Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА»; № 10; 2013; стр. 83-87.

МЕСТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕН

В.Ю. Богачев
Отдел ангиологии и сосудистой хирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

В статье подробно описываются различные мази и гели, использующиеся для лечения хронических заболеваний вен и их осложнений. Рассматриваются механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект местных лекарственных препаратов, а также влияющие на него особенности анатомии и физиологии кожи нижних конечностей, характера патологического процесса. Приводится классификация флебологических местных лекарственных препаратов, и описываются особенности их применения в различных клинических ситуациях.
Ключевые слова: хронические заболевания вен, трофические язвы, местные лекарственные препараты, мази, гели, Актовегин

The article describes in detail the various ointments and gels, which are used for the treatment of chronic vein diseases and their complications. The mechanisms of action of drugs, which provide local therapeutic effect, as well as features of anatomy and physiology of the skin of the lower limbs, and the nature of the pathological process influencing this effect is discussed. The classification phlebological local drugs is presented; the features of their application in various clinical situations is described.
Key words: chronic vein diseases, trophic ulcers, local medicines, ointments, gels, Actovegin

Разнообразные мази и гели, или, как их сейчас принято называть, — топические лекарственные формы, широко используют для лечения хронических заболеваний вен (ХЗВ) и их осложнений. Практически невозможно встретить врача, который хотя бы раз не назначил, и пациента, который хотя бы раз не использовал, какой либо топический венозный препарат. Причины популярности местных лекарственных препаратов определяются рядом факторов. Начнем с экономических. Как правило, венозные мази и гели стоят существенно дешевле их аналогов, предназначенных для системного применения. Не менее важно и другое обстоятельство: во время нанесения препарата пациент осуществляет массаж, стимулирующий венозный и лимфатический отток, а также активирующий микроциркуляцию в коже и подкожной клетчатке. Наконец есть и психологический аспект. Давно доказано, что сопричастность к процессу лечения позитивно влияет на его результат. Иными словами, больной, регулярно применяющий местные препараты, является активным участником процесса излечения, что создает благоприятный психоэмоциональный фон.

Что касается медицинской составляющей, то для правильного понимания механизма действия местных препаратов, а также их осознанного выбора целесообразно вспомнить анатомию и физиологию кожных покровов.

Кожа человека состоит из трех слоев:

эпидермис — наружный слой кожи, представлен непрерывно регенерирующими и находящимися на разных этапах дифференцировки эпителиальными клетками (эпителио-или кератиноцитами). Толщина эпидермиса на нижних конечностях колеблется в пределах 1 мм;

собственно дерма состоит из коллагеновых и эластических волокон, фибробластов, а также других многочисленных клеточных группировок (гистиоциты, макрофаги, тканевые базофилы и т. д.). Именно в дерме появляется первое самое поверхностное — субпапиллярное — сосудистое сплетение. Толщина дермы на нижних конечностях достигает 2-3 мм;

гиподерма (подкожная клетчатка), состоит из жировых клеток - адипоцитов, организованных в компактные дольки, разделенные фиброзными перемычками (септами). В септах располагается множество кровеносных, прежде всего венозных и лимфатических, сосудов, а также нервных волокон. Толщина гиподермы варьируется в широких пределах и в зависимости от конституциональных особенностей, а также сегмента конечности (голень или бедро) может достигать 3-5 см и более.

Под гиподермой нижних конечностей находится толстая, плотная и плохо васкуляризированная собственная фасция, отделяющая кожу от мышц.

Что касается ожидаемого терапевтического эффекта местных лекарственных препаратов, то он определяется такими важными факторами, как адсорбция, абсорбция, пенетрация и резорбция.

Адсорбция — способность поглощать и удерживать на поверхности кожи различные вещества. Например, большинство локальных глюкокортикостероидов (ГКС) вначале накапливается в роговом слое эпидермиса, а затем медленно высвобождается и проникает в более глубокие слои кожи.

Абсорбция - процесс поглощения различными слоями кожи активных веществ, поступающих из мазей и гелей, степень которого зависит от физико-химических свойств препарата, его концентрации, размера молекул, гидрофильности и места нанесения.

Пенетрация — способность препарата проникать через роговой слой в эпидермис и дерму. Наиболее высокую степень пенетрантности демонстрируют гели.

Резорбция — проникновение активных веществ с поверхности кожи в глубокие слои дермы, кровеносные и лимфатические сосуды.

