с грудным молоком и могут достигать в нем концентрации, соответствующей концентрации в плазме крови матери. В период лактации при необходимости применения тиреостатиков следует прекратить грудное вскармливание.

Во время беременности течение заболевания становится более мягким. Это позволяет снизить дозу тиреостатических препаратов до минимальной поддерживающей. При беременности тиамазол назначают в минимальных дозах: 10-15 мг/сут, пропилтиоурацил - 50-200 мг/сут.

Беременность оказывает иммуносупрессивное действие при БГ, в некоторых случаях приводит к неполной и временной ремиссии, что иногда позволяет отменить терапию тиреостатиками в последние месяцы беременности. Следует помнить, что терапия радиоактивным йодом во время беременности противопоказана, а хирургическое лечение показано в исключительных случаях.

Схему «блокируй-замещай» при беременности не используют. Цель тиреостатической терапии при беременности - поддержание уровня свободных Т4 и Т3 на верхней границе нормы или несколько выше нормы с использованием минимальных доз тиреостатиков.

Другие препараты, используемые при лечении БГ

В дополнение к антитиреоидным средствам при лечении тиреотоксикоза применяют β-блокаторы, глюкокортикоиды, йодиды и др. (табл. 3).

Таблица 3. Медикаментозное лечение тиреотоксикоза

Препараты	Механизм действия
Тиреостатики: тиамазол, пропилтиоурацил (ПТУ)	Ингибирование органификации йода, синтеза Т4 и Т3, конверсии Т4 в Т3 (только ПТУ) Основные показания - тиреотоксикоз
Глюкокортикоиды	Ингибирование секреции гормонов, ингибирования конверсии Т4 в Т3 Основные показания - относительная надпочечниковая недостаточность при тиреотоксикозе, сочетание тиреотоксикоза с эндокринной офтальмопатией, лейкопения
β-Блокаторы	Ингибирование адренергического действия гормонов, конверсии Т4 в Т3 Основные показания - коррекция влияния избытка тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему

β-Блокаторы позволяют сократить период предоперационной подготовки за счет купирования симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, что достигается как прямым воздействием на β-рецепторы адреналина, так и действием на периферический обмен тиреоидных гормонов. Пропранолол блокирует β-адренорецепторы, на фоне чего состояние больного улучшается достаточно быстро. Пропранолол снижает и уровень T3, тормозя периферическое превращение T4 в T3. Препарат назначают в дозировке 20-40 мг внутрь каждые 4-8 ч. Дозу подбирают так, чтобы снизить частоту сердечных сокращений в покое до 70-90 в 1 мин, через 2-4 нед лечения тиреостатиками дозу пропранолола уменьшают, а по достижении эутиреоза препарат отменяют.

Калия йодид используют в основном для подготовки больных к операциям на ЩЖ, так как йод вызывает ее уплотнение и уменьшает кровоснабжение. В предоперационный период назначают насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Через 10-14 дней лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Глюкокортикоиды в больших дозах оказывают подавляющее действие на секрецию гормонов ЩЖ, а также на периферическое превращение тироксина в трийодтиронин. Исходя из этого при тяжелом тиреотоксикозе, который может быть и причиной относительной надпочечниковой недостаточности, на 2-4 нед назначают глюкокортикоиды.

Побочные эффекты тиреостатиков

Так как и тиамазол, и пропилтиоурацил могут вызывать сегментоядерную лейкопению и тромбоцитопению, на протяжении 1-го месяца лечения необходимо каждые 10-14 дней делать клинический анализ крови. При назначении тиреостатиков больных информируют о возможности возникновения агранулоцитоза (0,5-0,7% случаев), обычно проявляющегося признаками инфекционного заболевания.

Пациент должен быть предупрежден о том, что при внезапном появлении в период лечения боли в горле, затрудненного глотания, повышения температуры тела, стоматита, фурункулеза прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу. При появлении во время лечения подкожных кровоизлияний или кровотечений неясного генеза, генерализованной кожной сыпи и зуда, упорной тошноты или рвоты, желтухи, сильных болей в эпигастрии и выраженной слабости также требуется отмена препарата.

Основные побочные эффекты тиреостатиков суммированы в табл. 4.

Таблица 4. Побочные эффекты тиреостатиков

Значительные (частота менее 1%)

Редкие Агранулоцитоз

Очень редкие Тяжелый васкулит (типа волчанки),холестатическая желтуха, токсический гепатит, апластическая анемия, тромбоцитопения

Незначительные (частота 1-5%)

Обычные Кожные проявления (сыпь, зуд, крапивница)

Более редкие Транзиторная гранулоцитопения, лихорадка, артралгия

Редкие Желудочно-кишечные проявления, потеря вкуса

Опыт отечественной эндокринологии и данные зарубежных авторов показывают, что примерно в 70% случаев лечение БГ должно быть радикальным, тиреостатическая терапия рассматривается как необходимый этап подготовки к радикальному лечению.

