Микроциркуляторное русло кожи при поражении периферического сосудистого русла конечностей
(краткий обзор)

Федорович А.А.^1,2, Багдасарян А.Г.³, Учкин И.Г.³, Зудин А.М.^3
1 – Институт клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва
² – ГНЦ РФ Институт медико-биологических проблем РАН, Москва
³ – Отдел хирургии сосудов ПМГМУ им.И.М.Сеченова, Москва

Резюме
В обзоре рассматриваются структурные и гемодинамические аспекты нарушений микроциркуляторного кровотока в коже нижних конечностей при поражении артериального и венозного сосудистого русла, и патогенетические принципы медикаментозной коррекции развивающихся метаболических нарушений.
Ключевые слова: микроциркуляция, артериоло-венулярное шунтирование, транскапиллярный обмен, микрососудистый эндотелий.

Введение

Основной функцией микроциркуляторного русла (МЦР) является обеспечение тканевого гомеостаза на оптимальном уровне независимо от действия различных внешних и внутренних факторов. Транспорт необходимых для нормальной жизнедеятельности организма веществ из крови в интерстициальное пространство зависит от взаимно перекрывающегося влияния четырех групп факторов: 1) градиента концентрации транспортируемого вещества (кровь-ткань); 2) характера вещества (конфигурация молекулы, молекулярный вес); 3) состояния эндотелия обменных микрососудов; 4) гемодинамического фактора [1-3].

Есть движение – есть обмен, нет обмена – движение не нужно, поэтому ключевым механизмом в обмене веществ является гемодинамический фактор, который на уровне МЦР непосредственно определяет параметры фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена. Процессы фильтрации и реабсорбции через стенку капилляров описываются уравнением Старлинга, которое было сформулировано еще в 1896 году, и зависят от нескольких переменных, основными среди которых являются параметры гидростатического и коллоидно-осмотического давления крови. Первые результаты прямого измерения давления непосредственно в капиллярах кожи человека, выполненные еще в конце 20-х годов ХХ столетия E.M.Landis показали, что давление в артериальном отделе капилляра составляет в среднем 32 мм рт.ст., а в венозном – 12 мм рт.ст. [4]. Коллоидно-осмотическое давление цельной крови, в некотором смысле величина постоянная, и составляет порядка 25-28мм рт.ст. Эффективность фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена, обусловленного смещением точки равновесия между процессами фильтрации и реабсорбции в ту или иную сторону, определяется исключительно параметрами кровотока в артериолярном и венулярном отделах МЦР [5,6].

Кожа является наиболее доступным и удобным объектом для неинвазивного исследования микроциркуляции у человека. Бурное развитие современных технологий привело к появлению целого ряда новых и перспективных методов для неинвазивной оценки микроциркуляторного кровотока у человека – лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ), компьютерная капилляроскопия (ККС), высокочастотная ультразвуковая допплерография и другие. И не смотря на то, что микрососуды кожи не подвержены барорефлекторной регуляции, накопленные данные по ЛДФ и ККС позволяют говорить о том, что МЦР кожи может отражать состояние микроциркуляторных процессов в других органах и системах [7-10].

МЦР, являясь противоположным сердцу «полюсом» сердечно-сосудистой системы, анатомически находится между артериальной и венозной системами, и поэтому самым непосредственным образом зависит от функционального состояния последних. В связи с этим, особый интерес представляет исследование микроциркуляторного кровотока в коже нижних конечностей, которые подвержены поражению как артериального (система притока), так и венозного (система оттока) сосудистого русла.

