Опубликовано в журнале:
«Consilium medicum», 2013, ТОМ 15, № 4 , с. 12-15

Сравнительный анализ уровня адипонектина, лептина, резистина, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином

Н.А.Петунина¹, Н.Э.Альтшулер^2
1ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ;
²Поликлиника №62, Москва

В 1994 г. был выделен первый адипоцитокинлептин. Многочисленные исследования открыли еще целый ряд гормонов жировой ткани, одними из которых являются адипонектин и резистин. Несмотря на их многочисленные функции, эти гормоны объединяет одно – их влияние в той или иной степени на сердечно-сосудистую систему. Исследования в этой области многочисленны, однако результаты противоречивы. Высокий уровень лептина является одним из прогностических факторов риска развития сердечнососудистых осложнений [1]. Резистин напрямую включается в атерогенез, являясь молекулярным соединительным звеном между воспалительным процессом и атеросклерозом кровеносных сосудов [2]. В то же время ряд исследований не выявили зависимости между содержанием резистина в плазме крови человека и чувствительностью к инсулину, индексу массы тела (ИМТ), артериальным давлением или липидным обменом [3]. Антисклеротическое действие адипонектина включает в себя стимуляцию пролиферации эндотелия, ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, подавление экспрессии в эндотелии молекул адгезии [4]. Вместе с тем ряд исследователей получили противоположные результаты [5].

В последние годы ряд авторов изучают роль адипонектина, резистина и лептина в регуляции основного обмена у пациентов на фоне сниженной функции щитовидной железы. Результаты исследований не дают однозначного ответа об участии адипоцитокинов в патогенетических процессах при гипотиреозе. Особенно этот вопрос был бы интересен в отношении субклинического гипотиреоза (СГ), так как пока нет окончательной точки зрения о механизмах развития метаболических нарушений при данной патологии. Также на сегодняшний день не существует единых показаний к проведению заместительной терапии СГ при тиреотропном гормоне – ТТГ 4,0–10,0 мЕд/л.

Целью настоящей работы было изучение влияния гормонов жировой ткани на механизмы развития инсулинорезистентности и показатели липидного обмена у пациентов с СГ в возрасте до 50 лет в зависимости от ИМТ, а также наличия или отсутствия заместительной терапии левотироксином (L-T4).

Материалы и методы

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой – д-р мед. наук, профессор Н.А.Петунина). Было проведено клиническое проспективное исследование «случай–контроль». Набор больных осуществлялся с 2008 по 2010 г. Под нашим наблюдением находились 44 пациента (женщины) с впервые выявленным СГ с уровнем ТТГ-медианы 5,6 мМЕ/л, не страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями. Полученные результаты были проанализированы по двум ключевым позициям: факту проведения заместительной терапии и ИМТ. Распределение пациентов проводилось методом случайной рандомизации на две равные подгруппы. В одной из подгрупп больным проводилась заместительная терапия L-T4 натрия, в другой заместительная терапия не назначалась. Исходная доза L-T4 натрия составляла до 1 мкг/кг, подбиралась индивидуально, под контролем ТТГ.

Известно также, что содержание гормонов жировой ткани зависит от степени выраженности ожирения. В связи с этим пациенты с СГ также были разделены по значению ИМТ в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: нормальная масса тела – ИМТ<24,9 кг/м² и избыточная масса тела – ИМТ в интервале 25–29,9 кг/м².

