Опубликовано в журнале:
«Кардиология (Kardiologiia)» №4, 2010, С. 18-22Функция эндотелия и маточно-плодово-плацентарный кровоток у беременных с артериальной гипертонией
Р.И. Стрюк, Ю.М. Бухонкина, В.А. Смирнова, Г.В. Чижова
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1; ГОУ ДПО Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского краяЦель работы состояла в исследовании функции эндотелия и маточно-плодово-плацентарного кровотока у беременных с различной степенью артериальной гипертонии и влияния нифедипина SR/GITS и бисопролола на уровень артериального давления, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии (ЭЗВД), уровень фактора Виллебранда (ФВ) и индекс резистентности, характеризующий состояние маточно-плодово-плацентарного кровотока. Обследование и лечение в течение 4 нед. нифедипином SR/ GITS и бисопрололом (чаще в комбинации) проведено 47 беременным с гипертонической болезнью II стадии во II триместре гестации. В исходном состоянии у беременных с артериальной гипертонией обнаружены достоверное снижение ЭЗВД, нарастающее по мере повышения степени артериальной гипертонии, повышение уровня ФВ и индекса резистентности в артериях пуповины. В динамике на фоне лечения наряду с нормализацией артериального давления отмечено достоверное улучшение функции эндотелия, что проявилось повышением ЭЗВД и снижением уровня ФВ, а также повышением кровотока в артериях пуповины.
Ключевые слова: артериальная гипертония, беременность, функция эндотелия, маточно-плодово-плацентарный кровоток, дигидропиридиновые антагонисты кальция, высокоселективные β-адреноблокаторы.
Function of Endothelium and Feto-Utero-Placental Blood Flow in Pregnant Women With Arterial Hypertension
R.I. Stryuk, Yu.M. Bukhonkina, V.A. Smirnova, G.V. Chizhova
Moscow State Medical Dental University, ul. Delegatskaya 20/1, 127473 Moscow, RussiaAim of the study was to investigate function of endothelium and utero-feto-placental blood flow in pregnant women with various degree of arterial hypertension as well as effect of nifedipine SR/GITS and bisoprolol on arterial pressure level, brachial artery endothelium dependent vasodilation (EDVD), level of von Willebrand factor (FW) and resistance index, characterizing the state of utero-feto-placental blood flow. Examination and treatment for 4 weeks with nifedipine SR/GITS and bisoprolol (more often in combination) was carried out in 47 pregnant women with stage II hypertension during trimester II of gestation. At baseline we found significant lowering of EDVD progressing with elevation of degree of hypertension, elevation of FW level and resistance index in umbilical arteries. In dynamics at the background of treatment parallel with normalization of arterial pressure we noted significant improvement of endothelial function manifested by elevation of EDVD and lowering of FW level, as well as elevation of blood flow in arteries of umbilical cord.
Key words: arterial hypertension; pregnancy; function of endothelium; utero-feto-placental blood flow; dihydropyridine calcium antagonists; highly selective β-adrenoblockers.
Артериальная гипертония (АГ) у беременных, являсь самой частой экстрагенитальной патологией, определяет неблагоприятные исходы как у матери — самая высокая частота летальных исходов — 20—30% от всех случаев материнской смертности [1], так и у плода и новорожденного [2]. Механизмы развития АГ, обострения и стабилизации ее во время беременности интенсивно изучаются. В последние годы большое значение в этом направлении придается дисфункции эндотелия (ДЭ), в развитии которой принимают участие и специфические факторы беременности. Так, снижение плацентарного кровотока вследствие хронической плацентарной недостаточности, наблюдаемое у беременных с АГ, приводит к включению компенсаторных механизмов, направленных на восстановление перфузии плаценты [3, 4]. Плацента начинает вырабатывать прессорные факторы, к которым относятся, в частности, вазоактивные и прокоагулянтные гормоны, происходит нарушение равновесия между вазодилататорами (оксид азота, простациклин) и вазоконстрикторами (эндотелин, тромбоксан, фибронектин), в результате чего развиваются дизрегуляция тонуса сосудов, дестабилизация АГ и усугубление плацентарной недостаточности [5, 6]. К вазопрессорам, синтезируемым эндотелием, относится, в том числе, VIII фактор свертывания крови (фактор Виллебранда — ФВ). Несмотря на то что он рассматривается в качестве «суррогатного» показателя ДЭ, его динамика при АГ, как считают исследователи, свидетельствует о повреждении эндотелия либо о повышенной активации эндотелиоцитов [7, 8]. Антигипертензивная терапия, рекомендуемая во время беременности, призвана не только контролировать уровень АД, препятствуя развитию осложнений у женщины, но и способствовать пролонгированию беременности, не оказывая отрицательного воздействия на течение гестационного периода, состояние плода и новорожденного.
