Опубликовано в журнале:
«Атмосфера. Новости кардиологии», №1, 2010, С. 2-4

Комбинированные антигипертензивные препараты - эффективность и безопасность

Г.Е. Гендлин, С.Н. Борисов

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных заболеваний во всем мире. Эта нозология имеется у 40% взрослого населения Российской Федерации [1]. Артериальная гипертензия - один из ведущих факторов риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

В настоящее время около 60% больных АГ получают регулярную антигипертензивную терапию, однако лишь у 21,5% из них лечение можно считать достаточно эффективным [1]. Таким образом, крайне актуальной задачей становится внедрение в практику новых антигипертензивных препаратов, обладающих высокой эффективностью и оптимальным соотношением "цена-качество".

Существуют две стратегии лечения АГ: монотерапия и комбинированная терапия низкими дозами антигипертензивных препаратов. Преимущество монотерапии очевидно: у пациентов, принимающих только один препарат, выше приверженность к лечению. Однако в ряде крупных рандомизированных клинических исследований убедительно продемонстрировано, что в подавляющем большинстве случаев монотерапия не позволяет достичь целевых значений артериального давления (АД). Так, в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), которое включало 18790 пациентов с АГ из 26 стран в возрасте 50-80 лет, на момент включения монотерапию получали 59% исследуемых, а через 3,2 года - только 32% [2]. Кроме того, в этом исследовании была продемонстрирована большая частота достижения целевого уровня диастолического АД (ДАД) на фоне применения комбинированной терапии. Клиническая практика также подтверждает необходимость назначения препаратов нескольких групп для достижения целевых значений АД. По данным одной из крупнейших российских фармакоэпидемиологических программ ПИФАГОР, комбинированную терапию получают 82% пациентов с АГ [3].

Преимущество комбинированной терапии заключается прежде всего в том, что в патогенезе АГ задействовано несколько механизмов: активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатической нервной системы, объемзависимые механизмы; воздействие на все патогенетические компоненты возможно только при назначении препаратов нескольких классов. Кроме того, увеличение дозы препарата при монотерапии может привести к появлению дозозависимых побочных эффектов, а рациональная низкодозовая комбинация гипотензивных лекарств позволяет свести число побочных эффектов к минимуму [4]. У пациентов с сахарным диабетом и/или патологией почек приняты более низкие, чем в популяции, целевые значения АД, и достигнуть их с помощью монотерапии практически невозможно. Так, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) показано, что даже достижение уровня АД < 150/85 мм рт. ст. у 29% пациентов с сахарным диабетом потребовало назначения трех и более антигипертензивных препаратов [5]. В исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), которое включало достаточно тяжелый контингент пациентов - с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, - целевые значения АД были достигнуты только при назначении четырех групп гипотензивных препаратов [6].

Недостатком комбинированной терапии АГ является то, что необходимость приема нескольких препаратов, часто в разных режимах, снижает приверженность пациента к лечению, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей патологией. В связи с этим большую актуальность приобретают так называемые фиксированные комбинации, содержащие два компонента в одной таблетке. Рациональные фиксированные комбинации имеют ряд преимуществ в сравнении с произвольными. Это прежде всего простота назначения и удобство титрования. Кроме того, препараты, входящие в состав рациональных фиксированных комбинаций, потенцируют эффект друг друга, при этом частота побочных эффектов каждого снижается [3]. Не последнюю роль играет фармакоэкономическое преимущество фиксированных комбинаций: они всегда дешевле, чем суммарная стоимость препаратов, входящих в их состав.

Одним из новых препаратов такого типа является Лодоз, содержащий 2,5; 5 или 10 мг бисопролола фумарата и 6,25 мг гидрохлоротиазида. Рациональность комбинации β-блокатора и диуретика была продемонстрирована в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), в котором приняло участие более 5000 пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией. В нем показано, что комбинация хлорталидона и атенолола позволяла добиться статистически достоверного преимущества в снижении систолического АД (САД) в сравнении с плацебо и статистически достоверного снижения частоты инсультов [7].

Рациональность подобной комбинации обусловлена прежде всего тем, что диуретик нейтрализует ряд нежелательных эффектов (β- блокатора: задержку в организме натрия и повышение тонуса периферических сосудов. В свою очередь, (β- блокатор угнетает выработку ренина юкстагломерулярным аппаратом и снижает активность симпатической нервной системы, что потенцирует эффект диуретика.