Патология артериального русла нижних конечностей

Причины поражения артериального русла могут быть весьма разнообразны, но, не смотря на природу этиологического фактора, основной мишенью является сосудистый эндотелий. Уже в дебюте атеросклеротического поражения сосудистого русла отмечается дисбаланс продукции эндотелием сосудорасширяющих и сосудосуживающих веществ [11,12]. Не смотря на это, в начальных стадиях окклюзионно-стенотического поражения артерий нижних конечностей давление в капиллярах кожи остается на нормальном уровне [13], что, вероятнее всего, объясняется компенсаторным повышением вазомоторной активности артериолярных микрососудов кожи по данным ЛДФ [14]. Однако, не смотря на компенсацию гемодинамических параметров микрокровотока, уже на самых ранних стадиях заболевания отмечается повышенная проницаемость капилляров [15], что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс всех без исключения отделов сосудистого русла с нарушением трофики не только тканей, но и самой сосудистой стенки артерий. Нарушения в системе vasa-vasorum, которая по своим морфо-функциональным характеристикам является типичным представителем МЦР, рассматриваются в качестве одной из возможных причин прогрессирования атеросклеротического поражения магистральных сосудов [16,17]. Проведенные А.С.Barger с соавторами (1984) исследования показали, что существует выраженная корреляция между нарушениями в системе vasa-vasorum и прогрессированием атеросклероза в коронарных артериях [18].

На начальных стадиях окклюзионно-стенотического поражения артерий регуляторные механизмы микрокровотока способны поддерживать капиллярную гемодинамику на оптимальном для транскапиллярного обмена уровне только в условиях покоя, а при выполнении различных функциональных тестов отмечаются снижение уровня постокклюзионной реактивной гиперемии с удлинением времени ее развития [19-21], снижение прироста перфузии при тепловой пробе [21], снижение как эндотелий зависимой (ацетилхолин), так и эндотелий независимой (нитропруссид натрия) дилатации микрососудов [22-24].

По мере прогрессирования патологии с развитием хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) нарушения на уровне МЦР усугубляются, что во многом обусловлено снижением венуло-артериолярной констрикторной реакции [25-27], которая в норме носит защитный характер, ограничивая артериальный приток при повышении венозного давления, что предохраняет капилляры от чрезмерного повышения давления. Снижение венуло-артериолярной констрикторной реакции на фоне нарастающих нарушений проницаемости эндотелия капилляров способствуют развитию тканевого отека [15], который не только приводит к грубым метаболическим нарушениям за счет существенного увеличения расстояния диффузии для питательных веществ и продуктов тканевого обмена, но и способствует нарушению оттока крови от капилляров за счет экстравазальной компрессии тонкостенных венулярных микрососудов. Повышение венулярного давления приводит к дальнейшему росту капиллярного давления и усугублению отека. Патологический круг замыкает развитие феномена шунтирования крови по артериоло-венулярным анастомозам (АВА), минуя капиллярное русло, что еще больше усугубляет тканевую ишемию.

В отличие от пациентов с ХИНК атеросклеротического генеза, у которых артериоло-венулярное шунтирование кровотока, как правило, развивается на поздних стадиях заболевания, у пациентов с диабетической ангиопатией данный феномен проявляется на самых ранних стадиях заболевания. Основным патогенетическим механизмом при развитии диабетической ангиопатии является поражение эндотелия капилляров с утолщением базальной мембраны, повышенной пролиферацией эндотелиоцитов и увеличением проницаемости капиллярной стенки [28-30]. Помимо поражения непосредственно эндотелия капилляров, в патологический процесс вовлекаются и приносящие артериолы, что характеризуется разрыхлением и деформацией эндотелия с утолщением стенок сосудов. Совокупность поражения сосудов МЦР приводит к нарушениям в системе vasa-nervorum, приводя к ишемии нервных стволов, что на фоне метаболических нарушений, обусловленных основным заболеванием, приводит к развитию повреждения соматической и вегетативной нервной системы. Периферическая «аутосимпатэктомия» приводит к нарушению регуляции просвета не только артериолярных и венулярных микрососудов, но и к раскрытию АВА, величина просвета которых регулируется исключительно симпатической нервной системой [30-33]. В результате «зияния» АВА кровь сбрасывается в венулярное русло, минуя обменное звено – капилляры.

Патология венозного русла нижних конечностей

Несколько иной механизм нарушения микроциркуляторных процессов при хронической венозной недостаточности (ХВН). Ведущим патогенетическим механизмом нарушений микроциркуляции при ХВН является флебогипертензия, что приводит к росту посткапиллярного сопротивления и увеличения капиллярного давления. При повышении давления в капиллярах выше 50 мм рт.ст. наблюдается выход из капилляров в интерстициальное пространство крупномолекулярных веществ, которые обладают высоким коллоидно-осмотическим потенциалом [34]. У пациентов с ХВН наличие повышенной проницаемости капилляров отмечается уже в ранних стадиях заболевания, когда характерные морфологические изменения капилляров (расширение, штопорообразная извитость) еще не выражены [35,36].