Большую роль играют физикохимические свойства лекарства, в частности его концентрация и размер молекул. То есть чем выше концентрация активной субстанции и меньше размер ее молекул, тем значительней терапевтический эффект. Не менее важным параметром служит степень высвобождения активного вещества из мазевой или гелевой основы. Если активное вещество растворяется в мазевой (гелевой) основе лучше, чем в липидах эпидермиса, его действие будет минимальным. Наконец степень воздействия топического препарата зависит от площади нанесения на кожу. Очевидно, что при нанесении препарата на большую поверхность количество лекарства, достигающего места назначения, увеличивается.

Как правило, в флебологической практике применяют мази и гели. Сравнительная характеристика этих лекарственных форм представлена в таблице [1].

Таблица

Сравнительная характеристика мазей и гелей

Характеристика основы и условия применения	Мази	Гели
Состав	Эмульсия "вода в масле"	Полужидкая эмульсия на спиртовой основе
Потенциал активности	Высокий	Высокий
Действие	Увлажняющее	Подсушивающее
Риск сенсибилизации	Низкий	Значительный
Раздражающий потенциал	Низкий	Относительно высокий
Участки кожи, где следует использовать эту основу	Любые, за исключением кожных складок	Любые
Участки кожи, где нельзя использовать эту основу	В области кожных складок	Участки с ранами, трещинами, эрозиями, мацерацией и открытыми язвами
Предпочтения пациента	Часто не нравятся	В основном нравятся

Лечебный эффект флебологических мазей и гелей основан на двух ключевых механизмах: отвлекающем и собственно терапевтическом. Отвлекающий эффект характерен для гелей и связан с испарением эфирных масел или спиртовой основы. В результате пациенты отмечают быстрое охлаждение кожных покровов и уменьшение таких симптомов, как чувство жара, беганье мурашек, локальная боль, ощущение отека и т. д. Терапевтический эффект реализуется за счет проникновения лекарственной субстанции в собственно дерму и подкожно-жировую клетчатку.

Подытоживая вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что все терапевтические эффекты при использовании флебологических топических средств носят строго местный характер и реализуются на уровне кожи. Выбор же мази или геля определяется состоянием первого “барьера” - эпидермиса. Если он сухой с явлениями гиперкератоза, то оптимальна мазь. И напротив, если присутствуют признаки экссудативного дерматита и экземы, лучше использовать гели.

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей сопровождается прогрессирующей микроангиопатией с накоплением гистамина, брадикинина и других биологически активных молекул в коже, определяющих высокую степень ее сенсибилизации. То есть любой местный лекарственный препарат, даже ГКС, может вызвать местную или системную аллергическую реакцию.

Местные лекарственные препараты, использующиеся при лечении заболеваний периферических вен и их осложнений, целесообразно классифицировать по основному действующему веществу. Так, различают мази и гели на основе гепарина и веноактивных препаратов (флебопротекторов); нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ГКС; блокаторов Hi-рецепторов гистамина; антибактериальных препаратов; протеолитических ферментов; депротеинизированных дериватов крови телят и т. д. [2].

Мази (гели) на основе веноактивных препаратов (флебопротекторов), как правило, содержат в своем составе рутин и его производные, а также различные растительные экстракты, обладающие эндотелиопротективными свойствами. Местные веноактивные препараты наряду с доминирующим отвлекающим действием демонстрируют умеренно выраженный локальный противовоспалительный, капилляропротективный и противоотечный эффекты. В условиях венозной капилляропатии резорбция, а следовательно, и системные эффекты местных флебопротекторов минимальны. В связи с этим очевидно, что самостоятельное применение этих препаратов ограничено самыми ранними формами ХЗВ, проявляющимися лишь локальными субъективными жалобами, такими как чувство жара, распирания и т. д. В более тяжелых случаях местные препараты выступают в качестве дополнения к компрессионной и системной терапии.