Целью исследования стала оценка состояния функции эндотелия и маточно-плодово-плацентарного кровотока (МППК) у беременных с АГ и под влиянием антигипертензивной терапии высокоселективным β-адреноблокатором бисопрололом и пролонгированным антагонистом кальция дигидропиридинового ряда нифедипином SR/GITS.
Материал и методы
Обследование и лечение проведено 47 женщинам (средний возраст 24±1,5 года) с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии, 1—3-й степени (ВОЗ, 1998; ВНОК, 2008), которые находились на II триместре беременности. По уровню артериального давления (АД) у 20 пациенток диагностирована АГ 2-й, у 17 — АГ 1-й степени, у 10 — АГ 3-й степени. Диагноз ГБ II стадии у всех обследованных был поставлен до наступления настоящей беременности, средняя длительность заболевания составила 4,6±0,7 года. Первородящих было 28, повторнородящих —19 женщин. До включения в исследование все женщины в качестве антигипертензивной терапии принимали метилдопу (73%), верапамил (14%), метопролол (13%), периодически клонидин (17%); около 40% пациенток получали комбинированное лечение. При этом ни в одном случае не было достигнуто целевых уровней АД. Контрольную группу составили 26 практически здоровых беременных в те же сроки гестации.
При включении в исследование после получения информированного согласия от женщин назначали терапию пролонгированным антагонистом кальция дигидропиридинового ряда нифедипином SR/GITS (нифекард XL, Лек, Словения) или высокоселективным β-адреноблокатором бисопрололом (конкор, Никомед, Норвегия) в индивидуально подобранных дозах, стремясь к целевому уровню АД ≤ 140/90 мм рт.ст.
Эндотелийзависимую дилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) изучали в пробе с реактивной гиперемией ПА с использованием ультразвука высокого разрешения на аппарате Acuson 128/XP10м линейным датчиком с частотой 7 МГц (разрешающая способность 0,01 мм) по методике D. Gelemajer [9].
Уровень ФВ определяли с применением набора Тех-Фактор VIII-тест в плазме крови, взятой из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания. Последний тест является универсальным показателем повреждения эндотелия.
Состояние МППК оценивали на аппарате Philips HD 11 XE с режимами двухмерного сканирования, цветового допплеровского сканирования и импульсной допплерографии, работающей в триплексном режиме реального времени. Исследование проводили конвексным датчиком с частотой 2—5 МГц. Регистрацию спектра кровотока в импульсном режиме осуществляли при использовании частотного фильтра 50 Гц. Кровоток в сосудах плода регистрировали в условиях двигательного покоя плода при ритмичной частоте его колебаний. В В-режиме сканирования находили анатомическую область исследуемого сосуда: правой и левой маточных артерий в области боковой стенки матки, артерии пуповины в средней ее части на достаточном удалении от мест вхождения в плаценту и выхода из брюшной полости плода. Для оценки состояния кровообращения использовали уголнезависимый показатель индекса резистентности, характеризующий периферическое сосудистое сопротивление и зависящий от сократительной способности сердца, эластичности стенки исследуемого сосуда и объема периферического сосудистого русла, находящегося дистальнее исследуемого сосуда. Чем больше диаметр и число периферических сосудов, тем больший объем крови протекает в единицу времени и тем выше диастолический компонент спектра. Данный показатель рассчитывался автоматически.
