Опубликовано в журнале:
Русский Медицинский Журнал, Том 19, No 12, 2011

Сахарный диабет 2 типа

А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.

---

Сахарный (СД) - группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.

Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.

Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.

Задачи лечения

В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная - после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.

Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c - важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности - на 14%, нарушений микроциркуляторного русла - на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.

Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию. Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.

На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).

Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа

Первая линия терапии

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином (Глюкофаж) - единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).

Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС

Группа ЛС	Среднее снижение HbA1c
«Классические препараты» ПСМ Бигуаниды Глиниды ТЗД Блокаторы α-глюкозидаз	1,0-2,5% 1,0-2,0% 1,1-1,5% 1,0-1,5% 0,5-1,0%
Препараты «новой эры» Ингибиторы ДПП-4 Аналоги ГПП-1	0,5-1,5% 1,0-1,5%

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.

Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.

Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС - Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.

Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.

Вторая линия

При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).

Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.

ПСМ

ПСМ подразделяются на 3 поколения:

1. глибенкламид (Манинил);
2. гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард);
3. глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).

ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином.

Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс, объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.

В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.

До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.

Глиниды и ТЗД

Глиниды, представленные репаглинидом (НовоНорм) и натеглинидом (Старликс), - относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, - необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.

Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС - пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.

В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.

и ДПП-4

В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.

Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.

Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус), его комбинация с метформином (Галвус Мет), ситаглиптин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.

Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.

аГПП-1

Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1 - эксенатид (Баета) и лираглутид (Виктоза). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».

Препараты «резерва»

К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих - эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.

Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:

✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c < 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ в случаях неэффективности монотерапии метформином при более выраженной гипергликемии (HbA1c > 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;

✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.

Таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.

Вспомогательная фармакотерапия

Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.

Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.

Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол). Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии. Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B₁₆, которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому, необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.

Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин). Эта модификация витамина B_{1Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум, в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.}

Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор, который содержит таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.

В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.

Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов - триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca²⁺ и K⁺, на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.

Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа