Диффузный эутиреоидный зоб: диагностика и лечение

Е. А. Трошина, доктор медицинских наук Н. В. Галкина
ЭНЦ РАМН, Москва

Термином «диффузный эутиреоидный зоб» (ДЭЗ) обозначается видимое и/или пальпируемое увеличение щитовидной железы.

ДЭЗ — общее диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции. Основной причиной ДЭЗ является недостаточное содержание йода в окружающей среде и, как следствие, сниженное его потребление населением с привычными продуктами питания. В зависимости от распространенности ДЭЗ, в популяции различают спорадический и эндемический зоб.

Зоб считается эндемическим, если в обследуемом регионе частота встречаемости зоба у детей младшего и среднего школьного возраста составляет более 5%. ДЭЗ — патология молодых людей. Более чем в 50% случаев он развивается до 20-летнего возраста. причем у женщин зоб развивается в 2—3 раза чаще, чем у мужчин, при этом, как правило, в те периоды, когда повышена потребность в йоде (половое созревание, беременность, кормление грудью).

В соответствии с критериями, принятыми ВОЗ, ЮНИСЕФ (Фонд ООН помощи детям) и ICCIDD (Международный Совет по контролю за йоддефицитными состояниями), регион может считаться свободным от йодного дефицита, если медиана йодурии находится в пределах 100—300 мкг/л, а распространенность зоба не превышает 5%. В России практически не существует территории, благополучной в плане риска развития йоддефицитного зоба. По данным эпидемиологических обследований 1991—2006 гг., частота различных форм зоба в РФ составляет от 10 до 40%.

Наиболее распространенной причиной развития ДЭЗ является дефицит йода. При этом гипертрофия и гиперплазия щитовидной железы носят компенсаторный характер и направлены на обеспечение организма тиреоидными гормонами. Каковы же механизмы такой адаптации к недостаточному поступлению йода?

Во-первых, увеличивается поглощение йода щитовидной железой за счет усиления его активного захвата.

Во-вторых, происходит преимущественный синтез трийодтиронина (Т3), который является наиболее активным тирсоидным гормоном, при этом на его синтез требуется не 4, а всего 3 атома йода.

В-третьих, уменьшается секреция йода почками, увеличивается реутилизация эндогенного йода, что повышает эффективность биосинтеза тиреоидных гормонов.

В-четвертых, снижается содержание йода в коллоиде (за счет преимущественного синтеза монойодтирозина, а не дийодтирозина) и тиреоглобулина в коллоиде (за счет усиления протеолиза).

На ранних стадиях развития зоба (т. с. у детей, подростков и молодых людей) происходит компенсаторная гипертрофия тиреоцитов. Щитовидная железа представлена массой мелких фолликулов, практически не содержащих коллоида. Такой зоб называют паренхиматозным, он представляет собой результат успешной адаптации.

Другой морфологический вариант ДЭЗ — коллоидный зоб. Он состоит из крупных фоллиикулов, содержащих огромное количество коллоида. При формировании такого типа зоба целый ряд механизмов препятствует оптимальной работе щитовидной железы. Возникает дисбаланс между синтезом и гидролизом тиреоглобулина, снижается степень йодирования тиреоглобулина. Происходит утечка йода из щитовидной железы и снижение синтеза йодтиронинов. Изменения подобного типа преобладают в ткани щитовидной железы прооперированных пациентов.

Несомненно, что все реакции адаптации стимулируются и контролируются тиреотропным гормоном (ТТГ). Однако, как было показано во многих работах, уровень ТТГ при ДЭЗ не повышается. В ходе ряда исследований in vivo и in vitro были получены новые данные об ауторегуляции щитовидной железы йодом и аутокринными ростовыми факторами (АРФ). По современным представлениям, повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йоддефицитного зоба. Основная роль при этом отводится АРФ, таким как инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ) и фактор роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в щитовидной железе оказывают мощное стимулирующее воздействие на тиреоциты. Экспериментально было показано, что при добавлении в культуру тиреоцитов KI наблюдалось снижение ТТГ-индуцируемой, цАМФ(циклический аденозин-монофосфат)-опосредованной экспрессии М-РНК ИРФ-1, с полным ее прекращением при значительном увеличении дозы йодида.

