Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 11 / № 1Возможности и перспективы Лодоза в лечении изолированной систолической артериальной гипертензии
С.В.Недогода
Волгоградский государственный медицинский университетВ настоящее время высокая значимость повышения уровня систолического артериального давления (САД) как фактора риска развития всех осложнений артериальной гипертензии (АГ) ни у кого не вызывает сомнений. В многочисленных проспективных исследованиях показано более существенное повышение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности при повышении САД, в сравнении с диастолическим (ДАД). Так, данные Фремингемского исследования убедительно свидетельствуют о том, что во всех возрастных группах риск развития любых сердечнососудистых осложнений АГ (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, атеросклероз периферических артерий) сильнее коррелировал с уровнем САД, чем с уровнем ДАД. В другом крупном исследовании (MRFIT - Multiple Risk Factor Intervention Trial) с участием более 300 000 мужчин с повышенным САД выявлен значительный и независимый от других факторов риск смерти от ИБС. При этом группу пациентов с наибольшим риском составляют лица с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Установлено также, что САД является более значимым фактором риска развития фатальных и нефатальных инсультов, чем ДАД. По данным уже упомянутого исследования MRFIT, именно уровень САД является наиболее сильным предиктором смертности от инсульта и развития хронической почечной недостаточности (ХПН) (рис. 1-3).
Рис. 1. Риск смерти от ИБС в зависимости от САД и ДАД, по данным исследования MRFIT.
He J, et at. Am Heart J. 1999;138:211-219. Copyright 1999, Mosby Inc.Рис. 2. Риск смерти от инсульта в зависимости от САД и ДАД по данным исследования MRFIT.
He J, et at. Am Heart J. 1999;138:211-219. Copyright 1999, Mosby Inc.Рис. 3. Риск развития ХПН в зависимости от САД и ДАД, по данным исследования MRFIT.
He J, et al. Am Heart J. 1999;138:211-219. Copyright 1999, Mosby Inc.Таким образом, повышение САД и развитие ИСАГ являются доказанными и одними из наиболее важных факторов риска развития всех сердечно-сосудистых осложнений. Так по данным метаанализа более 60 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), опубликованных в журнале Lancet в 2002 г., повышение САД на одно среднеквадратичное отклонение (15,8 мм рт. ст.) приводит к увеличению относительного риска сердечно-сосудистых осложнений до 1,6, в то время как повышение ДАД на одно среднеквадратичное отклонение (10,5 мм рт. ст.) приводит к увеличению относительного риска сердечно-сосудистых осложнений до 1,2.
Результаты метанализа 10 РКИ гипотензивных препаратов (VA-1967, VA-1974, HSS, USPHS, EWPHS, Coope-Wagener, SHEP, STOP, VRS, SYST-EUR) свидетельствуют о том, что снижение САД в среднем на 12-13 мм рт. ст. сопровождается уменьшением риска развития ИБС на 21%, инсульта на 37%, смертности от этих причин на 27 и 36% соответственно и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25%.
В настоящее время согласно рекомендациям ВОЗ, JNC-VII и ВНОК (2008 г.) целевой уровень САД составляет ниже 140 мм рт. ст., а препаратами первого выбора для лечения пациентов с ИСАГ являются тиазидные диуретики и антагонисты кальция. Однако легкость лечения ИСАГ на самом деле кажущаяся. Так, в исследовании NHANES III (рис. 4) показано, что целевой уровень ДАД<90 мм рт. ст. достигается примерно у 73% больных, в то время как целевой уровень САД<140 мм рт. ст. был достигнуть всего лишь у 34% больных с АГ. В этом же исследовании было продемонстрировано, что более 80% больных пожилого возраста (старше 60 лет) с недостаточным контролем АД имели ИСАГ. В этой связи актуальность выбора наиболее эффективного препарата и стратегии для снижения САД становится очевидной.
Рис. 4. Достижение эффективного контроля САД NHANES III.
Lapuerta P, L'Italien G. Am J Hypertens. 1999;12:92AАнализ результатов (табл. 1) нескольких РКИ не дает однозначного ответа на вопрос о том, какой гипотензивный препарат наиболее эффективно снижает САД. Обращает на себя внимание тот факт, что по двум из трех прямых сравнительных исследований окончательные результаты отсутствуют, хотя планировалось, что они должны были быть опубликованы уже более 3 лет назад.