Помимо этого, была набрана контрольная группа без патологии щитовидной железы аналогичного возраста, пола и ИМТ в количестве 24 человек. Из контрольной группы исключались участники, имеющие повышенный уровень антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО). У всех участников было получено информированное согласие на участие в исследовании. Критериями включения являлись возраст от 20 до 50 лет, СГ (ТТГ в диапазоне от 4,06 мМЕ/л до 10,0 мМЕ/л) при референсных значениях тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Критериями невключения явились возраст младше 20 и старше 50 лет; менопауза; сахарный диабет; злокачественные новообразования; болезни крови; хронический алкоголизм, наркотическая зависимость; хроническая почечная и печеночная недостаточность; острые воспалительные заболевания, хронические воспалительные заболевания в стадии обострения; беременность; психические расстройства; заболевания сердечно-сосудистой системы. Критерии исключения: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; наступление беременности; обострение хронических сопутствующих заболеваний. Клинический мониторинг пациентов проводился в течение 6 мес. Перед началом исследования у всех пациентов и добровольцев собирали анамнез, производили клинический осмотр, включавший в себя измерение массы тела, роста, уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений. Для анализа брали венозную кровь после 14-часового голодания, между 8.00 и 10.00 утра, в начале исследования и через 6 мес после первого визита. Определение содержания глюкозы (норма 3,9–4,9 ммоль/л) проводили ферментативным методом по конечной точке; иммунореактивный инсулин – ИРИ (норма 0,7–9,0 мкМЕ/мл) определялся (Insulin ELISA Monobind) методом иммуноферментного анализа. Степень инсулинорезистентности определялась «гомеостатической» моделью, HOMA-IR=гликемия натощак×ИРИ/22,5 (норма – менее 2,77). Для оценки концентрации общего холестерина – ОХС (норма 2–5,21 ммоль/л), триглицеридов – ТГ (норма 0,5–1,7 ммоль/л), холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности – ЛПВП (норма 0,91–1,56 ммоль/л) в сыворотке крови в работе использовался набор реагентов (BioSystems, Испания). Уровень ХС липопротеинов низкой плотности – ЛПНП (норма 0–4,0 ммоль/л) вычислялся по формуле: ХС ЛПНП=(ОХС - ХС ЛПВП - ТГ)/2,2; индекс атерогенности – ИА (норма 0–3,5 ммоль/л): (ОХ - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Набором ИРМА-ТТГ-СТ определялись концентрации ТТГ (норма 0,17–4,05 мМЕ/л), свободный Т3 (норма 2,5–5,8 пмоль/л), свободный Т4 (норма 11,5–23,0 пмоль/л), АТ-ТПО (не более 80 МЕ/мл) методом иммунорадиометричекого анализа на анализаторе «Наркотест НТ». Для определения уровня адипонектина (норма при ИМТ<25 кг/м² 8,2–19,1нг/мл; при ИМТ=25–30кг/м² 5,3–22,5нг/мл, Biovendor Human Adiponectin ELISA); содержания лептина (норма для худощавых женщин 3,7–11,1 нг/мл, Diagnostics Biochem Canada Inc); в методике Biovendor Human Resistin ELISA, определялась концентрация резистина (норма 4,1–12,1 нг/мл). Гормоны жировой ткани определялись на анализаторе Model 680 Microplate Reader, иммуно-ферментным методом.

Статистический анализ проводился с использованием программы Biostatica (S.A.Glantz, издательский дом «Практика», 2006). Математический анализ полученных данных был выполнен непараметрическими статистическими критериями. Достоверность различий между двумя группами оценивалась критерием Манна–Уитни, изменение признака во времени оценивалось критерием Уилксона, внутригрупповые корреляции признаков оценивались при расчете коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде медианы – Ме [25; 75], (25 и 75 – 1 и 3-й квартили). Критический уровень значимости при проверке нулевой гипотезы принимался меньше или равен 0,05.

Результаты и обсуждение

У пациентов с СГ по сравнению со здоровыми добровольцами были выявлены некоторые изменения, касающиеся показателей липидного профиля и чувствительности к инсулину (табл. 1). В частности, уровень ХС ЛПВП был достоверно ниже, а уровень ИРИ, значения HOMA-IR, ИА были выше в группе с СГ по сравнению со здоровыми добровольцами. Различия показателей в изучаемых группах носили достоверный характер. Что касается содержания гормонов жировой ткани, то показатели лептина, адипонектина и резистина находились в пределах референсных значений в обеих группах, однако уровень адипонектина был статистически значимо выше у пациентов с СГ. Как и следовало ожидать, была выявлена положительная корреляционная зависимость между содержанием адипонектина и антиатерогенной фракцией липидов–ХС ЛПВП (rs=0,44, р=0,003) при этом прослеживалась отрицательная корреляция с ТГ (rs=-0,36, р=0,017), глюкозой (rs=-0,32, р=0,036), инсулином (rs=-0,35, р=0,02), а также с такими расчетными параметрами, как HOMA-IR (rs=-0,37, р=0,013), ИМТ (rs=-0,46, р=0,002). Отрицательная взаимосвязь наблюдалась также с лептином (rs=-0,53, р=0,000).

Таблица 1. Сравнительная характеристика данных лабораторных исследований у пациентов с СГ и здоровых добровольцев.