Хорошо известно, что йод сам по себе не только является субстратом для синтеза тиреоидных гормонов, но и регулирует рост и функцию щитовидной железы. Пролиферация тиреоцитов находится в обратной зависимости от интратиреоидного содержания йода. Высокие дозы йода ингибируют поглощение йода, его органификацию, синтез и секрецию тиреоидных гормонов, поглощение глюкозы и аминокислот. Йод, поступая в тиреоцит, вступает во взаимодействие не только с тирозильными остатками в тиреоглобулине, но и с липидами. Образованные в результате этого соединения (йодолактоны и йодальдегиды) являются основными физиологичсскими блокаторами продукции АРФ. В щитовидной железе человека идентифицировано много различных йодолактонов, которые образуются за счет взаимодействия мембранных полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой, доксагексеновой и др.) с йодом в присутствии лактопероксидазы и перекиси водорода.

В условиях хронической йодной недостаточности возникает снижение образования йодлипидов — веществ, сдерживающих пролиферативныс эффекты АРФ (ИРФ-1, ФРФ, ЭРФ). Кроме того, при недостаточном содержании йода происходит повышение чувствительности этих АРФ к ростовым эффектам ТТГ, снижается продукция трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β), который в норме является ингибитором пролиферации, активируется ангиогенез.

Все это приводит к увеличению щитовидной железы, образованию йод-дефицитного зоба.

В целом развитие ДЭЗ зависит от многих факторов, которые до конца не изучены. Помимо йодного дефицита, к другим факторам, имеющим отношение к развитию зоба, относятся курение, прием некоторых лекарственных средств, эмоциональный стресс, очаги хронической инфекции. Имеют значение также пол, возраст, наследственная предрасположенность.

При эндемическом зобе генетическая предрасположенность может реализоваться только при наличии соответствующего внешнего фактора — дефицита йода в окружающей среде. При отсутствии генетической предрасположенности легкий или даже умеренный йодный дефицит может и не привести к формированию зоба, поскольку этот дефицит будет компенсирован более эффективной работой систем, обеспечивающих синтез тиреоидных гормонов. При тяжелом йодном дефиците даже максимальная активизация компенсаторных процессов не всегда может предотвратить образование зоба у лиц, не имеющих генетической предрасположенности.

Для оценки степени увеличения щитовидной железы методом пальпации ВОЗ (2001) рекомендована следующая классификация.

Нулевая степень — зоба нет (объем каждой доли не превышает объем дистальной фаланги большого пальца руки обследуемого).

1-я степень — зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи. Сюда же относятся узловые образования, не приводящие к увеличению самой железы.

2-я степень — зоб четко виден при нормальном положении шеи.

Чувствительность и специфичность метода пальпации для оценки степени зоба довольно низкие. Поэтому для точного определения размеров и объема щитовидной железы в рамках эпидемиологического исследования рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ).

Объем щитовидной железы подсчитывается с учетом ширины (Ш), длины (Д) и толщины (Т) каждой доли и коэффициента поправки на эллипсоидность но следующей формуле Vщж = [(Шпр х Дпр х Тпр) + (Шл х Дл х Тл)] х 0,479.

У взрослых зоб диагностируется, если объем железы, по данным УЗИ, превышает 18 мл у женщин и 25 мл у мужчин. У ребенка объем щитовидной железы зависит от степени физического развития, поэтому перед исследованием измеряются рост и вес ребенка и по специальной шкале или по формуле вычисляется площадь поверхности тела. У детей объем щитовидной железы сопоставляется с нормативными показателями (в зависимости от площади поверхности тела).

Клиническая картина ДЭЗ зависит от степени увеличения щитовидной железы, поскольку функция ее остается нормальной. Сам по себе факт небольшого увеличения щитовидной железы при ее нормальной функции практически не отражается на работе других органов и систем. В подавляющем большинстве случаев в условиях легкого и умеренного йодного дефицита небольшое увеличение щитовидной железы обнаруживается лишь при целенаправленном обследовании. В условиях тяжелого йодного дефицита зоб может достигать гигантских размеров. Также на фоне ДЭЗ в дальнейшем может развиться узловой зоб, в том числе и с автономно функционирующими узлами.