Таблица 1. Влияние различных препаратов на САД, по данным РКИ
Исследование Препарат Число больных Длительность лечения Исходное САД, мм рт. ст. Снижение САД, % CARE Рамиприл 11 100 8 нед 167 10,7 CASH* Кандезартан 600 2 года Амлодипин FOPS Фозиноприл 757 12 нед 182 17,0 LIFE-ISH Лозартан 1326 4,7 года 174 16,6 Атенолол 16,0 SHELL* Лацидипин 4800 36-60 мес Хлортадидон SHEP Хлорталидон 4736 4,5 года 170 15,8 SYST-EUR Нитрендипин 4695 2 года 174 13.2 X-CELLENT Индапамид ретард 440 12 нед 164 10,1 Амлодипин 444 164 9,8 Кандезартан 435 164 9,6 Benetos и соавт., 2000 Лодоз 83 12 нед 171 12 Амлодипин 77 12 * - исследование не закончено.Кроме этого, результаты крупных клинических исследований показали, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT - 62%, STOP-Hypertension - 66%, INVEST -80%, LIFE - 92%) требуется назначения двух антигипепртензивынх препаратов и более. Комбинированная антигипертензивная терапия позволяет сразу воздействовать на большее количество самых различных звеньев патогенеза АГ (активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, нарушение функции эндотелия и почек, гипертрофия миокарда и сосудистой стенки). Таким образом, именно комбинированная антигипертензивная терапия в наибольшей степени решает проблему многофакторности АГ. Клиническим следствием этого является эффективность комбинированного лечения на 20-30% по сравнению с монотерапией. При этом сокращается время подбора терапии и существенно повышается приверженность пациентов к лечению.
Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Данные фармакоэпидемиологических исследований показывают, что не менее 2/3 от общего числа пациентов с АГ получают комбинированную антигипертензивную терапию, однако у многих из них целевой уровень АД не достигнут.
Вполне логично, что все больше возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии с использованием комбинаций низких и/или средних доз гипо-тензивных препаратов разных классов. В современных рекомендациях [1-3] по лечению АГ даются четкие критерии для назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Так, согласно второму пересмотру рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ у пациентов с уровнем АД 160/100 мм рт. ст. комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения, минуя этап монотерапии. Фактически, если следовать этому положению рекомендаций, то при ИСАГ комбинированную терапию следует использовать сразу у подавляющего числа пациентов.
В настоящее время большинству врачей хорошо известны оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретики, β-адреноблокаторы и диуретики, антагонисты ангиотензин II рецепторов и диуретики, антагонисты кальция и ИАПФ.
В последние годы все большее распространение при лечении АГ получает использование фиксированных, в том числе и низкодозовых [4-6], комбинаций антигипертензивных препаратов. К их несомненным достоинствам относятся:
простота назначения и титрование дозы; способность обеспечивать максимальный антигипертензивный эффект как за счет оптимального подбора препаратов, входящих в состав комбинации, так и за счет использования специально подобранных доз, которые обеспечивают максимальную эффективность и безопасность у большинства пациентов (в том числе и "проблемных"); снижение затрат на лечение, так как использование фиксированных комбинаций всегда дешевле, чем раздельное назначение двух компонентов в тех же дозах. Все это приводит к увеличению числа респондеров ("ответчики") и уменьшению частоты побочных эффектов.
В рекомендациях по дифференцированному применению комбинированной терапии Европейского общества по АГ [7] имеются позиции, касающиеся ИСАГ (табл. 2).
Таблица 2. Выбор оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов в зависимости от сопутствующих состояний
Комбинация Рекомендации Диуретики + БРАТ II
Диуретики + АК (нифедипин)
Диуретики + АК + ИАПФ
Диуретики + АК + БРАТ IIИСАГ, ИСАГ + хроническа сердечная недостаточность
ИСАГ, пожилые пациенты
Злокачественная ИСАГ, АГ + сахарный диабет
Злокачественная ИСАГ, АГ + сахарный диабетАК - антагонисты кальция, БРАТ - блокаторы ангиотензина.Как видно из представленных данных, в этих рекомендациях для лечения ИСАГ не упоминается комбинация бета-адреноблокатора и тиазидного диуретика. В этой связи важно понять, действительно ли такая комбинация необходима для этой категории пациентов, в том числе и пожилого возраста. Ответ на этот вопрос очевиден -да, необходима. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения, что при ИСАГ прежде всего страдает эластичность крупных сосудов, одним из наиболее доступных маркеров, которой является скорость распространения пульсовой волны (СПВ), которая в значительной мере зависит от частоты сердечных сокращений ЧСС. Выявлена достоверная связь СПВ с ЧСС у пациентов с АГ [8]. Результаты крупного исследования CompliorR показали, что ЧСС является третьим по важности фактором, оказывающим влияние на каротидно-феморальную СПВ (r2=1%), у нелеченых пациентов с АГ после возраста и уровня САД.