Абсолютными показаниями к радикальному лечению при БГ являются:

• компрессионный синдром;
• тяжелая форма течения тиреотоксикоза с нарушениями сердечного ритма по типу мерцательной аритмии;
• непереносимость тиреостатиков;
• отсутствие стойкого эффекта от консервативной терапии в течение 1,5-2 лет.

Хирургическое лечение больных БГ требует предоперационной подготовки, основной целью которой является достижение эутиреоидного состояния. В зависимости от тяжести тиреотоксикоза, объема ЩЖ, наличия сопутствующих заболеваний медикаментозная компенсация тиреотоксикоза достигается в разные сроки с использованием разных доз тиреостатиков. Важно помнить, что плохая компенсации тиреотоксикоза создает угрозу массивного поступления тиреоидных гормонов в кровоток во время операции и развития в раннем послеоперационном периоде тиреотоксического криза - состояния, при котором летальность достигает 60%.

В ряде случаев (непереносимость тиреостатиков, рецидив БГ, противопоказания к оперативному лечению, связанные с тяжелыми соматическими заболеваниями) наиболее оптимальным методом лечения является радиоактивный йод (131I). Подготовка к радиойодтерапии также требует медикаментозной компенсации тиреотоксикоза с помощью тиреостатиков, которые отменяются за 7-14 дней до введения 131I.

При подготовке к хирургическому лечению БГ тиамазол назначают в дозе 30-60 мг/сут, а пропилтиоурацил - в дозе 300-600 мг/сут до достижения эутиреоидного состояния в течение 3-4 нед до запланированного дня операции (в отдельных случаях длительнее) и заканчивают принимать за 1 сут до нее. С целью сокращения времени, необходимого для подготовки к операции, дополнительно назначают β-адреноблокаторы и препараты йода.

При подготовке к лечению радиоактивным йодом тиамазол назначают в дозе 20-40 мг/сут или пропилтиоурацил в дозе 200-400 мг/сут до достижения эутиреоидного состояния. В латентный период действия радиоактивного йода в зависимости от тяжести заболевания тиамазол назначают в дозе 5-20 мг/сут или пропилтиоурацил в дозе 50-200 мг/сут до наступления действия радиоактивного йода (как правило, этот срок составляет от 2 до 6 мес). Преимущества и недостатки разных методов лечения БГ суммированы в табл. 5.

Таблица 5. Преимущества и недостатки разных методов лечения при БГ

Метод лечения	Преимущества	Недостатки
Тиреостатики	Неинвазивный метод Легко корректируется Гипотироз - редко Можно применять у детей и беременных	Частота рецидива 50-70% Побочные эффекты лечения Длительное лечение, зобогенный эффект
Оперативное лечение	Быстрая ликвидация симптомов заболевания Низкая частота развития рецидива (менее 5%) Высокая эффективность лечения	Инвазивный метод Осложнения (3-5%) Может быть противопоказан при тяжелой соматической патологии
Радиоактивный йод	Эффективный метод Низкая частота рецидива (менее 1%) Лучший метод при рецидиве БГ	Отсроченный эффект (до 6 мес) Противопоказан при беременности и лактации

В настоящее время доказано, что стойкая ремиссия БГ при консервативной терапии достижима не более чем у 10-30% пациентов. Исходя из этого, оптимальным методом лечения данного заболевания является радикальный метод (хирургическая операция или лечения радиоактивным йодом), а назначение тиреостатической терапии - обязательный этап подготовки к радикальному лечению, преследующий компенсацию тиреотоксикоза. Назначение тиамазола при БГ предусмотрено в соответствующих стандартах лечения этого заболевания.

Литература
1. Аметов А.С, Кониева М.Ю., Лукьянова И.В. Сердечно-сосудистая система при тиреотоксикозе. Сons. Med. 2003; 5 (11).
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А, Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Изд-во «Гэотар-медиа», 2007.
3. Лавин Н. Эндокринология. М.: Изд-во «Практика», 1999.
4. Мельниченко Г.А., Лесникова С.В. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза. Cons. Med. 2002; 2 (5).
5. Diseases of the Thyroid. Editor Braverman L. Humana Press, 1997.
Индекс лекарственных препаратов: Тиамазол: ТИРОЗОЛ (Никомед)