Опубликовано в журнале:
«Русский медицинский журнал», 2013, №5, с. 1-3Гипотиреоз
Профессор Н.А. Петунина, к.м.н. Л.В. Трухина
1 МГМУ имени И.М. СеченоваПод гипотиреозом понимают клинический синдром, развитие которого обусловлено стойким дефицитом гормонов щитовидной железы в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне.
Распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции достигает 3,7%, при этом заболевание преимущественно встречается у женщин. У большинства больных (до 95% случаев) диагностируется первичный гипотиреоз, наиболее частыми причинами которого являются аутоиммунный тиреоидит, хирургическое вмешательство на щитовидной железе (ЩЖ) и лечение радиоактивным йодом. Вторичный гипотиреоз встречается значительно реже, он связан с патологией гипоталамо-гипофизарной области. Наиболее редким является тканевой или периферический гипотиреоз, обусловленный резистентностью тканей к тиреоидным гормонам. Отдельно выделяют врожденные формы гипотиреоза, при которых может быть любой уровень поражения (первичный, центральный или периферический).
Тиреоидные гормоны – тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) – синтезируются в фолликулах ЩЖ. Необходимой составной частью тиреоидных гормонов является йод. В фолликулярные клетки ЩЖ йод поступает против химического и электрического градиентов: его внутриклеточная концентрация обычно в 25–30 раз превышает концентрацию в плазме крови. В клетках ион йода под действием пероксидазной системы быстро окисляется. Активированный йодид йодирует молекулу тирозина с образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). Процесс образования МИТ и ДИТ происходит на боковых цепях молекулы тиреоглобулина, несущих тирозиновые остатки. В заключительной стадии гормоносинтеза МИТ и ДИТ конденсируются с образованием биологически активных гормонов щитовидной железы: Т3 и Т4. Процесс конденсации также осуществляется под влиянием тиреоидной пероксидазы. Молекула тиреоглобулина с тирозинами и тиронинами перемещается в просвет фолликула, где и происходит накопление и хранение тиреоидных гормонов.
В щитовидной железе образуется преимущественно Т4. Средние концентрации Т3 и Т4 в тиреоидной ткани составляют примерно 15 и 200 мкг/г соответственно. Попав в кровь, Т3 и Т4 циркулируют в основном в связанном с белками плазмы состоянии. Из общего количества Т4, циркулирующего в крови, 75% связано с тироксинсвязывающим глобулином, 15–20% – с тироксинсвязывающим преальбумином и менее 0,05% остаются в свободном состоянии. Поскольку Т3 обладает меньшим сродством к белкам плазмы, чем Т4, процент свободной его формы существенно выше (0,5%), чем процент свободной формы Т4. Поэтому Т4 дольше сохраняется в крови (период полужизни 7–9 дней) и начинает действовать позже (через 72 ч), чем Т3. Период полужизни Т3 составляет 2 дня, а латентный период – 12 ч.
Оказывать биологические эффекты способны только свободные гормоны. Эффекты тиреоидных гормонов тесно связаны с процессами их метаболизма. Самым важным из таких превращений является конверсия Т4 в более активный Т3. Секреция Т3 нормальной ЩЖ определяет только 5–10% внетиреоидного количества этого гормона, а остальное его количество образуется в результате монодейодирования Т4 в периферических тканях. Периферические ткани способны превращать Т4 не только в Т3, но и в реверсивный Т3. Регуляторы переключения конверсии с активного Т3 в реверсивный Т3 точно неизвестны, но основную роль, по-видимому, играет обеспеченность организма энергией. Например, при голодании, когда необходимо сохранять энергию, преобладает конверсия Т4 в реверсивный Т3. На этот процесс влияют также многие гормоны и лекарственные вещества.
Выделяют 3 типа дейодиназ (D1, D2, D3), которые различаются по экспрессии в тканях. D1 преимущественно представлена в печени и почках, D2 – в центральной нервной системе, коже, бурой жировой и костной тканях, гипофизе, в значительно меньшем количестве – в скелетной и сердечной мышцах. D3 экспрессируется в основном на эмбриональном этапе развития, а у взрослых ее экспрессия увеличивается в критических состояниях.
Процесс биосинтеза тиреоглобулина и секреции тиреоидных гормонов находится под контролем тиреотропного гормона (ТТГ), синтез и секреция которого регулируются тиреолиберином. В свою очередь тиреоидные гормоны, преимущественно Т3, оказывают ингибирующее воздействие на уровень ТТГ.