Метаанализ S.Delerme [9] показал, что по благоприятному влиянию на СПВ β-адреноблокаторы уступают только ИАПФ. Причем этот позитивный в целом результат для целого класса препаратов связан исключительно с применением бисопролола [10], так как метопролол и атенолол подобным свойством не обладают. Следовательно, комбинация бисопролола и гидрохлортиазида позволяет использовать сразу два подхода для улучшения эластичности крупных сосудов - традиционный (вазодилатация при назначении диуретика) и нетрадиционный, но очень важный - урежение ЧСС с помощью бисопролола.
Помимо этих патофизиологических предпосылок имеются клинические исследования [11], продемонстрировавшие высокую эффективность Лодоза при ИСАГ. В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность Лодоза (2,5 мг бисопролола и 6,25 гидрохлортиазида) и 5 мг амлодипина у пациентов старше 60 лет с ИСАГ (САД 160-210 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст.). Было показано, что через 12 нед лечения респондеры (САД<140 мм рт. ст.) в группе принимавших Лодоза составили 31% против 23% принимавших амлодипин. Если сопоставить гипотензивную эффективность этой комбинации, использовавшей низкую дозу бисопролола с эффективностью монотерапии (см. табл. 1), то при сопоставимой длительности лечения (12 нед) она занимает лидирующие позиции.
Комбинации, содержащие β-адреноблокатор и диуретик - атенолол + хлорталидон (Тенорик, Атегексал), пиндолол + клопамид (Вискалдикс), атенолол + хлорталидон (Теноретик) метопролол + гидрохлортиазид - ГХТЗ (Лопрессор ГХТ) - пропранолол SR+ГХТЗ) были одними из первых среди фиксированных комбинаций. Однако в настоящее время, после публикации результатов исследования ASCOT утверждение европейских экспертов о том, что такие комбинации могут использоваться только при неосложненной АГ, протекающей без поражения органов-мишеней, нашло убедительное подтверждение. Целью сочетания этих классов антигипертензивных препаратов является попытка добиться уменьшения тахикардии (за счет β-адреноблокаторов) и задержки натрия и жидкости (за счет диуретиков). Несмотря на то что составляющие комбинации являются препаратами I линии и доказано их влияния на конечные точки, результаты ASCOT, ACCOMPLISH и метаанализов по β-адреноблокаторам в сочетании с данными о негативным влиянии тиазидных диуретиков на углеводный обмен, уровень мочевой кислоты и липидов вполне обоснованно поставили под сомнение целесообразность широкого использования у пациентов с АГ вообще и с ИСАГ в частности.
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилась новая фиксированная комбинация высокоселективного β-адреноблокатора бисопролола 2,5/5/10 мг и ГХТЗ 6,25 мг - Лодоз, которая, безусловно, стоит особняком среди других комбинаций β-адреноблокатор + ГХТЗ. Это обусловлено большими особенностями отдельных ее составляющих.
Итак, бисопролол. Во-первых, критичный по отношению β-адреноблокаторам метаанализ фактически касался "старых" β-адреноблокаторов, и прежде всего атенолола [12-14]. Никакой компрометации более современных представителей этого класса (бисопролол, карведилол, небивилол) в нем не было. Во-вторых, по ряду ключевых для антигипертензивного препарата характеристик (кардиоселективность, длительность действия, метаболическая нейтральность и т.д.) бисопролол занимает лидирующие позиции [15]. В-третьих, он обладает одной из наиболее мощных доказательных баз целесообразности своего применения у пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью различных функциональных классов (исследования CIBIS). Следовательно, бисопролол радикально отличается от атенолола и других "старых" β-адреноблокаторов, которые поставил под сомнение целесообразность их применения у лиц с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. И, в-четвертых, имеются данные об улучшении на фоне лечения бисопрололом перфузии мозга и улучшения потенции. Т.е. бисопролол лишен подавляющего большинства побочных эффектов β-адреноблокаторов.
Теперь необходимо разобраться с еще одним компонентом Лодоза - гидрохлортиазидом (ГХТЗ).
Результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) убедительно показали, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид, как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. При этом частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин + периндоприл, также была существенно меньше. Очевидно, что в этом исследовании произошло суммирование негативных метаболических эффектов "старого" β-адреноблокатора атенолола и классического тиазидного диуретика, примененного в средней терапевтической дозе.
В марте 2008 г. были доложены результаты исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), в котором почти 12 000 пациентов с АГ высокого риска находились на лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40/10 мг) или беназеприл + ГХТ (40/12,5-25 мг) на протяжении почти 5 лет. Авторы исследования показали, что комбинация ИАПФ с амлодипином достоверно лучше влияет на большинство конечных точек, чем комбинация с ГХТЗ.
Первые комментарии по исследованию ACCOMPLISH вообще поставили под сомнение целесообразность использования тиазидных диуретиков в комбинации и стали призывать к пересмотру существующих рекомендаций по лечению АГ.
В более ранних исследованиях уже было показано, что комбинации, содержащие тиазидный диуретик в дозе более 12,5 мг, у "проблемных" больных с АГ (с сахарным диабетом и метаболическим синдромом) следует использовать с очень большой осторожностью. Так, сравнение комбинации трандалоприл + верапамил SR с комбинацией атенолол + хлорталидон выявило, что последняя усугубляет инсулинорезистентность и нарушения липидного обмена у больных сахарным диабетом тип 2 а. В другом исследовании (TRAVEND Study) сравнивали эффективность комбинации трандалоприл + верапамил SR с комбинацией эналаприл + ГХТЗ. Выявлено, что тиазидсодержащая комбинация повышает уровень гликированного гемоглобина и глюкозы в крови у больных сахарным диабетом типа 2. В исследовании STAR (The Study of Trandalopril/Verapamil SR And Insulin Resistance) установлено, что применение на протяжении 1 года комбинации лозартан + ГХТЗ (100 мг/25 мг) усугубило нарушение толерантности к глюкозе и повысило уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с АГ и метаболическим синдромом в отличие от метаболически нейтральной комбинации трандалоприл + верапамил SR (4 мг/240 мг).
Еще раз хотелось бы акцентировать тот факт, что во всех этих исследованиях тиазидные диуретики использованы в дозе не менее 12,5 мг в сутки, что имеет принципиальное значение.
Вообще проблема присутствия ГХТЗ в комбинации не является надуманной [16]. Еще задолго до начала полемики в отношении метаболической безопасности ГХТЗ было показано, что только его доза менее 12,5 мг в сутки может считаться метаболически нейтральной (рис. 5).
Рис. 5. Метаболические эффекты различных доз ГХТЗ.
Плацебо ГХТЗ Змг ГХТЗ 6 мг ГХТЗ 12.5 мг Натрий*
Калий*
Магний*
Мочевая к-та**
Глюкоза**-1.1
-0.12
0.0
-1.2
-0.03-1.6
-0.09
-0.1
9.2
0.040
-0.02
0.02
10.3
-0.21-0.6
- 0.19***
0.02
36.8*"
0.12*изменения в ммаль'л ***р<0.05Jounela et al. Blood Pressure 1994; 3 : 231-235В дозе 6 мг/сутки ГХТЗ не оказывает отрицательных метаболических эффектов
Более того, если попытаться систематизировать проведенные исследования, то во многих из них пытались ответить на вопрос об оптимальных дозах антигипертензивных препаратов в комбинации. Так, в многоцентровом контролируемом плацебо, РКИ у пациентов с исходным ДАД сидя 105-115 мм рт. ст. на протяжении 8 нед назначали лозартан 100 мг/ГХТЗ 25 мг, лозартан 50 мг/ГХТЗ 12.5 мг или плацебо. Было выявлено снижение ДАД во всех трех группах: лозартан 100/25 (-17,5 мм рт. ст.), лозартан 50/12,5 (-15,2 мм рт. ст.), плацебо (-8,5 мм рт. ст.); p<0,001. Респондеры составили 86,7% (144-166), 78,9% (142-180) и 50% (42-84) лозартан 100/25, лозартан 50/12,5 и плацебо соответственно. Побочные эффекты наблюдали в 34,7% (60-173), 23,9% (44-184) и 32,6% (29-89) в группах лозартан 100/25, лозартан 50/12,5 и плацебо соответственно. Аналогичная картина (рис. 6) наблюдалась и при сравнении различных доз ингредиентов фиксированной комбинации бисопролола и ГХТЗ [17, 18].