Все обследования проводили до включения пациенток в исследование и через 4 нед лечения.
Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета программ Biostatistics, Version 4.03 с использованием стандартных методов вариационной статистики и критерия Стьюдента для оценки различий при парных измерениях показателей. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты
Анализ эффективности антигипертензивной терапии показал, что через 4 нед лечения в целом по группе отмечалось достоверное снижение АД. При этом 38 пациенток, страдающих в основном, АГ 2-й и 3-й степени, получали комбинированную терапию нифедипином SR/GITS в дозе 30 мг/сут и бисопрололом в средней дозе 7,5 мг/сут. Монотерапия нифедипином SR/ GITS (30 мг/сут) проводилась у 4 и бисопрололом в дозе 10 мг/сут — у 5 пациенток с АГ 1-й степени. В группе пациенток с АГ 1-й степени отмечено снижение САД со 155,6 до 135,4 мм рт.ст. (на 24,1%) и ДАД — с 95,5 до 83,5 мм рт.ст. (на 13,5%); у женщин с АГ 2-й степени САД снизилось со 169,8 до 132,8 мм рт.ст. (на 26,1%), ДАД — со 105,7 мм рт.ст. до 83,3 мм рт.ст. (на 22,3%). Примерно такая же динамика наблюдалась и у пациенток с АГ 3-й степени, у которых САД уменьшилось со 187,4 до 145,7 мм рт.ст. (на 23,2%), ДАД — со 114,6 до 90, 4 мм рт.ст. (на 21,2%). Таким образом, можно считать, что во всех случаях была достигнута цель-минимум — коррекция АД до рекомендуемого целевого уровня. Данные касающиеся цели-максимум, т.е. органопротекции через влияние на ДЭ, представлены в таблице.
Примечание. ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация; ФВ — фактор Виллебранда; АГ — артериальная гипертония. Разность показателей достоверна в группах беременных с АГ по сравнению с контролем (* —р<0,01; ** —р<0,001), а также у беременных с АГ до и после лечения (# —р<0,05; *** — р<0,001).
Таблица. Показатели ЭЗВД и уровня ФВ у беременных с АГ на фоне антигипертензивной терапии (M±s) Показатель ЭЗВД, % ФВ, % (референсные значения 50—150%) Согласно представленным данным, в исходном состоянии у беременных с АГ по сравнению с контролем выявлена ДЭ, которая проявлялась более чем трехкратным достоверным снижением ЭЗВД и повышением уровня ФВ. В динамике после 4-недельного приема антигипертензивных препаратов уровень ФВ достоверно снизился, приблизившись к верхнему референсному значению, что отражает улучшение функционального состояния эндотелия сосудов. Наблюдалась достоверная динамика и ЭЗВД, свидетельствующая также об улучшении функции эндотелия.
При определении индекса резистентности (ИР) — одного из количественных показателей, который характеризует состояние МППК, —выявлено его достоверное повышение по мере нарастания степени АГ (рис. 1).
Рис. 1. ИР у беременных с различной степенью АГ. Здесь и на рис. 2: ИР — индекс резистентности; АГ — артериальная гипертония. * — разность показателей в группах беременных с АГ 2-й и 3-й степени по сравнению с таковыми у беременных с АГ 1-й степени (р<0,05).Особенно выраженными эти изменения были в группе пациенток с АГ 2-й и 3-й степени, в наибольшей степени страдал кровоток в артериях пуповины. В маточных артериях отмечена лишь тенденция к повышению данного интегрального показателя.
В результате адекватной антигипертензивной терапии отмечено улучшение МППК, которое выразилось достоверным снижением ИР в артериях пуповины, хотя в маточных артериях этот показатель не изменился (рис. 2).