При дальнейшем прогрессировании венозной недостаточности происходит истощение компенсаторных механизмов, развиваются грубые нарушения структуры и проницаемости капилляров с нарастанием тканевого отека, уменьшается количество функционирующих капилляров и снижается напряжение кислорода в коже [36,37]. Все это в итоге приводит к развитию трофических нарушений. В области трофических расстройств отмечается выраженное снижение напряжения кислорода, но на этом фоне, по данным ЛДФ, отмечается увеличение уровня перфузии в 3-5 раз по сравнению с группой контроля [38]. Одни авторы полагают, что увеличение уровня перфузии можно объясняется венулярной гиперемией на фоне застойных явлений [38], когда количество эритроцитов, отражающих лазерное излучение, очень большое. Другие авторы считают, что данный феномен обусловлен наличием шунтирования кровотока по АВА, что также может давать увеличение сигнала ЛДФ [39]. До настоящего времени, вопрос о том, является ли раскрытие АВА пусковым механизмом в развитии ХВН или шунтирование кровотока развивается вторично для выравнивания давления между приносящей и дренирующей частями капилляра, остается открытым. Но совершенно не вызывает сомнения тот факт, что наличие артериоло-венулярных шунтов, в конечном итоге, приводит к нарушению транскапиллярного обмена, усугублению микроциркуляториых расстройств с развитием трофических нарушений при ХВН нижних конечностей.

Заключение

В данном кратком обзоре мы не ставили перед собой задачу осветить все нарушения, возникающие на уровне МЦР кожи при заболеваниях сосудистого русла конечностей, хотя совершенно очевидно, что они сопровождаются целым каскадом изменений реологических и гематокоагуляционных свойств крови, тем более что кровоток на уровне МЦР характеризуется преобладанием вязких сил над кинетическими. Основной акцент в данной работе был сделан на развивающихся нарушениях микрогемодинамики.

Независимо от ведущего механизма нарушений периферической циркуляции крови в конечностях (приток или отток), на первый план выходит нарушение функции эндотелия микрососудов, которая проявляется в повышенной проницаемости капилляров уже на ранних стадиях патологии. Являясь единственным видом клеток в человеческом организме, который непосредственно контактируют с кровью, эндотелий первым принимает на себя удар от всех видов повреждающих агентов (химической или биологической природы), которые тем или иным способом попадают в сосудистое русло (дыхательная система или пищеварительный тракт, непосредственно внутривенно или трансдермально). На уровне МЦР между кровью и эндотелием развиваются, если можно так выразиться, самые «интимные» взаимоотношения, что обусловлено самыми низкими скоростями кровотока во всей сердечно-сосудистой системе и, соответственно, самым продолжительным периодом контакта с повреждающим агентом, поэтому сосуды МЦР первыми и вовлекаются в патологический процесс.

Нарушения микроциркуляции в системе vasa-vasorum при поражении артериальных сосудов сегодня уже можно считать доказанным фактом [17,18], а вот работ, касающихся нарушений питания стенки венозных сосудов, в доступной литературе, мы не встретили. Особенностью системы vasa-vasorum артериальных сосудов является трофическое обеспечение только адвентициального слоя и наружного слоя медии, а интима и внутренние слои медии питательные вещества получают непосредственно из просвета сосудов. В венозных сосудах система vasa-vasorum обеспечивается питание всех трех оболочек [40], т.к. наличие питательных веществ в венозной крови природой не предусмотрено. Учитывая данные структурные особенности строения венозной стенки, вполне логично предполагать, что нарушения в системе vasa-vasorum для венозных сосудов может являться более критичным фактором, чем для артериальных. Нарушения в системе vasa-nervorum при сахарном диабете существенно усугубляет как гемодинамические, так и трофические нарушения в коже нижних конечностей, являясь одним из основных патогенетических механизмов такого тяжелого осложнения патологии как «диабетическая стопа».