Лечение ДЭЗ

Мероприятия по ликвидации йодного дефицита в СССР были приняты благодаря эпидемиологическим исследованиям, начатым еще до Второй мировой войны выдающимся хирургом-эндокринологом и специалистом по профилактике О. В. Николаевым. Они включали в себя массовое производство йодированной пищевой поваренной соли, использование таблетированных препаратов йода среди групп риска, создание противозобных диспансеров. На фоне проведения этой программы йодный дефицит в России был в значительной мерс преодолен в период с 1955 по 1970 г. После того как это свершилось, в знак «победы над ДЭЗ» было решено постепенно сворачивать мероприятия по его ликвидации, а диагноз «эндемический зоб» заменить на «гиперплазию щитовидной железы».

В Западной Европе вплоть до 60-х годов прошлого века использовались препараты экстрактов щитовидной железы, эффективность которых определялась не только содержанием тиреоидных гормонов, но и большим количеством йода.

На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии ДЭЗ:

• монотерапия левотироксином,
• монотерапия препаратами йода,
• комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина.

Монотерапия левотироксином была научно обоснована в лечении ДЭЗ при описании регуляции щитовидной железы гипоталамо-гипофизарной системой. В эксперименте на крысах было показано, что искусственно смоделированный тяжелый йодный дефицит приводит к повышению уровня ТТГ, который, в свою очередь (равно как и экзогенно вводимый ТТГ), может приводить к образованию зоба. Предполагалось, что в условиях дефицита йода снижаются синтез и секреция тироксина Т4 и Т3, для которых йод является основным структурным компонентом, что по принципу отрицательной обратной связи ведет к усилению секреции ТТГ. Поэтому основной целью терапии левотироксином было подавление ТТГ, способствующего увеличению объема щитовидной железы (супрессивная терапия). Однако неоднократно было показано, что уменьшение объема железы не зависит от степени супрессии ТТГ. Также существуют исследования, доказывающие, что средний уровень ТТГ в йоддефицитных районах достоверно ниже, чем в тех районах, где потребление йода нормальное. Более того, есть данные экспериментальных работ, демонстрирующих, что простимулировать рост фолликулов, содержащих достаточное количество йода, не удается введением ТТГ.

Как было сказано выше, назначение левотироксина широко применялось для лечения ДЭЗ в прошлом. При этом на начальном этапе достигались отличные результаты. Многие клинические исследования показали, что спустя уже 3—4 мес от начала терапии, происходило значительное (не менее 20%) уменьшение объема железы. В литературе приводятся данные об эффективности использования различных доз и комбинаций тиреоидных гормонов. Так Т3 в дозе 50 мкг в день является наиболее эффективным для уменьшения объема щитовидной железы. Далее по мере снижения эффективности следуют варианты:

• (Т4 50 мкг + Тз 12,5 мкг) дважды в день;
• Т4 150 мкг в день + йод 150 мкг в день;
• Т4 75 мкг в день + Т3 18,75 мкг в день;
• Т4 200 мкг в день;
• Т3 37,5 мкг в день.

Чаще всего в клинической практике использовались дозы — 150 мкг у взрослых и 100 мкг у подростков. Однако многочисленные работы однозначно продемонстрировали «феномен отмены» — увеличение размеров щитовидной железы почти до исходного уровня через короткое время после прекращения лечения. Данный феномен объясняется прежде всего тем, что при подавлении ТТГ снижается активность Na+/I—симпортера, а следовательно, уменьшается активный захват йода щитовидной железой. На фоне резкого падения интратирсоидного содержания йода при отмене лекарственного препарата происходит новый рост железы. Также к побочным эффектам терапии гормонами щитовидной железы относят возможное возникновение лекарственного тиреотоксикоза, тахиаритмии, остеопороза, что ограничивает использование этой группы препаратов при длительном лечении ДЭЗ. Однако иногда с целью быстрого достижения терапевтического эффекта прибегают к назначению кратковременного курса лечения левотироксином с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию препаратами йода.