Рис. 6. Изменение уровня калия на различных режимах терапии бисопрололом и ГХТЗ.
ГХТЗ
мг/суткиБисопролол
мг/суткиΔ уровня калия крови
ммоль/л0 0 -0.04 2.5 +0.17 5 +0.07 10 +0.12 6,25 0 -0.5 2.5 +0.03 5 -0,01 10 -0.12 25 0 -0,36 2.5 -0.28 5 -0.07 10 -0.23 Frishman et a/. Arch Intern Med, 1994Результаты этих исследований фактически однозначно указывают на то, что удвоение дозы антигипертензивных препаратов, особенно диуретиков, сопровождается не только усилением гипотензивного эффекта, но и повышением риска развития побочных эффектов. Следовательно, Лодоз, имеющий в своем составе 6,25 мг ГХТЗ, является метаболически наиболее нейтральным по этой позиции среди всех комбинаций, содержащих тиазидный диуретик.
Очень важно отметить, что Лодоз не вызывает метаболических нарушений (рис. 7) и отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам [19, 20]. На фоне лечения Лодозом при "ступенчатом" использовании различных дозировок бисопролола в его составе у 71-84% пациентов, удается достичь целевого ДАД, при этом на начальной дозировке (бисопролол 2,5 мг/ГХТЗ 6,25 мг) его достигают 2/3, при использовании бисопролола 5 мг/ГХТЗ 6,25 мг - 3/4, а при максимальной дозировке (бисопролол 10 мг/ГХТЗ 6,25 мг) - 80% пациентов. Важно, что у 72% пожилых пациентов с ИСАГ существенно (в среднем на 20 мм рт. ст.) снижается САД при использовании начальной дозы Лодоза [11]. Частота побочных эффектов при его применении не превышает таковую при использовании плацебо, причем отмена из-за неблагоприятных эффектов на фоне лечения Лодозом встречается реже [21], чем при использовании плацебо, амлодипина и эналаприла (5,1, 6,3, 10 и 7 соответственно).
Рис. 7. Влияние Лодоза на биохимические показатели через 12 нед лечения.
Benelos et al, J Hypeilens, 2002С учетом всего выше изложенного необходимо понять, какие новые возможности в лечении АГ открывает Лодоз.
Во-первых, до 30% пациентов с АГ имеют тахикардию и гиперкинетический тип гемодинамики. Другие фиксированные комбинации либо вообще не оказывают на них ни какого целенаправленного действия, либо уступают Лодоз.
Во-вторых, сегодня только Лодоз и Нолтпрел являются действительно низкодозовыми фиксированными комбинациями, которые существующие рекомендации по АГ рассматривают как альтернативу монотерапии на начальном этапе лечения. А такого рода комбинации действительно необходимы, так как при достаточно мощном гипотензивном эффекте они позволяют добиться лучшей органопротекции и переносимости по сравнению с монотерапией [22].
В-третьих, многофакторность и "мозаичная" теория патогенеза АГ предполагает наличие множества различных механизмов повышения АД и адаптации к нему через активацию нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), изменение функции эндотелия и микроциркуляции, повышение потребления и/или чувствительности к поваренной соли, развитие нефросклероза, снижение эластичности сосудов различного калибра, гипертрофии миокарда и многих других. У большинства пациентов одновременно имеется несколько механизмов подъема АД, когда сложно выявить доминированием одного из них. Поэтому именно комбиниро-ванная терапия, которая позволяет одновременно блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, увеличивает число и спектр пациентов, которые сразу "отвечают" на лечение.
В-четвертых, комбинация Лодоз позволяет блокировать контррегуляторные механизмы при фармакотерапии АГ. β-Адреноблокаторы могут вызывать задержку натрия и повышение сосудистого сопротивления, что ослабляет их антигипертензивную активность. Диуретики, благодаря их натрийуретическому эффекту вызывают вазодилатацию, что нивелирует негативный эффект β-адреноблокаторов. В свою очередь β-адреноблокаторы, подавляя активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, которые активируются при приеме диуретиков, потенцируют их антигипертензивную активность.
В-пятых, Лодоз является хорошей основой для тройной антигипертензивной терапии и может комбинироваться либо с ИАПФ, либо с антагонистом рецепторов к ангиотензину II либо с дигидропиридиновым антагонистом кальция.
В-шестых, Лодоз существенно расширяет возможности использования фиксированной антигипертензивной комбинации у пациентов с сопутствующей ИБС и/или хронической сердечной недостаточностью.
В-седьмых, применительно к ИСАГ наличие бисопролола в комбинации позволяет улучшать эластичность крупных сосудов и СПВ не только непосредственно через снижение тонуса артерий, но и через урежение ЧСС.
Литература
1. Epstein M, Bakris G. Newer approaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy Arch Intern Med 1996; 156:1969-78.
2. Чазова ИЕ, Бойцов СА, НебиеридзеД.В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОКпо профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2004; 4:90-8.
3. Чазова ИЕ, Бойцов СА, Остроумова ОД. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо МЗ РФ. М., 2004; 47.
4. Oster JR, Epstein M. Fixed-dose combination medications for the treatment of hyperstension: a critical review. J Clin Hypertension 1987; 3:278-93.
5. Papdemetriou V, Prisant LM, Weber M et al. Low-dose combination therapy in the management of hypertension. Primary Cardiol 1995; 21:29-31,39.
6. Prisant LM, Weir MR, Papademetriou V et al. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment. Am Heart J 1995; 130:359-66.
7. PA van Zweiten, Beneficial combinations of two or more antihypertensive drugs, European Society of Hypertension Scientific Newsletter; 2003; 4 (16).
8. Sa Cunha R, Pannier B, Benetos A et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1997; 15:1423-30.
9. Delerme S. Amelioration pression-independante de la distensibilite des gros troncs arteriels par le traitement anti-hypertenseur (DEA de pharmacologie experimental et clinique). Paris: Universite Paris XI; 1997-1998.
10. Asmar R, Hugues C, Pannier B et al. Duration of action of bisoprolol after cessation of a 4 week treatment and its influence on pulse wave velocity and aortic diameter: a pilot study in hypertensive patients. Eur Heart J1987; 8:115-20.
11. Benetos A, Consoli S, Safavian A et al. Efficacy, safety and effects on quality of life of bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine in elderly patients with systolic hypertension. Am HeartJ2000; 140 (4): E11.
12. Beevers DG. The end of blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005; DOI: 1.
13. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice?Lancet2004; 364: 1684-9.
14. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choise in the treatment of primary hypertension?A meta-analysis. Lancet 2005;DOI:101016/S0140-6736(05) 67573-3
15. Cruikshank JM. The clinical importance of cardioselectivity and lipophilicity in beta-blockers. Am HeartJ 1980; 100:160-78.
16. Zillich AJ, GargJ, Basu S, Bakris GL et al Thiazide Diuretics, Potassium, and the Development of Diabetes. A Quantitative Review. Hypertension 2006; 48 (2): 219-24
17. Dequattro V, Weir MR. Bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide 6,25 mg: a new low dose option for first-line antihypertensive therapy. Adv Ther 1993; 10:197-206.
18. Frishman WH, Bbryzinksi BS, Coulson LR et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1994; 154:1461-8.
19. Frishman WH, Burris JF, Mroczek WJ et al. First-line therapy option with low-dose bisoprolol fumarate and low-dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol 1995; 35:182-8.
20. Lewin AJ, Leug MC, Targum S et al. A clinical trial evaluating the 24-hour effects of bisoprolol/hydrochlorothiazide 5 mg/6,25 mg combination inpatients with mild to moderate hyper-tension. Clin Cardiol 1993; 16: 732-6.
21. NeutelJM, Rolf CN, Valentine SN et al. Low-dose combination therapy as first line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of bisoprolol/6,25 HCTZ versus amlodipine, enalapril and placebo. Cardiovasc Rev Rep 1996; 17:33-45.
22. Law MR Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of354 randomised trials. Brit Med J2003; 326:1427.
| Март 2010 г. |