Показатель	СГ, n [Me]	Здоровые добровольцы, n [Me]	Отличия (Т; р)
n (ж)	44	24	–
Возраст, годы	41,5 [34; 44,2]	35,5 [26; 44,2]	690; 0,100
ИМТ, кг/м2	27,2 [23,9; 29,8]	25,4 [21,5; 27]	702; 0,107
ТТГ, мМЕ/л	5,6 [4,9; 7,0]	2,2 [1,2; 2,8]	301; 0,000
свободный Т4, пмоль/л	14,3 [129; 15,9]	15,4 [14,3; 16,7]	955; 0,104
свободный Т3, пмоль/л	4,7 [3,9;5,3]	4,65 [4,3; 4,9]	762; 0,399
АТ-ТПО, МЕ/мл	98,5 [43,2; 191,5]	33 [24; 66,2]	582; 0,000
ОХС, ммоль/л	4,5 [3,7; 5,5]	4,6 [3,8; 5,2]	836; 0,923
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,16 [0,92; 1,27]	1,37 [1,23; 1,57]	1096; 0,000
ХС ЛПНП, ммоль/л	2,8 [2,1; 3,5]	2,75 [2,3; 3,1]	778; 0,525
ТГ, ммоль/л	0,9 [0,7; 1,15]	0,9 [0,6; 1,4]	798; 0,705
ИА	2,8 [2,4; 3,8]	2,3 [1,9; 2,9]	617; 0,007
ИРИ, мкМЕ/мл	8,9 [6,5; 10,2]	5,95 [4,7; 6,8]	595; 0,003
Глюкоза, ммоль/л	4,4 [4,3; 4,7]	4,3 [4,1;4,35]	752; 0,323
HOMA-IR	1,7 [1,3; 2,2]	1,1 [0,9; 1,3]	563,5; 0,000
Лептин, нг/мл	31,7 [16,0; 48,4]	40,4 [30,2; 47,1]	908; 0,307
Адипонектин, мкг/мл	13,1 [9,9; 15,4]	9,75 [9,0; 10,3]	612; 0,006
Резистин, нг/мл	5,6 [5; 6,2]	6,0 [4,9; 6,6]	875; 0,550

Положительная корреляция лептина с ИМТ, подтвержденная многими исследованиями, наблюдалась и в нашей работе у пациентов с СГ (rs=0,52, р=0,000), HOMA-IR(rs=0,387, р=0,01); параллельно с этим выявлена отрицательная связь с ХС ЛПВП (rs=-0,440, р=0,003).

При анализе зависимости резистина от наблюдаемых параметров была отмечена положительная корреляция с ХС ЛПНП и ИА (rs=0,364, р=0,015; rs=0,41, р=0,007 соответственно).

Учитывая, что избыточная масса тела и ожирение вносят весомый вклад в изменение изучаемых параметров, соответственно пациенты на первом визите были разделены на группы и проанализированы в зависимости от массы тела.

При анализе данных, полученных при обследовании пациентов с СГ с нормальной массой тела и здоровых добровольцев с соответствующим ИМТ, на фоне повышенного уровня адипонектина наблюдались изменения в липидном обмене. В частности, уровень ХС ЛПВП был статистически значимо ниже 1,23 ммоль/л [1,2; 1,46] у пациентов с СГ (n=17) по сравнению с контрольной группой (n=12) – 1,5 ммоль/л [1,3; 1,8], (Т=236, р=0,014), а уровень адипонектина 15,2 мкг/мл [12,8; 16,4] был выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной группой – 9,9 мкг/мл [9,9; 11,2], (Т=110; р=0,002).

В то же время при сравнении данных между пациентами с избыточной массой тела и добровольцами с аналогичной массой тела различия в уровне адипонектина не наблюдались, при этом были более выраженные изменения в липидном обмене, в том числе в снижении чувствительности к инсулину. Мы получили следующие результаты: уровень ХС ЛПВП 1,1 ммоль/л [0,85; 1,2] был ниже у пациентов с СГ по сравнению с контрольной группой 1,2 ммоль/л [1,1; 1,4]; (Т=308; р=0,04); концентрация ИРИ 10,0 мкМЕ/мл [9,3; 12,1], НОМА-IR 1,9 [1,7;2,2], коэффициент ИА 3,27 [2,4; 4,0] были выше в исследуемой группе, чем в контрольной: ИРИ 6,2 мкМЕ/мл [5,9; 6,5], (Т=135; р=0,001); НОМА-IR 1,2 [1,0; 1,5], (Т=145; р=0,004) и ИА 2,5 [2,1; 2,9], (Т=163; р=0,02) соответственно. Концентрации лептина, резистина в обеих подгруппах больных с СГ не отличались от соответствующих параметров в контрольной группе.