Мототерапия препаратами йода является этиотропной терапией. Работы последних 10-15 лет показали, что повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йоддефицитного зоба. При недостаточном поступлении йода в железу снижается количество йодированных липидов (основных ингибиторов факторов роста), что оказывает мощное стимулирующее воздействие на рост тиреоцитов.

Основная роль при этом отводится местным АРФ, таким как ИРФ-1, ЭРФ и ФРФ.

Этап «возрождения» терапии ДЭЗ йодом наступил в 80-х годах прошлого столетия. Многие исследования были ограничены тем, что в то время не могло быть выполнено ультразвуковое измерение размеров щитовидной железы. Так, G. Hintze и D. Emrich в 1983 г. в своей работе, посвященной лечению йоддефицитного зоба, в качестве основного маркера изменения объема щитовидной железы использовали величину окружности шеи. Авторами было показано, что назначение 400 мкг йода также эффективно снижает объем щитовидной железы, как и 150 мкг левотироксина (оценка через 12 мес от начала лечения), и при этом, в отличие от левотироксина, результат терапии йодом сохраняется еще длительное время после его отмены.

По мере все более широкого внедрения в практическую медицину УЗ И, начинают проводиться рандомизированные контролируемые исследования по влиянию на течение йоддефицитного зоба различных режимов терапии. При этом дозы йода колебались от 100 мкг и выше, включая фармакологические, в случае использования йодированного масла. Назначение 100—150 мкг йода хорошо зарекомендовало себя при лечении зоба у детей.

У взрослых йод в дозе 100—150 мкг в сутки оказался не столь эффективен, как у детей, но тенденция к уменьшению объема щитовидной железы также прослеживается. В научной литературе 80-х годов XX в. можно найти работы, где для лечения зоба использовался йод в дозах и 500 мкг, и 400 мкг, и 300 мкг в сутки. И все они демонстрируют сравнимую эффективность монотерапии йодом с монотерапией левотироксином и комбинированной терапией препаратами йода и левотироксина, а также самый стойкий эффект после отмены препаратов. Однако есть данные, согласно которым использование высоких доз йода иногда вызывает дисфункцию щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз). И хотя для признания этого факта нужны более весомые доказательства, в настоящее время общепринятым является следующее положение: лечебные лозы йода при ДЭЗ почти не отличаются от профилактических и составляют 150—200 мкг в сутки. Так, при проведении двойного слепого плацебо контролируемого исследования в Германии была подтверждена эффективность 200 мкг йода для лечения йоддефицитного зоба. Объем щитовидной железы уменьшился на 38% за 6 мес и сохранялся таким еще как минимум такое же время. В другом исследовании оценивалось влияние на размеры железы 200 мкг йода и 100 мкг левотироксина. Была показана сравнимая эффективность этих двух дозировок, причем еще раз акцентировалось внимание на том, что степень уменьшения объема щитовидной железы не зависит от уровня ТТГ.

В многочисленных современных работах продемонстрирован успех в снижении распространенности зоба благодаря внедрению программ всеобщего йодирования соли. Что касается проведения групповой профилактики, теперь вполне достаточно 150 мкг йода в сутки для подростков, 200 мкг — для беременных и кормящих женщин.

В научной литературе последних лет широко обсуждается вопрос развития аутоиммунных процессов в щитовидной железе на фоне приема йодсодержащих препаратов. При этом имеются работы как подтверждающие это влияние, так и отрицающие. G. Kahaly в своих работах изучал эффективность и безопасность низких доз йода при ДЭЗ. Он отметил, что при использовании 200 мкг йода в сутки повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе, антител к тиреоглобулину, значительное возрастание лимфоцитарной инфильтрации в ткани железы происходят только в 97% случаев. В противоположность этим фактам группа исследователей из Австрии вообще не обнаружила вышеописанных изменений при назначении 200 мг йода пациентам с йоддефицитным зобом. В целом развитие аутоиммунных процессов в щитовидной железе, скорее всего, зависит от популяционных особенностей региона, что требует проведения более детальных, тщательно спланированных исследований.

Комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина может осуществляться как одновременным приемом препаратов левотироксина и калия йодида, так и применением их фиксированных комбинаций. Среди них наиболее часто используются препараты, содержащие 100 мкг левотироксина и 100 мкг йодида (йодтирокс). Терапия йодтироксом, как было неоднократно показано, имеет ряд преимуществ.

Во-первых, воздействуя на несколько патогенетических механизмов образования зоба, подавляется и гипертрофия, и гиперплазия тиреоцитов. Это позволяет добиться результатов, по эффективности сопоставимых с ионотерапией левотироксином (при гораздо меньшем его содержании), что, в свою очередь, уменьшает количество побочных эффектов, связанных с приемом тиреоидных препаратов.

Во-вторых, снижается также склонность к развитию «феномена отмены» при кратковременном перерыве в лечении.

В-третьих, менее выражено подавление уровня ТТГ, например, по сравнению с эффектом левотироксина в дозе 150 мкг.

• Уменьшение объема зоба более выражено в случае комбинированной терапии (40%), чем при монотерапии левотироксином (24%) (Schumm и соавт.).
• Меньше частота побочных эффектов левотироксина и калия йодида (так как используются меньшие дозировки, чем при монотерапии).
• Эффект (уменьшение зоба) развивается быстрее, чем при монотерапии калия йодида.
• Не требуется титрование дозы левотироксина, так как соотношение действующих веществ подобрано оптимально.

Существует много работ, подтверждающих эти преимущества. В одной из них сравнивалось лечение ДЭЗ у 74 случайно отобранных больных. Пациенты получали либо 150 мкг левотироксина, либо 100 мкг левотироксина + 100 мкг йода в течение 6 мес. На фоне комбинированной терапии уменьшение объема железы было несколько более выраженным (на 30% по сравнению с 25%, различие недостоверно). Уменьшение размеров железы не зависело от степени супрессии ТТГ. Кроме того, в группе пациентов, получавших комбинированное лечение, в дальнейшем было возможным поддерживать редуцированный объем железы при заместительной терапии 100 мкг йода ежедневно. В группе больных, лечившихся только левотироксином, подобное профилактическое лечение было менее эффективным. Во второе исследование были включены 82 пациента, которым в случайном порядке с лечебной целью назначались либо 100 мкг левотироксина, либо 100 мкг левотироксина + 100 мкг йода так же на протяжении 6 мес. Уменьшение объема железы на фоне левотироксина составило 24% по сравнению с 40% на фоне комбинации препаратов, различия имели статистическую значимость. Таким образом, у взрослых пациентов комбинация «левотироксин плюс йод» является более предпочтительным лечением по сравнению с монотерапией йодом (по крайней мере, в тех же дозах) и сопоставимо с аналогичной дозой левотироксина. Многие исследователи отмечают, что 150 мкг йода в сочетании с индивидуально подобранной дозой левотироксина из расчета 1 мкг/кг веса более предпочтительно для лечения эндемического зоба у взрослых.

Подводя итог вышесказанного, можно сделать вывод, что основной целью в лечении йоддефицитного зоба является не только снижение объема щитовидной железы, но и поддержание достигнутого результата. Для этого подойдут препараты йода как в виде монотсрапии, так и в составе комбинированной терапии с левотироксином.

Остается вопрос, что же назначать в первую очередь. Очевидно, что интратиреоидная концентрация йода достоверно сильнее повышается при первоначальном приеме препаратов йода, чем комбинированных с левотироксином препаратов. Этот факт еще раз подтверждает этиотропный характер терапии йодом, а также целесообразность начала лечения именно с назначения препаратов йода.

На наш взгляд, алгоритм терапии ДЭЗ может быть представлен следующим образом.

• Для лечения детей с ДЭЗ рекомендован калия йодид в дозе 100—150 мкг в сутки, подростков — в дозе 150—200 мкг в сутки.
• Лечение взрослых должно проводиться в молодом возрасте (до 45—50 лет), так как при этом чаще удается добиться желаемого результата, а также существует малый риск наличия функциональной автономии щитовидной железы, при которой прием йода может спровоцировать тиреотоксикоз. В первые 6 мес оправдан прием 200 мкг калия йодида в сутки.

