Опубликовано в журнале:
ЭФ. Эндокринология. 2/2011

Метаболический синдром в практике врача: новые возможности коррекции

Д. м. н., проф. О.Д. Остроумова, к. м. н. А.А. Зыкова
МГМСУ, кафедра факультетской терапии и профболезней

Дана характеристика метаболического синдрома. Обоснована необходимость терапии метформином у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Представлены данные, говорящие о том, что оригинальный метформин продленного действия Глюкофаж^® Лонг с удобной схемой приема (один раз в сутки) позволяет существенно повысить приверженность больного к лечению и, как следствие, эффективность терапии в целом. На основании данных РКИ установлено: в отличие от метформина в традиционных лекарственных формах Глюкофаж^® Лонг значительно снижает вероятность появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

---

Частое сочетание таких заболеваний, как висцеральное ожирение, нарушения углеводного, липидного обменов, расстройства дыхания во время сна, артериальная гипертония (АГ), а также наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для их объединения в самостоятельный синдром, получивший название метаболического. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) следующим образом оценили ситуацию по распространенности метаболического синдрома (МС): «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространенность МС в 2 раза превышает распространенность сахарного диабета (СД), и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%». Актуальность данной проблемы для врача любой специальности обусловлена по крайней мере тремя причинами. Во-первых, высокой распространенностью МС среди населения – до 24%. Во-вторых, у пациентов с МС самый высокий риск возникновения СД в ближайшее время. Так, результаты метаанализа трех проспективных исследований – IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), MCDC и SAHS (San Antonio Heart Study) – продолжительностью 5–7,5 лет, в которых отслеживались случаи развития СД у различных групп обследованных лиц, показал, что при наличии МС и нарушенной толерантности к глюкозе риск развития СД в ближайшие 5 лет составляет 40%, что в 2,5 раза выше, по сравнению с группой больных с нарушенной толерантностью к глюкозе без МС. У больных с МС и нормальной толерантностью к глюкозе риск развития СД был почти в 3 раза больше, чем у практически здоровых людей. Наконец, в-третьих, у лиц с МС повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда и инсульта, а так-же сердечно-сосудистой и общей смертности. Так, по данным Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, среди больных с МС риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) оказался в 2,9–4,2 раза выше, смертность от ИБС – в 2,6–3,0 раза и от всех причин – в 1,9–2,1 раза больше по сравнению с пациентами без МС. В другом проспективном исследо- вании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) было показано: у лиц с МС (23% популяции) случаи развития ишемического инсульта были в 2 раза чаще по сравнению с контрольной группой: у мужчин риск составил 1,9; у женщин – 1,52.

Определение МС. Метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией. Критерии диагностики МС. Основной признак: центральный (абдоминальный) тип ожирения – окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин.

Дополнительные критерии:

• АГ (артериальное давление (АД) ≥ 130/85 мм рт.ст.);
• повышение уровня триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
• снижение концентрации ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин);
• повышение содержания ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л;
• гипергликемия натощак – глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л;
• НТГ – глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л.

Наличие у пациента центрального ожирения и двух из дополнительных критериев служит основанием для диагностики МС. Терапевтические мероприятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные патогенетические звенья МС. Основными патогенетическими механизмами МС и его осложнений служат ожирение, инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, дислипидемия и АГ. В этой связи главными целями лечения больных с МС следует считать:

• предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, СД;
• снижение массы тела;
• хороший метаболический контроль;
• достижение оптимального уровня АД;
• нормализация ночного дыхания.

Краеугольным камнем в лечении МС являются немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, то есть формирование так называемого здорового образа жизни. Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий и должно проходить параллельно. В случае преобладания у больного изменений углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе, отсутствия достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий и высокой степени риска развития СД или атеросклероза показано назначение препаратов, влияющих на чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен. Одним из таких препаратов является метформин (Глюкофаж). Этому препарату уделяют особое внимание потому, что, по данным исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2006), у пациентов с высоким риском развития СД 2 типа на фоне терапии метформином в течение в среднем 2,8 лет отмечалось снижение числа новых случаев диабета на 31% по сравнению с плацебо. Относительно недавно в России появилась особая лекарственная форма метформина – Глюкофаж Лонг, который можно принимать один или два раза в день. Однократный прием в сутки, безусловно, более удобен для пациента, повышает приверженность к лечению и таким образом и его эффективность.