Рис. 2. ИР у беременных с АГ до лечения и через 4 нед лечения. * — разность показателей в группах беременных с АГ до лечения и после 4 нед лечения (р<0,05).Обсуждение
Установлено, что при физиологически протекающей беременности у практически здоровых женщин ЭЗВД повышается уже с начала гестации и прогрессивно возрастает к концу беременности в среднем на 50% [10, 11]. Меньшая степень вазодилатации или вазоконстрикция считаются патологической реакцией [12], и многими исследователями расцениваются в качестве предикторов неблагоприятного течения гестационного периода и развития преэклампсии [13]. Полученные нами данные показали, что у пациенток с АГ выявляется выраженная ДЭ, проявляющаяся не только достоверным снижением ЭЗВД, но и статистически значимым повышением уровня ФВ. По мере нарастания степени АГ усугубляется ДЭ, что можно рассматривать как поражение еще одного органа-мишени — сосудистого эндотелия, позволяющее наряду с другими органами-мишенями классифицировать АГ у этой группы пациенток как ГБ II стадии. У больных ГБ ДЭ является одним из основных механизмов повышения АД и носит прогностически неблагоприятный характер в плане ускоренного развития гипертрофических вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка [14].
Важным проявлением ДЭ служит обнаруженное нами двухкратное повышение уровня ФВ — эндотелийспецифического маркера, который находится внутри эндотелиоцитов в высокоспециализированных органеллах, называемых тельцами Weibel—Palade, а также внутри α-гранул тромбоцитов и в субэндотелиальной соединительной ткани. Воздействие на эндотелий различных веществ, в том числе вазопрессоров, приводит к высвобождению ФВ, обладающего высокой биологической активностью в отношении адгезии тромбоцитов. Это сопровождается удлинением времени кровотечения и обусловливает расстройства гемостаза геморрагического характера, последнее имеет большое значение при беременности. При этом с самого начала гестации у практически здоровых женщин повышается синтез вазодилатирующих веществ, что обеспечивает адаптацию организма к нормальному функционированию новой системы мать—плацента—плод [10, 15]. При АГ, как уже было отмечено, нарушается баланс вазодилатирующих и вазопрессорных факторов в сторону повышения вазопрессорной активности и усугубление ДЭ. Ранее снижение уровня ФВ было обнаружено у больных ГБ на фоне терапии атенололом [16]. Положительные сдвиги функционального состояния эндотелия, выявленные нами в данной работе, могут быть связаны с плейотропными эффектами β-адреноблокаторов. Эти эффекты, как показали исследования, обусловлены уменьшением тромбогенного потенциала эндотелия, увеличением объемного кровотока в артериях и их ЭЗВД, а также снижением перекисного окисления липидов [17—19]. Свой положительный вклад в уменьшение ДЭ внес и нифедипин SR/GITS, поскольку основной механизм действия дигидропиридиновых антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией вследствие блокады медленных кальциевых каналов и уменьшением внутриклеточной концентрации Са2+, а также стимуляцией синтеза эндотелием NO и брадикинина [20—22].
Нам представляется крайне важным, что в данной работе были использованы современные антигипертензивные лекарственные средства, рекомендованные к применению у беременных с АГ. Так, дигидропиридиновые антагонисты кальция и β-адреноблокаторы согласно классификации Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. Food and Drag Administration — FDA) относятся к категории С — препаратам, применение которых по данным экспериментальных исследований вызывает риск для плода, в связи с чем данные лекарственные средства рекомендуют назначать при беременности в случае, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода [23]. Согласно рекомендациям ВНОК (2008), Рабочей группы по лечению АГ Европейского общества гипертонии (ESH, 2007) и Европейского общества кардиологов (ESC, 2007) дигидропиридиновые антагонисты кальция относят к препаратам, которые можно применять с I триместра беременности. Ряд авторов отмечают, что при использовании этих препаратов в более поздние сроки гестации они не только эффективно снижают АД у женщин с легкой и среднетяжелой АГ (включая преэклампсию), не оказывая отрицательного действия на плод и новорожденного, но и выступают в роли активного токолитического средства [24, 25]. Высокоселективные β-адреноблокаторы являются препаратами выбора при лечении АГ беременных, но их рекомендуют назначать в более поздние сроки — со II триместра беременности. Результаты проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют об отсутствии достоверных различий по частоте развития побочных эффектов β-адреноблокаторов и плацебо у беременных с АГ [26]. Согласно результатам недавно проведенного кокрановского мета-анализа, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют определить влияние препаратов этой группы на перинатальную смертность и частоту преждевременных родов у женщин с легкой и среднетяжелой АГ, однако их применение может ассоциироваться с уменьшением гестационного возраста новорожденных и повышением у них частоты развития брадикардии и респираторного дистресс-синдрома. Однако эти эффекты наблюдались лишь в небольшом количестве исследований, включенных в мета-анализ [27]. Вместе с тем эти же авторы отмечают, что под влиянием β-адреноблокаторов возможно снижение частоты госпитализаций матерей в связи с высоким АД.
Анализ состояния МППК у беременных с АГ показал, что в основной группе имеются признаки нарушения МППК, нарастающие по мере повышения степени АГ (см. рис. 1). Эти нарушения встраиваются в цепь патологических изменений сосудистого тонуса, в частности, повышения общепериферического сосудистого сопротивления, интегральным показателем которого может быть ИР. В процессе эмбрио- и фетогенеза новая функциональная система мать—плацента—плод, в которой одновременно формируется плодово-плацентарное и маточно-плацентарное кровообращение, играет огромную роль. В плаценте существует два потока крови: поток материнской крови, функционирование которого определяется гемодинамическими параметрами сердечно-сосудистой системы (ССС) матери, и поток крови плода, зависящий от реакций ССС самого плода. Поток материнской крови шунтируется сосудистым руслом миометрия и зависит в основном от его тонуса, общепериферического сосудистого сопротивления и минутного объема крови. В связи с этим любые состояния, приводящие к нарушению гемодинамических параметров в организме матери, прежде всего заболевания ССС, могут способствовать развитию плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии и задержке развития плода. Так, по данным Г.М. Савельевой и соавт., хроническая плодово-плацентарная недостаточность развивается у 37,2% беременных с АГ [28]. В систему лечебных мероприятий, направленных на улучшение МППК, обоснованно встраивается и адекватная антигипертензивная терапия, результаты воздействия которой на МППК, продемонстрированы в нашем исследовании.
Выводы
У беременных с гипертонической болезнью II стадии выявляются дисфункция эндотелия (достоверное по сравнению с таковой у практически здоровых беременных снижение эндотелийзависимой вазодилатации), нарастающая по мере повышения степени артериальной гипертонии, и повышение уровня фактора Виллебранда.
Нарушение маточно-плацентарно-плодового кровотока, обнаруженное у беременных с гипертонической болезнью II стадии, проявляется повышением индекса резистентности в артериях пуповины; в маточных артериях существенных изменений кровотока не выявлено.
Антигипертензивная терапия пролонгированным антагонистом кальция нифедипином SR/GITS и высокоселективным бисопрололом способствовала нормализации уровня артериального давления, улучшению функции эндотелия и маточно-плацентарно-плодового кровотока.
Сведения об авторах:
Кафедра внутренних болезней стоматологического факультета
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава
Стрюк Р. И. - д.м.н., проф., зав. кафедрой.
Бухонкина Ю. М. - к.м.н., докторант кафедры.
Смирнова В. А. - аспирант кафедры.
ГОУДПО Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения, Хабаровск
Чижова Г. В. - д.м.н., проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии.© Коллектив авторов, 2010
© Кардиология, 2010ЛИТЕРАТУРА:
1. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М: МИА 1997;436.
2. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. М: Медицина 1989.
3. Крестова Н.Е., Арилешере А.Е., Волобуев А.И., Азлина Н.В. К вопросу о диагностике плацентарной недостаточности у больных с приобретенными пороками сердца. Акуш и гин 1990;2:22—26.
4. Радзинский В.Е. Фармакотерапия плацентарной недостаточности Клиническая фармакология и терапия. М 1998;3:91—96.
5. Ванина Л.В. Беременность и сердечно-сосудистая патология. М: Медицина 1991;222.
6. Окаев Г.Г., Киракосян С.А., Читян Э.Е., Геворкян С.М. Профилактика хронической гипоксии плода у беременных с приобретенными пороками сердца. Акуш и гин 1995;4:38—39.
7. Милованов А.И. Патология системы мать—плацента—плод. М: Медицина 1999;446.
8. Мартынов А.И., Аветяк Н.Г., Акатова Е.В. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения. Рос кардиол журн 2005;4:94—98.
9. Gelemajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M et al. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk atherosclerosis. Lancet 1992;3:202-209.
10. Dorup I., Scajaa K., Sorensen K.E. Normal pregnancy is associated with enhanced endothelium-dependent flow-mediated vasodilation. Am.J. Physiol.Heart Circ. Physiol 1999;3:821—825.
11. Yoshida A., Nakao S., Kobayashi M., Kobayashi H. Flow-mediated vasodilatation and plasma fibronectin levels in preeclampsia. Hypertension 2000;36:400-404.
12. Бувальцев В .И., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В. идр. Фармакологическая модуляция синтеза NO у больных с артериальной гипертонией и эндотелиальной дисфункцией. Клин мед 2003;7:51—55.
13. Гомазков О.А. Вазоактивные пептиды и ростовые сосудистые факторы. Роль в патогенезе артериальной гипертонии. Кардиоваск тер и проф 2003;4:11-15.
14. Хабибуллина М.М., Серебренников Р.В., Иорданиди Я.С., Гришина И.Ф. Процесс ремоделирования левых камер сердца и дисфункция эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в период пременопаузы. Кардиология 2009;2:47—51.
15. Savvidou M.D., Donald A.E., Nicolaides K.H. Assessment of endothelial function in normal twin pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:220-223.
16. Seljeflot I., Arnesen H., Andersen P. et al. Effects of doxazozin and atenolol on endothelin-1 and von Willebrand factor in hypertensive middle-agend men. Eur Heart J 1999;20:76.
17. Winther K., Gleerup G., Hedner T. Platelet function and fibrinolytic activity in hypertension: differential effects of calcium antagonists and β-adrenergic receptor blockers. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18 (Suppl 9):S41—S44.
18. Small M., Douglas J.T., Aherne G.W. et al. Effects of the nonselective beta-adrenoreceptor blocking agent, carvedilol, on platelet function, blood coagulation and viscosity. Thromb Res 1982;25:351—360.
19. Okrucka A., Pechan J., Kratochvilova H. Effect of long-term celiprolol therapy on haemostasis in essential hypertension. J Hun Hypertens 1995;9:773-776.
20. Лупанов В.П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Рус мед журн 2005;13:1282-1286.
21. Grossman N., Messerli F.H. Calciun antagonists. Progress in Cardiovascular Dis 2004;47:34-57.
22. Красницкий В.Б. Блокаторы медленных кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертензии. Медицина неотложных состояний 2007;3:1—2.
23. Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk by Gerald G. Briggs, Roger K. Freeman, and Summer J. Yaffe. Phyladelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2005; 1858.
24. Gucly S., Saygili U., Dogan E. et al. The short-term effect of nifedipine tocolysis on placental, fetal cerebral and atrioven-tricular Doppler waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;24:761—765.
25. Gucly S., Gol M., Saygili U. et al. Nifedipine therapy for preterm labor: effects on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler parameters in the first 48 hours. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;27:403—408.
26. Frishman W.H., Chesner M. Beta-adrenergic blockers in pregnancy. Am Heart J1988;115:147-152.
27. Magee L.A., Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2003;3:CD002863.
28. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность М 1991;272.Поступила 28.12.09
| Апрель 2010 г. |