Длительный дефицит специфического действия тиреоидных гормонов на органы-мишени приводит к снижению скорости окислительно-восстановительных реакций, снижению активности анаболических и катаболических процессов, накоплению продуктов обмена и, как следствие, функциональным и органическим нарушениям сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервной, пищеварительной и других систем. Для гипотиреоза характерен слизистый (микседематозный) отек, наиболее выраженный в соединительной ткани. Развитие микседемы обусловлено накоплением во внесосудистом пространстве гликозаминогликанов (продуктов распада белка), обладающих высокой гидрофильностью.
Клиническая картина гипотиреоза различна в зависимости от длительности и выраженности дефицита гормонов ЩЖ. Также на проявление симптомов влияет наличие у больного сопутствующих заболеваний и возраст. Гипотиреоз может длительное время протекать под масками бесплодия и аменореи, анемии, депрессии, нефрита и полисерозита, ишемической болезни сердца.
Клинические проявления гипотиреоза – это отек лица и конечностей, периорбитальный отек, сухость и желтушность кожных покровов с гиперкератозом в области коленных и локтевых суставов, ломкость и выпадение волос на голове. Больные предъявляют жалобы на сонливость, слабость, снижение памяти, запоры, боли в мышцах, зябкость, затруднение носового дыхания, снижение слуха, охриплость голоса.
Все перечисленные симптомы и жалобы неспецифичны и могут присутствовать при заболеваниях другой этиологии. Нередко больные гипотиреозом длительно лечатся у кардиологов, невропатологов, гематологов и врачей других специальностей.
Лабораторное исследование уровней ТТГ и тиреоидных гормонов в сыворотке крови является основным в диагностике снижения функции ЩЖ. Основная роль отводится определению ТТГ высокочувствительными методами. Исследование уровня свободного тироксина (св. Т4) не является обязательным, а определение общего Т4 не имеет диагностического значения, т.к. его уровень зависит от содержания белков-транспортеров. Также нецелесообразно определение уровня Т3, т.к. при гипотиреозе ускоряется периферическая конверсия Т4 в Т3, вследствие чего уровень Т3 в сыворотке крови может быть нормальным.
Для первичного манифестного гипотиреоза характерно повышение уровня ТТГ и снижение св. Т4, для центрального гипотиреоза – снижение уровней ТТГ и св. Т4. При периферическом гипотиреозе повышаются уровни ТТГ и св. Т4 в крови в сочетании с клиническими признаками гипотиреоза. При лабораторном подтверждении гипотиреоза больному необходимо проведение заместительной терапии.
Левотироксин является одним из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных препаратов. Впервые тироксин был получен в 1915 г. Kendall, а открытие в 1970 г. Braverman и Sterling периферического превращения тироксина в трийодтиронин послужило основой к использованию в дальнейшем монотерапии синтетическим левотироксином.
При приеме натощак всасывается около 80% тироксина, тогда как при его приеме после еды всасывание уменьшается. Максимальная концентрация тироксина в крови наблюдается через 3–4 ч после приема.
Для лечения гипотиреоза любой этиологии используются препараты левотироксина, которые позволяют поддерживать эутиреоз на фоне приема препарата 1 раз/сут. Одним из препаратов левотироксина является Эутирокс (фармацевтическая компания «Такеда»). Заместительная терапия при первичном гипотиреозе в подавляющем большинстве случаев назначается пожизненно.
Эутирокс принимается в суточной дозе утром натощак, как минимум за 30 мин. до еды, запивая небольшим количеством воды. При манифестном гипотиреозе левотироксин назначается из расчета 1,6–1,8 мкг на 1 кг веса (у больных с ожирением доза рассчитывается на килограмм идеального веса). Ориентировочная начальная доза для женщин составляет 75–100 мкг/сут., для мужчин – 100–150 мкг/сут.
У больных с кардиальной патологией доза левотироксина назначается из расчета 0,9 мкг на 1 кг веса, начальная доза левотироксина должна составлять 12,5– 25,0 мкг/сут. с последующим увеличением на 12,5–25 мкг с интервалом в 2 мес. Назначение левотироксина может потребовать коррекции лекарственной терапии сердечно-сосудистого заболевания. В том случае, если гипотиреоз у пожилого пациента развился быстро (например, после тиреоидэктомии), полная заместительная доза левотироксина может быть назначена сразу.
Эффективность лечения необходимо оценивать по уровню ТТГ, значения которого должны находиться в пределах 0,4–4,0 мЕД/л. Значения ТТГ необходимо исследовать через 2–3 мес. после назначения полной дозы заместительной терапии. При снижении ТТГ до нормальных значений повторное исследование необходимо провести через 4–6 мес., т.к. при достижении эутиреоза увеличивается клиренс левотироксина и может потребоваться увеличение дозы препарата. В дальнейшем больному показан ежегодный контроль ТТГ.
Полная компенсация гипотиреоза у пожилого пациента с сердечно-сосудистой патологией может быть затруднительна. В таком случае уровень ТТГ должен составлять не более 10 мЕД/л.