МЦР, благодаря большому количеству различных регуляторных механизмов, обладает большим «запасом прочности» и на протяжении длительного времени компенсирует развивающиеся нарушения гемодинамики, поддерживая трофическое обеспечение кожи на достаточном уровне. Но при дальнейшем прогрессировании патологии, компенсаторные механизмы системы микроциркуляции истощаются, а развивающиеся трофические нарушения кожи выходят на первый план, что требует активного и чаще всего хирургического лечения. Но самой эффективной операцией является та, которой удалось избежать, поэтому вопрос о медикаментозной коррекции развивающихся нарушений является очень важным.

Одним из медикаментозных препаратов, который позволяет компенсировать нарушения микроциркуляции при заболеваниях сосудистого русла нижних конечностей различной этиологии, является Актовегин – препарат, который более чем за полувековую историю применения, доказал свою высокую метаболическую эффективность [41,42]. Применение Актовегина способствует развитию коллатерального кровотока и улучшению трофического обеспечения тканей при хронической ишемии нижних конечностей [43,44], при трофических нарушениях венозной этиологии [45], а также сосудистых и нейропатических осложнениях сахарного диабета [46].

Клиническая эффективность Актовегина обусловлена его выраженным эндотелиопротекторным действием именно на уровне микрососудистого русла, что продемонстрировано на здоровых добровольцах по данным ЛДФ и ККС. Через 2 часа после окончания внутривенной инфузии Актовегина отмечается существенное увеличение вазомоторной активности прекапиллярных артериол, увеличение скорости капиллярного кровотока, уменьшение элементов артериоло-венулярного шунтирования и снижение степени гидратации (отека) интерстициального пространства [47,48]. Выраженное увеличение вазомоций в диапазоне эндотелиального ритма на фоне Актовегина, вероятнее всего, обусловлено двумя факторами. К первому можно отнести увеличение вазомоторной активности прекапиллярных артериол за счет повышенной выработки эндотелием оксида азота [48], а ко второму – увеличение непосредственно обменной функции эндотелия, проявляющееся в увеличении поступления кислорода в ткани, что наглядно продемонстрировано на взаимосвязи эндотелиальных вазомоций и обмена кислорода [49].

Полученные на здоровых добровольцах результаты подтверждают положение о том, что эффективность обменных процессов зависит от сочетанного действия нескольких факторов, ведущим из которых является состояние эндотелия микрососудов, который и должен быть основной мишенью для медикаментозного воздействия как с лечебной, так и с профилактической целью.

Литература

1. Казначеев В.П., Дзизинский А.А. Клиническая патология транскапиллярного обмена. Москва: Медицина, 1975 – 240с.
2. Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуляторное русло. Москва: Медицина, 1975 – 216с.
3. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. Москва: Медицина, 1975 – 456с.
4. Landis E.M. Micro-injection studies of capillary blood pressure in human skin. Heart 1930; 15: 209-228.
5. Гайтон А.К., Холл Д.Э. Медицинская физиология. Пер. с англ. под ред. Кобрина В.И. Москва: Логосфера, 2008 – 1296с.
6. Caro C.G., Pedly T.J., Schroter R.C., Seed W.A. The mechanics of the circulation. Cambridge: University Press, 2012 – 524p.
7. Rossi M, Taddei S, Fabbri A, Tintori G, Credidio L, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti A, Giusti C. Cutaneous vasodilation to acetylcholine in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: 406-411.
8. Shamin-Uzzaman QA, Pfenninger D, Kehrer C, Chakrabarti A, Kacirotti N, Rubenfire M, Brook R, Rajagopalan S. Altered cutaneous microvascular responses to reactive hyperemia in coronary artery disease: a comparative study with conduit vessel responses. Clin Sci 2002; 103: 267-273.
9. Stewart J, Kohen A, Brouder D, Rahim F, Adler S, Garrick R, Goligorsky MS. Noninvasive interrogation of microvasculature for signs of endothelial dysfunction in patients with chronic renal failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 287: H2687-H2696.
10. Holovatz LA, Thompson-Torgerson CS, Kenney WL. The human cutaneous circulation as model of generalized microvascular function. J Appl Physiol 2008; 105: 370-372.
11. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J 1997; 18 (Suppl E): E19-E29.
12. Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Tang E.H.C., Feletou M. Endothelial dysfunction and vascular disease. Acta Physiol 2009; 196: 193-222.
13. de Graaff J.C., Ubbink D.T., van der Spruit J.A., Lagard S.M., Jacobs M.J. Influence of peripheral arterial disease on capillary pressure in the foot. J Vasc Surg 2003; 38(5): 1067-1074.
14. Rossi M., Bertuglia S., Varanini M., Giusti A., Santoro G., Carpi A. Generalised wavelet analysis of cutaneous flowmotion during post-occlusive reactive hyperemia in patients with peripheral arterial obstructive disease. Biomed Pharmacother 2005; 59(5): 233-239.
15. Junger M., Frey-Schnewlin G., Bollinger A. Microvascular flow distribution and transcapillary diffusion at the forefoot in patients with peripheral ischemia. Int J Microcirc Clin Exp 1989; 8(1): 3-24.
16. Langheinrich AC, Kampschulte M, Buch T, Bohle RM. Vasa vasorum and atherosclerosis – Quid novi? Thromb Haemost 2007; 97: 872-879.
17. Mulligan-Kehoe MJ. The vasa vasorum in diseased and nondiseased arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 298: H295-H305.
18. Barger AC, Beeuwkes R 3rd, Lainey LL, Silverman KJ. Hypothesis: vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries – a possible role in the pathophysiology of atherosclerosis. N Engl J Med 1984; 310: 175-177.
19. Кротовский Г.С., Зудин А.М., Мир-Касимов М.Р. Изучение параметров микроциркуляции методом лазерной допплер-флоуметрии (ЛДФ) у больных хронической критической ишемией на фоне нереконструируемого хронического окклюзионного заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК). Метод Флоуметр 1999; 3: 47-59.
20. Binggeli C, Spieker LE, Corti R, Sudano I, Stojanovic V, Hayoz D, Luscher TF, Noll G. Statins enhance postischemic hyperemia in the skin circulation of hypercholesterolemic parients. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 71-77.
21. Genoud M, Wietlisbach V, Feihl F, Mermod A, Morin D, Darioli R, Nicod P, Mooser V, Waeber B, Hayoz D, Waeber G. Surrogate markers for atherosclerosis in overweight subjects with atherogenic dyslipidemia: the GEMS project. Angiology 2008; 59(4): 484-492.
22. Khan F, Litchfield SJ, Stoebridge PA, Belch JJ. Lipid-lowering and skin vascular responses in patients with hypercholesterolaemia and peripheral arterial obstructive disease. Vasc Med 1999; 4: 233-238.
23. Jagren C., Gazelius B., Ihrman-Sandal C., Lindblad L-E., Ostergren J. Skin microvascular dilatation respons to acetylcholin and sodium nitroprussid in peripheral arterial disease. Clin Physiol & Func Imag 2002; 22: 370-374.
24. Rossi M, Carpi A, DiMaria C, Franzoni F, Galetta F, Santoro G. Skin blood flowmotion and microvascular reactivity investigation in hypercholesterolemic patients without clinically manifest arterial diseases. Physiol Res 2009; 58: 39-47.