Оценке приверженности к терапии различными формами метформина (обычной и пролонгированной) и связанной с этим эффективностью лечения было посвящено ретроспективное наблюдательное исследовании Луиза Донли (Louise A. Donnelly) и соавт. Авторы изучали соблюдение схемы терапии и эффективность контроля гликемии с использованием баз данных пациентов, проживающих в округе Тейсайд (Ве- ликобритания), которые получали лечение метформином. Метформин в стандартной лекарственной форме (немедленного высвобождения) получали 10 772 пациента, метформин пролонгированного действия – 137 пациентов. В целом соблюдение схемы терапии было выше в группе препарата пролонгированного действия (80%) по сравнению с пациентами, принимавшими препарат с немедленным высвобождением (72%, p = 0,0026). У 40 пациентов с достаточным количеством данных для анализа соблюдения терапии, у которых имела место смена терапии с метформина немедленного высвобождения на метформин пролонгированного действия, соблюдение схемы лечения повысилось почти на 30% (с 62% в группе лекарственной формы с немедленным высвобождением до 81% в группе приема пролонгированной формы (p < 0,0001). Таким образом, в этом исследовании применение метформина пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг) способствовало более тщательному соблюдению режима терапии по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения.

Другим важным преимуществом (помимо повышения приверженности больных к лечению и, следовательно, его эффективности) Глюкофажа Лонг над обычным метформином является меньшая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Так, Лоуренс Блонд (Lawrence Blonde) и соавт. выполнили ретроспективный анализ данных 471 пациента с СД 2 в 4 исследовательских центрах США. Пациенты в течение 1 года до включения в исследование получали метформин в любой лекарственной форме. В анализе использовались данные 468 пациентов: 310 получали Глюкофаж Лонг (из них 213 человек до Глюкофажа Лонг когда-либо ранее получали метформин немедленного высвобождения, 65 человек получали Глюкофаж Лонг впервые и 32 человека, принимающих Глюкофаж Лонг, ранее принимали какие-то другие сахароснижающие препараты) и 158 принимали метформин немедленного высвобождения. Средняя доза Глюкофажа составила 1258 мг (500–2500 мг) и 1282 мг (500–2550 мг) в группе метформина немедленного высвобождения. Важно отметить, что в группе Глюкофажа Лонг 25% больных (то есть каждый четвертый участник!) стали принимать его именно из-за выраженных гастроинтестинальных побочных эффектов на фоне приема обычных форм метформина. Соответственно, в группе Глюкофажа Лонг были сконцентрированы лица с заведомой повышенной чувствительностью к метформину со стороны желудочно-кишечного тракта. Тем не менее частота любых гастроинтестинальных побочных эффектов была сопоставима между группами лечения препаратом Глюкофаж Лонг и метформином немедленного высвобождения (11,4% против 11,4%, p = 0,86). Статистических различий в частоте отдельных гастроинтестинальных побочных эффектов (диарея, тошнота, диспепсия, боли в животе, запоры, рвота и др.) между ними выявлено не было. Дополнительно проводился анализ в отдельно выделенной группе из 205 пациентов, которые до назначения препарата Глюкофаж Лонг принимали обычные формы метформина в течение 1 года. Было установлено, что в период приема метформина немедленного высвобождения значительно большая часть пациентов отмечала любые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с последующим периодом смены терапии на Глюкофаж Лонг (26,3% против 11,7%, p = 0,0006). Также достоверно различалась частота развития диареи: во время приема метформина немедленного высвобождения этот побочный эффект отмечался у 18,1% участников по сравнению с 8,3% после смены терапии на Глюкофаж Лонг (p = 0,0084). Поскольку нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта – самый частый побочный эффект именно при инициации терапии метформином, эти события были отдельно проанализированы у лиц, впервые получавших Глюкофаж Лонг и впервые получавших лечение метформином немедленного высвобождения. В результате при старте терапии с обычных форм метформина (то есть немедленного высвобождения) гастроинтестинальные явления в течение 1 года лечения встречались достоверно чаще (в 19,8% случаев) по сравнению с метформином XR (в 9,23% случаев, p = 0,04).

К дополнительным очень важным эффектам метформина следует отнести его свойство способствовать уменьшению массы тела, некоторому снижению АД и положительное влияние на липидный обмен. Инсулинорезистентность и возникающая при этом состоянии компенсаторная гиперинсулинемия затрагивают ряд механизмов регуляции АД: повышается тонус симпато-адреналовой системы, увеличивается реабсорбция натрия и воды почками, изменяется мембранный транспорт катионов в гладкомышечных клетках сосудов, нарушается функция эндотелия и др. Указанные механизмы могут вносить существенный вклад в развитие АГ при МС. В ряде клинических исследований было отмечено влияние метформина на уровень АД у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД 2 типа. Так, по данным Ю.А. Карпова и соавт., у больных с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сут в течение 16 недель наряду со снижением массы тела (в среднем на 2,9 кг), улучшением показателей гликемии и липидного обмена отмечалось снижение уровня систолического АД, по данным суточного мониторирования, как в дневные, так и в ночные часы, а также уменьшение показателей нагрузки давлением в период ночного сна.

Как известно, основными характеристиками дислипидемии при инсулинорезистентности являются: повышение концентрации триглицеридов (ТГ) крови, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также наличие более мелких и плотных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих высокой степенью атерогенности. Следовательно, для больных с инсулинорезистентностью наиболее характерно наличие дислипидемии IV или II Б типов. На фоне лечения метформином отмечается уменьшение нарушений липидного спектра крови, связанных с инсулинорезистентностью. Уровень ТГ крови снижается в среднем на 20–30%. Снижение уровня ТГ происходит главным образом за счет уменьшения содержания в сыворотке крови ЛПОНП. В результате восстановления чувствительности гепатоцитов и их липопротеидлипазы к инсулину продукция ЛПОНП печенью уменьшается, а элиминация – увеличивается. Высвобождающиеся из ЛПОНП и ЛПНП под действием липопротеидлипазы апопротеины и фосфолипиды идут на построение ЛПВП. Таким образом, увеличение клиренса ЛПОНП сопровождается повышением образования ЛПВП. Не исключено также, что метформин оказывает прямое влияние на метаболизм ЛПВП в печени путем воздействия на активность печеночной липазы и синтез белка Apo-A-I. Некоторое снижение уровня общего холестерина крови (в среднем на 10%), наблюдающееся на фоне лечения метформином, по-видимому, является вторичным по отношению к снижению уровня ЛПОНП, так как препарат не влияет на синтез холестерина в печени.

Таким образом, у нас появился оригинальный метформин продленного действия Глюкофаж Лонг с удобной схемой приема (один раз в сутки), что позволит существенно повысить приверженность к лечению, а, следова- тельно, его эффективность. Данный препарат также значительно снижает вероятность появле- ния побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, которые являются самым частым побочным эффектом метформина в традиционных лекарственных формах.

Литература
1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 6. Прил. 2. С. 1–29.
2. Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Оптимизация лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа: появление метформина пролонгированного действия // Медицинский совет. 2011. № 1–2. С. 64–67.
3. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Метформин как средство патогенетической терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. Т. 18. 2010. № 21. С. 1–4.
4. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Влияние метформина на суточный профиль артериального давления у больных метаболическим синдромом // Международный журнал медицинской практики. 2001. № 1. С. 33–35.
5. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E., et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. Vol. 346. 2002. № 6. P. 393–403.
6. Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., Minei A., Ceriello A., De Rosa N., D,Onofro F. Metformin for obese insulin-treated diabetic patients: improvement in glicaemic control and reduction of metabolic risk factors // Eur. J. Clin. Pharmacol. Vol. 44. 1993. № 2. P. 107–112.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. Vol. 352. 1998. № 9131. P. 854–865.
8. Donnelly L.A, Morris A.D., Pearson E.R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study // Diabetes Obes. Metab. Vol. 11. 2009. № 4. P. 338–342.