При анализе данных между подгруппами больных с СГ в зависимости от ИМТ более значимые изменения в липидном и углеводном обмене наблюдались в группе с избыточной массой тела (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика обследованных пациентов с СГ в зависимости от ИМТ

Показатели	СГ, ИМТ<24,9 кг/м2	СГ, ИМТ>25 кг/м2	Отличия (Т; р)
n	17	27	–
ТТГ	5,45 [4,8; 5,9]	6,0 [5,0; 7,0]	341,3; 0,334
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,23 [1,2; 1,5]	1,1 [0,85; 1,22]	452,0; 0,012
ТГ, ммоль/л	0,83 [0,64; 1,03]	1,23 [1,12; 1,33]	255,0; 0,007
ИА	2,7 [2,4; 2,8]	3,27 [2,4; 4,0]	272,0; 0,026
ИРИ, мкМЕ/мл	7,3 [5,9; 8,1]	10,0 [9,3; 12,0]	197,0; 0,000
HOMA-IR	1,39 [1,33; 1,55]	1,9 [1,7; 2,1]	199,5; 0,000
Лептин, нг/мл	21,1 [13,8; 24,6]	39,3 [22,4; 63,6]	265,0; 0,016
Адипонектин, мкг/мл	15,2 [12,8;16,4]	11,2 [9,8; 14,5]	429,0; 0,050

В связи с изложенными данными наши результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с СГ на фоне нормальной массы тела еще не нарушены физиологические взаимодействия адипонектина и инсулина. В тоже время при СГ на фоне избыточной массы тела и сниженной чувствительности к инсулину наблюдалось понижение уровня адипонектина относительно контрольной группы.

В дальнейшем мы провели анализ полученных данных в зависимости от наличия или отсутствия лечения СГ. На фоне заместительной терапии L-Т4 отмечена положительная динамика в изучаемых показателях: повышение уровня ХС ЛПВП и снижение уровней ХС ЛПНП, ИРИ и лептина (табл. 3). Исходно повышенный уровень адипонектина у пациентов с СГ, который мы трактовали как возможный компенсаторно-приспособительный механизм, имел тенденцию к снижению на фоне антиатерогенных влияний L-Т4.

Таблица 3.Динамика показателей липидного обмена, гормонов жировой ткани и ИРИ у пациентов с СГ исходно и через 6 мес на фоне лечения

Показатели	Исходно	Через 6 мес	Отличия (W; р)
ТТГ	5,2 [4,7; 5,9]	2,1 [1,6; 2,4]	253,0; 0,000
ХС ЛПНП, ммоль/л	2,8 [1,9; 3,2]	2,7 [2,7; 4,0]	-144; 0,012
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,0 [0,9; 1,2]	1,2 [1,0; 1,3]	-226; 0,000
Лептин, нг/мл	42,4 [19,4; 48,6]	22,6 [14,9; 34,9]	125; 0,043
Адипонектин, мкг/мл	12,6 [9,9; 15,2]	9,4 [9,0; 11,2]	116; <0,048
Резистин, нг/мл	5,4[5,0; 5,9]	5,1 [4,7; 6,2]	-14; >0,05
ИРИ, мкМЕ/мл	7,7 3,9;9,5	5,9 [4,7; 8,9]	126; 0,029

Для более детального анализа полученных результатов пациенты, достигшие медикаментозного эутиреоза, были проанализированы по значению ИМТ, так как этот фактор вносит весомый вклад в изменения наблюдаемых нами параметров. В целом повышение уровня ХС ЛПВП наблюдалось как в подгруппе с ИМТ<24,9 кг/м², так и в подгруппе с ИМТ>25 кг/м². При этом изменение в уровне адипонектина наблюдалось только в подгруппе с нормальной массой тела. Статистически значимое снижение уровня лептина отмечено в группе с ИМТ>25 кг/м². Наблюдаемая зависимость в очередной раз подтверждает, что СГ влияет на липидный обмен, а увеличение ИМТ ухудшает прогноз заболевания.