25. Caspary L.A., Creutzig A., Alexander K. Orthostatic vasoconstrictor response in patients with occlusive arterial disease assessed by laser Doppler flux and transcutaneous oximetry. Angiol 1996; 47(2): 165-173.
26. Cisek P.L., Eze A.R., Comerota A.J., Kerr R., Brake B., Kelly P. Microcirculatory compensation to progressive atherosclerotic disease. Ann Vasc Surg 1997; 11(1): 49-53.
27. Otah K.E., Otah E., Clark L.T., Salifu M.O. Relationship of lower extremity skin blood flow to the ankle brachial index in patients with peripheral arterial disease and normal volunteers. Int J Cardiol 2005; 103(1): 41-46.
28. Oomen P.H.N., Jager J., Hoogenberg K., Dullaart R.P.F., Reitsma W.D., Smit A.J. Capillary permeability is increased in normo- and microalbuminuric Type 1 diabetic patients: amelioration by ACE-ingibition. Eur J Clin Invest 1999; 29: 1035-1040.
29. Vervoort G., Lutterman J.A., Smits P., Berden J.H., Wetzels J.F., Transcapillary escape rate of albumin is increased and related to haemodynamic changes in normo-albuminuric type 1 diabetic patients. J Hypertens 1999; 17: 1911-1916.
30. Lefrandt J.D., Bosma E., Oomen P.H.N., Hoeven J.H., Roon A.M., Smit A.J., Hoogenberg K. Sympathetic mediated vasomotion and capillary permeability in diabetic patients with peripheral neuropathy. Diebetol 2003; 46: 40-47.
31. Stanaberry K.B., Hill M.A., Shapiro S.A., McNitt P.M., Bhatt B.A., Vinik A.I. Impairment of peripheral blood flow responses in diabetes resembles an enhanced aging effect. Diabetes Care 1997; 20: 1711-1716.
32. Bornmyr S., Castenfors J., Svensson H., Wroblewski M., Sundkvist G., Wollmer P. Abnormal vasoreaction to arousal stimuli – an early sing of diabetic sympathetic neuropathy by laser Doppler flowmetry. J Clin Neurophysiol 2000; 17: 419-425.
33. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). Москва: Научный мир, 2003 – 328с.
34. Landis E.M. Factors controlling the movement of fluid through the human capillary wall. Yale J Biol Med 1933; 5(3): 201-225.
35. Speiser D.E., Bollinger A. Microangiopathy in mild chronic venous incompetence (CVI): morphological alterations and increased transcapillary diffusion detected by fluorescence videomicroscopy. Int J Microcirc Clin Exp 1991; 10(1): 55-66.
36. Franzeck U.K., Haselbach P., Speiser D., Bollinger A. Microangiopathy of cutaneous blood and lymphatic capillaries in chronic venous insufficiency (CVI). Yale J Biol Med 1993; 66: 37-46.
37. Junger M., Steins A., Hahn M., Hafner H.M. Microcirculatory dysfunction in chronic venous insufficiency (CVI). Microcirc 2000; 7: S3-12.
38. Лосев Р.З., Буров Ю.А., Микульская Е.Г., Якушева Е.А. Оценка состояния микроциркуляции у пожилых больных с трофическими венозными язвами. Ангиол и Сос Хирург 2005; 1: 65-74.
39. Reikeras O., Sorlie D. The significance of arteriovenous shunting for the development of varicose veins. Acta Chir Scand 1983; l49(5): 479-481.
40. Ванков В.Н. Строение вен. Москва: Медицина, 1974 – 206с.
41. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W., Lauer G., Nell G., Sitte H.H. Actovegin®: a biological drug for more than 5 decades. Wien Med Wochensch 2011; 161(3-4): 80-88.
42. Machicao F., Muresanu D.F., Hunsberger H., Pfluger M., Guekht A. Плейотропный нейропротективный и метаболический эффекты актовегина. Нервно-мышечные болезни 2012; 4: 3-10.
43. Кротовский Г.С., Зудин А.М., Учкин И.Г., Талов Н.А., Александрова Е.С. Медикаментозное лечение хронической критической ишемии нижних конечностей. Русс Мед Жур 2010; 17: 1046-1048.
44. Зудин А.М., Учкин И.Г., Талов Н.А., Хмырова Е.В. Воздействие Актовегина на коллатеральную гемодинамику (по данным дуплексного сканирования) у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей. Русс Мед Жур 2011; 32: 2044-2048.
45. Хисматова Р.Р., Трухова В.В., Макарова Н.Н., Гусева С.Л. Актовегин в лечении трофических язв нижних конечностей венозной этиологии. Русс Мед Жур 2008; 29: 2022-2024.
46. Мелешкевич Т.А., Лучина Е.И., Лукашова М.Е. Двойной эффект Актовегина в лечении поздних осложнений диабета. Русс Мед Жур 2011; 13: 858-860.
47. Федорович А.А., Рогоза А.Н., Канищева Е.М., Бойцов С.А. Влияние препарата Актовегин на метаболическую и вазомоторную функцию микрососудистого эндотелия кожи человека. Рацион Фармакол в Кардиол 2010; 1: 53-60.
48. Fedorovich A.A. Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions of microvascular endothelium in human skin. Microvasc Res 2012; 84: 86-93.
49. Thorn, C.E., Kyte, H., Slaff, D.W., Shore, A.C. An association between vasomotion and oxygen extraction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301: H442-H449.