Лечение центрального гипотиреоза проводится по тем же принципам, что и лечение первичного гипотиреоза. Оценивать эффективность лечения необходимо по уровню св. Т4 в крови, который должен соответствовать средним значениям нормативного диапазона.
Следует учитывать, что одновременный прием других лекарственных средств влияет на дозу левотироксина. При приеме эстрогенов, препаратов, снижающих всасывание тироксина в кишечнике, вызывающих повышение клиренса тироксина, необходимо повышение дозы препарата. Увеличение дозы левотироксина также может быть необходимо в период беременности, при наличии у больного синдрома мальабсорбции или целиакии. У пожилых больных может возникнуть необходимость в снижении дозы тироксина вследствие снижения клиренса препарата.
Эутирокс представлен в девяти дозировках (25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 мкг), что облегчает проведение заместительной терапии гипотиреоза, гарантируя точность дозировки и обеспечивая лучшую компенсацию заболевания. Отсутствие необходимости дробления таблеток повышает комплаентность пациентов.
В 2012 г. были опубликованы Клинические рекомендации Европейской тиреодологической ассоциации по использованию комбинированной терапии L-Т4 + L-Т3 при лечении гипотиреоза. В рекомендациях указывается, что монотерапия L-Т4 является основным методом лечения, однако ряд исследований продемонстрировал, что около 10% больных, получавших монотерапию L-Т4 и имеющих нормальный уровень ТТГ, предъявляют жалобы, сходные с таковыми при гипотиреозе. Можно ли это объяснить измененным (отличным от физиологической секреции и конверсии Т4 в Т3 при сохранной ЩЖ) метаболизмом Т4? Сравнительные исследования уровня Т3 у лиц, получавших заместительную терапию, продемонстрировали более низкий его уровень в сыворотке крови, чем у здоровых людей. Изменяется ли активность дейодиназ при заместительной терапии? Вопросов много, но, к сожалению, для ответа на них необходимы дальнейшие исследования. Пока в документе говорится о том, что недостаточно доказательств преимуществ комбинированной терапии L-Т4 + L-Т3 перед монотерапией L-Т4. Тем не менее, по мнению авторов рекомендаций, комбинированная терапия L-Т3 + L-Т4 может быть рекомендована в качестве экспериментальной при сохранении жалоб, несмотря на нормализацию уровня ТТГ, при условии исключения других хронических и сопутствующих аутоиммунных заболеваний, которые могут быть их причиной, а при отсутствии улучшения комбинированная терапия должна быть отменена через 3 мес. Противопоказанием к назначению комбинированной терапии L-Т3 + L-Т4 является беременность и нарушения сердечного ритма. Планируется продолжение исследований комбинированной терапии.
Обсуждая лечение гипотиреоза, нельзя не упомянуть также опубликованные в прошлом, 2012 г., Клинические рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов и американской тиреодологической ассоциации по диагностике и лечению гипотиреоза у взрослых. Авторы не рекомендуют для заместительной терапии гипотиреоза L-Т4 в комбинации с L-Т3 в связи с отсутствием доказательных данных.
По нашему мнению, основным показанием для применения комбинированной терапии является нарушение периферической конверсии Т4 в Т3, что можно предположить при приеме больным адекватной дозы L-Т4 и отсутствии компенсации гипотиреоза при этом. В остальных случаях оптимальной необходимо считать заместительную монотерапию L-Т4.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. // Фундаментальная и клиническая тироидология. – М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2007.
2. Петунина Н.А., Трухина Л.В. Болезни щитовидной железы. – ГЭОТАР-медиа, 2011.
3. Эндокринология. Национальное руководство /Под. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: ГЭОТАР-медиа, 2008.
4. Biondi B., Wartofsky L. Combination treatment with T4 and T3: toward personalized replacement therapy in hypothyroidism? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97 (7). P. 2256–2271.
5. Celi F.S., Zemskova M., Linderman J.D. et al. Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypot-hyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2011. Vol. 96 (11). P. 3466–3474.
6. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H. et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Co-sponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association // Endocr. Pract. 2012. Vol. 11. P. 1–207.
7. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): Natoinal Helth and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 489–499.
8. Fadeyev V.V., Morgunova T.B., Melnichenko G.A., Dedov I.I. Combined therapy with L-Thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism // Hormones. 2010. Vol. 9. P. 245–252.
9. Wiersinga W.M., Duntas L., Fadeyev V. The European Thyroid Association Taskforce: the use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism: guidelines of the European Thyroid Association // Eur. Thyroid. J. 2012. № 2.
10. Wiersinga W., Duntas L., Fadeyev V. et al. // The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism // Eur. Thyroid. J. 2012. Vol. 1. P. 55–71.
| Март 2013 г. |