При оценке внутригрупповой корреляции у данных пациентов через 6 мес на фоне заместительной терапии было отмечена положительная корреляция лептина с ОХС (r=0,546,р=0,024), ТГ(rs=642,р=0,006) и резистином (rs=0,618,р=0,041). На фоне эутиреоза наблюдалась положительная корреляция между значением лептина и ТТГ (rs=0,618, р=0,009).

При обследовании через 6 мес 22 больных с СГ, не получивших заместительную терапию, мы получили следующие результаты: у одного пациента развился спонтанный эутиреоз; у 21 пациента сохранялся СГ, ТТГ-медиана = 5,5 [4,9; 5,5]; у большинства больных сохранялись субъективные жалобы (слабость, недомогание). По данным лабораторных исследований, через 6 мес мы не отметили значительных сдвигов в показателях липидного и углеводного обмена. Также в этой подгруппе пациентов не изменился уровень гормонов жировой ткани и ИМТ.

При оценке корреляции гормонов жировой ткани с исследуемыми показателями в данной подгруппе сохранялась положительная корреляция адипонектина с ХС ЛПВП (rs=0,479, р=0,029), а лептина – с ИМТ (rs=0,585, р=0,01).

Несмотря на полученную положительную динамику в показателях липидного профиля и улучшение чувствительности к инсулину на фоне терапии L-Т4, при сравнении результатов в подгруппах больных, получавших и не получавших заместительную терапию, через 6 мес по большинству параметров, исключая ТТГ, достоверных отличий получено не было. Статистически значимые различия между пациентами, достигшими медикаментозного эутиреоза, и пациентами, не получавшими заместительную терапию, наблюдались лишь по уровню ТТГ – 2,1 [1,6; 2,4]; 5,5 [4,9; 5,5] соответственно, (Т=231,0; р=0,000), адипонектина 9,4 [9,0; 11,2]; 14,1[9,1; 19,2] соответственно, (Т=406; р=0,038) и ИРИ 5,9 [4,7; 8,9]; 8,7 [7,5; 10,4] соответственно (Т=392; р=0,016). Оценка изменения уровня лептина в зависимости от наличия или отсутствия терапии не представлялась возможной, поскольку уровень лептина в подгруппе, которая не получала терапию, исходно была ниже – 25,5 [13,2; 46,1], чем в подгруппе, получавшей лечение, – 42,4 [19,4; 48,6] (Т=512; р=0,698); также дополнительная причина – небольшая выборка больных. Все полученные нами данные убедительно свидетельствуют в пользу проведения заместительной терапии у молодых женщин с СГ, что имеет целью не только компенсацию симптомов гипотиреоза при их наличии, но и профилактику поражения сердечно-сосудистой системы, путем влияния на факторы риска ее развития. Для проведения заместительной терапии в России зарегистрированы 9 дозировок Эутирокса, что позволяет оптимально подбирать дозу препарата, в том числе и при минимальной потребности.

Выводы

1. У пациентов с СГ уровень лептина и резистина находился в пределах референсных значений, однако наблюдалось повышение уровня адипонектина по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста, пола и ИМТ.
2. У больных с СГ выявлено нарушение липидного обмена и чувствительности к инсулину, заключавшееся в снижении уровня ХС ЛПВП, повышении уровня инсулина, а также значений HOMA-IR и ИА.
3. По мере нарастания ИМТ у больных с СГ усиливаются нарушения показателей липидного обмена и степень выраженности инсулинорезистентности.
4. При достижении медикаментозной компенсации СГ отмечена положительная динамика в показателях липидного профиля, в уровне адипонектина, лептина и инсулина.

ЛИТЕРАТУРА
1. Wolk R, Berger P, Lennon RJ et al. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1819–24.
2. Guzik TJ, Mangalat D, Korbut R. Adipocytokinesnovel link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol 2006; 57 (4): 505–28.
3. Farvid MS, Ng TW, Chan DC et al. Association of adiponectin and resistin with adipose tissue compartments, insulin resistance and dyslipidaemia. Diabetes Obes Metab 2005; 7 (4): 406–13.
4. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. с. 94–100.
5. Karastergiou К, Mohamed-Ali V, Jahangiri M at el. Adiponectin for prediction of cardiovascular risk? Br J Diabetes Vascular Dis. 2009; 9: 150.
Индекс лекарственных препаратов: Левотироксин натрия: ЭУТИРОКС (Такеда)