Имеется ряд работ по исследованию эффективности, безопасности и переносимости Лодоза. В многофакторном исследовании Frishman W.H. et al. с двойным слепым контролем приняло участие 512 больных с эссенциальной АГ, которые были рандомизированы в группы, получавшие плацебо, бисопролол в дозе 2,5; 5 или 10 мг, гидрохлоротиазид в дозе 6,25 или 25 мг и все возможные комбинации этих препаратов [8]. Авторы продемонстрировали, что добавление к бисопрололу гидрохлоротиазида даже в дозе 6,25 мг приводило к значимому гипотензивному эффекту. Добавление 6,25 мг гидрохлоротиазида в группе больных, получавших бисопролол в дозе 2,5 или 5 мг, усилило эффект последнего на 20%, а в группе больных, получавших 10 мг бисопролола, - на 13%.

Кроме того, низкая доза гидрохлоротиазида реже вызывала повышение уровня калия и мочевой кислоты плазмы крови, чем доза 25 мг/сут. Низкодозовая комбинация (6,25 мг гидрохлоротиазида и 5 мг бисопролола) снизила диастолическое давление до нормы у 61% пациентов и продемонстрировала безопасность, сравнимую с плацебо [8].

Во втором двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании рациональность комбинации бисопролол/гидрохлоротиазид была подтверждена [9]. В этом исследовании участвовало 547 пациентов, которых рандомизировали в группы, получавшие плацебо или один из препаратов: бисопролол 5 мг, гидрохлоротиазид 25 мг, Лодоз 5/6,25 мг. В группе Лодоза было отмечено значительно более выраженное снижение ДАД, чем в группах бисопролола и гидрохлоротиазида. Кроме того, эффект Лодоза был стабильным в течение суток и не зависел от расы, пола, возраста пациентов и их отношения к курению [9].

Первым исследованием, продемонстрировавшим стабильность эффекта Лодоза в течение суток, стала работа Lewin A.J. et al. [10]. Авторы показали, что назначение Лодоза 5/6,25 мг позволило добиться статистически достоверного снижения САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время по данным суточного мониторирования АД в амбулаторных условиях. Переносимость Лодоза у всех 36 исследуемых больных была хорошей, кроме того, у них было отмечено статистически достоверное улучшение качества жизни (р = 0,02). Клинически значимых изменений лабораторных показателей за время исследования выявлено не было.

Существует также ряд сравнительных исследований Лодоза, в которых его эффективность и безопасность сопоставлялись с таковыми наиболее часто применяемых гипотензивных средств (амлодипин, эналаприл и др.).

В исследовании Benetos A. et al. участвовало 164 пациента старше 60 лет с изолированной систолической гипертензией, 84 из которых получали комбинацию бисопролол 2,5 мг/гидрохлоротиазид 6,25 мг, 80 - амлодипин 5 мг/сут [11]. Степень снижения САД и ДАД на 12-й неделе исследования была сравнимой в обеих группах, частота неблагоприятных событий в группе бисопролола/гидрохлоротиазида составила 39%, в группе амлодипина - 40%. Авторы заключают, что эффективность и переносимость комбинации бисопролол 2,5 мг/гидрохлоротиазид 6,25 мг сравнима с таковыми амлодипина; по их мнению, данная комбинация может стать хорошей альтернативой для пожилых пациентов с систолической гипертензией.

В двух параллельных исследованиях сравнивалась эффективность и безопасность Лодоза, амлодипина и эналаприла [12, 13]. В обоих исследованиях разные группы больных получали Лодоз 2,5; 5 или 10 мг/сут, эналаприл 5, 10 или 20 мг/сут или амлодипин 2,5; 5 или 10 мг/сут; исследование Neutel J.M. et al., кроме того, включало группу больных, получавших эналаприл в дозе 40 мг/сут, и группу больных, получавших плацебо. Первый этап исследования заключался в титрации доз препаратов до достижения значения ДАД <90 мм рт. ст., затем следовал период стабильного лечения (8 нед в исследовании Prisant L.M. et al. и 12 нед в исследовании Neutel J.M. et al.). В обоих исследованиях приняло участие 736 больных, причем 541 из них получал лечение по двойному слепому методу. Все группы больных были сравнимы по демографическим характеристикам, полу, возрасту, массе тела и исходным гемодинамическим показателям.

Объединенный анализ двух исследований показал, что снижение ДАД в группе Лодоза было значительно большим, чем в группах амлодипина, эналаприла и плацебо [14]. Снижение САД на фоне терапии Лодозом было достоверно более значимым, чем при применении эналаприла и плацебо. На фоне терапии Лодозом даже после первого повышения дозы контрольный уровень ДАД (<90 мм рт. ст.) достигался у 49% больных, тогда как в группе амлодипина контрольный уровень в этом случае был достигнут только у 30% больных, а в группе эналаприла - у 26% больных.

Papademetriou V. et al. провели сравнительное исследование эффективности Лодоза и лозартана [15]. В нем участвовало 76 больных с мягкой или умеренной артериальной гипертензией, которые получали один из препаратов начиная с минимальной дозы (Лодоз 2,5 мг или лозартан 50 мг) или плацебо. Целью терапии являлось достижение контроля АД - уровня ДАД <90 мм рт. ст.; при отсутствии контроля АД проводилась титрация доз препаратов с шагом в 2 нед. У больных группы лозартана, которым не удавалось снизить ДАД до целевых значений при использовании 100 мг препарата, добавлялся гипотиазид в дозе 12,5 мг. В группе Лодоза было зарегистрировано значительно большее снижение САД, чем в группе лозартана и лозартана/гидрохлоротиазида (-14,2 и -6,5 мм рт. ст. соответственно). Кроме того, Лодоз позволил достигнуть контроля АД у 71% больных, тогда как лозартан и его комбинация с гипотиазидом - у 29%. В группе Лодоза только у 36% больных была достигнута максимальная доза препарата (10 мг), в группе же лозартана 79% больных потребовалось добавление к терапии гипотиазида. Авторы заключают, что Лодоз значительно эффективнее лозартана в снижении и контроле уровня АД.

Традиционно к недостаткам комбинации β-блокатора и диуретика относят негативное влияние на обмен углеводов и липидов, свойственное обоим препаратам. Это было продемонстрировано в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), где сравнивалась эффективность комбинации β-блокатора атенолола с диуретиком бендрофлуметиазидом и комбинации амлодипина с периндоприлом [16]. Однако бисопролол в отличие от атенолола - высокоселективный β-блокатор и является метаболически нейтральным; кроме того, доза гипотиазида в препарате невысока, благодаря чему Лодоз не вызывает нарушений углеводного, липидного обмена и электролитных расстройств. Так, Prisant L.M. et al. показали, что на фоне 8-недельной терапии Лодозом не было отмечено статистически достоверных изменений таких показателей, как холестерин, липопротеиды низкой плотности, триглицериды, калий, кальций, креатинин, мочевая кислота [12]. Тем не менее при лечении пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом Лодоз целесообразно применять только в сочетании с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II.

Одним из наиболее известных побочных эффектов β-блокаторов является снижение потенции у мужчин, что особенно характерно для неселективных β-блокаторов. Эти явления несвойственны бисопрололу, более того, имеются данные, что он улучшает ряд параметров сексуальной функции у мужчин [17]. В исследовании Prisant L.M. et al., включающем 1251 мужчину и 661 женщину, показано, что частота сексуальной дисфункции на фоне терапии комбинацией бисопролола и гидрохлоротиазида сравнима с плацебо [18].

Таким образом, в крупных исследованиях была убедительно продемонстрирована эффективность Лодоза в терапии АГ, превосходящая эффективность ряда широко распространенных гипотензивных препаратов. Немаловажен также факт, что безопасность Лодоза сопоставима с плацебо, и он улучшает качество жизни пациентов. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, которые позволят оценить эффективность Лодоза у пациентов с АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Однако уже сейчас очевидно, что Лодоз зарекомендовал себя как надежный, эффективный препарат, который может с успехом применяться кардиологами и терапевтами.

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
Геннадий Ефимович Гендлин - профессор.
Сергей Николаевич Борисов - аспирант.

ЛИТЕРАТУРА:
1. Шальнова С.А. и др. // Рос. кардиол. журн. 2006. № 4. С. 45.
2. Hansson L. et al.// Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.
3. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. // Кач. клин. практ. 2002. № 3. С. 47.
4. Moser M., Black H. //Am. J. Hypertens. 1998. V. 11. P. 73.
5. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group //BMJ. 1998. V. 317. P. 703.
6. Lewis E.J. et al. //N. Engl. J. Med. 2001. V. 345. P. 851.
7. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group //JAMA. 1991. V. 265. P. 3255.
8. Frishman W.H. et al. // Arch. Intern. Med. 1994. V. 154. № 13. P. 1461.
9. Frishman W.H. et al.//J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35. №2. P. 182.
10. Lewin A.J. et al.//Clin. Cardiol. 1993. V. 16. № 10. P. 732.
11. Benetos A. et al.//Am. Heart J. 2000. V. 140. P. e14.
12. Prisant L.M. et al.//Am. Heart J. 1995. V. 130. №2. P. 359.
13. Neutel J.M. et al. //Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. V. 17. P. 33.
14. Prisant L.M. et al. //Am. J. Ther. 1998. V. 5. № 5. P. 313.
15. Papademetriou V. et al. // Cardiovasc. Rev. Rep. 1998. V. 19. № 12. P. 19.
16. Dahl..of B. et al. // Lancet. 2005. V. 336. P. 895.
17. Верткин А.Л. и др. // Кардиология. 2002. Т. 42. № 9. С. 39.
18. Prisant L.M.et al.//J. Clin. Hypertens. 1999. V. 1.P.22.