Лицам с ДЭЗ старше 45-50 лет показано активное динамическое наблюдение с ежегодным определением уровня ТТГ и проведением УЗИ щитовидной железы.

• При отсутствии выраженного эффекта от приема препаратов йода через 6 мес может быть рекомендован переход на комбинированную терапию. При этом предпочтение должно отдаваться либо фиксированной комбинации 100 мкг йода и 100 мкг левотироксина (йодтирокс), либо индивидуально подобранной дозе левотироксина из расчета I мкг/кг веса в сочетании с 150 мкг йода в сутки.

Но, исходя из современных представлений, какое бы первоначальное лечение зоба не проводилось, резкое его прекращение не может быть рекомендовано без дальнейшего проведения профилактических мероприятий — использования йодированной соли.

Литература

1. Герасимов Г. А., Фадеев В. В., Свириденко Н. Ю., Мельниченко Г. Л., Дедов И. И. Иоддефицитныс заболевания в России. М., 2002.
2. Gartner R., Dugrillon A., BechlnerG. Evidence that iodolactones arc the mediators of growth inhibition by iodine on the thyroid// Acta Med Austriaca. 1996; 23(1-2): 47-51.
3. Knudsen N., Bulow I., Laurberg P., Ovesen L., Perrild H. Low socio-economic status and familial occurrence of goitre are associated with a high prevalence ofgoitre// Eur J Epidemiol. 2003; 18(2): 175-81.
4. Kolm L. D., Shimura II., Shimura Y., Hidaka A., Giuliani C, Napolitano G., Ohmori M., Laglia G., Saji M. The thyrotropin receptor// Vilam Horm. 1995;50:287-384.
5. Edmonds С. Treatment of sporadic goitre with thyroxine// Clin. Endocrinol. 1992; 36(1): 21-23.
6. Einenkel D., Bauch K.H., BenkerC. Treatment of juvenile goitre with levothyroxine, iodide or a combination of both: the value of ultrasound grey-scale analysis// Acta Endocrinol. 1992; 127(4): 301-306.
7. Hinlze G., Emrich D., Koebberling J. Treatment of endemic goitre due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results of a multicentre trial. // Eur. J. Clin. Invest. 1989; 19(6): 527 - 534.
8. LeisnerB., Henrich В., Knorr D., Kanllehner R. Effect of iodide treatment on iodine concentration and volume of endemic non-toxic goitre in childhood//Acta Endocrinol. 1985; 108(1): 44-50.
9. Feldkamp J., Seppel Т., Becker A., Klisch A., Schlaghecke R., Goretzki P.E., Roller H. D. Iodide or L-thyroxine to prevent recurrent goiter in an iodinedeficient area: prospective sonographic study// World J Surg. 1997,21(1): 10-14.
10. Wilders-Truschnig M. M., Wirnkross H. Leb G. The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goiter patients// Clin Endocrinol (Oxf). 1993; 39 (3): 281-286.
11. Papanaslasiou L., Alevizaki M., Piperingos G., Mantzos E., Tseleni-Balafouta S., Koutras D. A. The effect of iodine administration on the development of thyroid autoimmunity in patients with nontoxic goiter// Thyroid. 2000; 10(6): 493-7.
12. Kahaly G.I, Dienes H.P., Beyer J., Hommel G. Iodide induces thyroid autoimmunity in patients with endemic goitre: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial// Eur J Endocrinol. 1998; 139(3): 290-297.
13. Pfannensliel P. Therapie der endemischen Struma mit Levothyroxin und Jodid. Ergebnisse ciner mul-tizentrischen Studie// Deutsche Med. Wochenschr. 1988; 113(9): 326-331.
14. Sailer В., Hoermann R., Riller M., Morell R., Kreisig Т., Mann K. Course of thryroid iodine concentration during treatment of endemic goiter with iodine or combination of iodine or levothyroxine// Acta endocrinologica. 1991; 125:662-667.