Мази (гели) на основе НПВС во флебологической практике, как правило, используют для лечения острого тромбофлебита и варикотромбофлебита, а также с целью купирования венозной боли. Тромбофлебит и варикотромбофлебит - заболевания, протекающие с воспалительным компонентом, затрагивающим как венозную стенку, так и паравазальные структуры. При этих состояниях патогенетическая обоснованность местного применения НПВС не вызывает сомнений. Между тем вопрос лечения венозной боли нуждается в более подробном обсуждении. С современных позиций венозная боль относится к хроническим формам болевого синдрома, связанным с активацией С-ноцицепторов сосудистой стенки и паравазальных тканей в результате нескольких протекающих параллельно процессов, важнейшим из которых выступает гипоксия, обусловленная флебостазом. Не менее важную роль играют перерастяжение стенки вены, отек и локальная гипертермия. В результате запускается циклооксигеназный механизм синтеза провоспалительных субстанций, многие из которых выступают альгогенами — индукторами боли. То есть местные НПВС, блокирующие циклооксигеназу-1, выступают в качестве патогенетически обоснованного средства борьбы с венозной болью и другими субъективными симптомами, связанными с С-ноцицепторами. Еще одним показанием к местному применению НПВС может быть асептическое воспаление подкожно-жировой клетчатки (острый индуративный целлюлит). Кроме этого НПВС-содержащие гели хорошо себя зарекомендовали для обезболивания послеоперационного периода у пациентов, подвергшихся минимально инвазивным и эндоваскулярным вмешательствам по поводу варикозной болезни. Гели с НПВС наносят на пораженный участок вены, кожи или сегмента конечности 3—4 раза в сутки.

Местные ГКС играют ключевую роль при лечении гипостатической (венозной) экземы, дерматитов и индуративных целлюлитов, связанных с ХВН. В отдельных случаях местные ГКС используют для подавления сосудистых реакций, возникающих во время флебосклерозирующего лечения. Препарат наносят в небольшом количестве на пораженную кожу 1—2 раза в сутки. При этом следует учитывать, что рецепторный аппарат клеток кожи быстро привыкает к глюкокортикоидам. Поэтому при их длительном применении целесообразна периодическая смена препаратов. Пролонгированное использование фторсодержащих ГКС может вызывать атрофию кожи. Общим неблагоприятным эффектом местных ГКС при длительном назначении является стимуляция васкулогенеза с усилением локальной эритемы и образованием телеангиоэктазий.

Гели на основе блокаторов H1-гистаминовых рецепторов применяют для подавления венозной экземы, сопровождающейся зудом при невозможности или противопоказаниях к применению местных глюкокортикоидов.

Мази и гели на основе протеолитических ферментов используют для очищения венозных язв от некротических тканей и фибрина. С учетом высокого риска местных аллергических реакций при контакте с чужеродными белками местные ферментные препараты применяют под асептической повязкой коротким (3—5 суток) курсом и отменяют при первых признаках побочный реакций, проявляющихся зудом, жжением и болью в области раны.

Мази и гели, содержащие ионизированное серебро, оказывают антибактериальное и подсушивающее действие, следовательно, могут применяться при инфицированных трофических язвах. Вместе с тем следует учитывать, что ионизированное серебро наряду с цитоцидным действием против микроорганизмов может повреждать молодые структуры соединительной ткани. При венозных язвах рекомендуется применение этих препаратов под асептической повязкой с обязательным эластическим бинтованием конечности.

Мази и гели, содержащие антибактериальные средства, назначают при инфицированных венозных язвах. Их наносят на саму язву и окружающие ее ткани, после чего накладывают гипоадгезивную повязку и компрессионный бандаж. Водорастворимые мази, обладающие осмотической активностью, применяют для лечения венозных язв с обильным экссудатом. С учетом быстрой дезактивации антибиотиков в условиях кислой среды трофической язвы рекомендуется менять повязку 3—4 раза в сутки или использовать местные антибактериальные препараты, сохраняющие свою активность при низких значениях рН. При венозных язвах не рекомендуется использовать местные формы на основе неомицина из-за высокого риска тяжелых местных аллергических реакций.

Регидратирующие препараты и дерматопротекторы представляют собой разнообразные местные лекарственные формы на основе пантенола, декспантенола, полиненасыщенных жирных кислот, растительных масел и других субстанций, основной задачей которых служит улучшение тургора и эластичности кожи, а также ее защита от агрессивных факторов окружающей среды. Эти препараты назначают пациентам с гипотрофией и атрофией кожи, гипостатическим дерматитом, а также в случае длительного ношения компрессионных бандажей или медицинского трикотажа.

Мази и гели на основе гепарина представляют собой одну из самых многочисленных и популярных разновидностей препаратов местного применения пациентами с заболеваниями вен. Известно, что гепарин не только препятствует тромбообразованию, но и за счет инактивации гистамина и гиалуронидазы оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действия. Скорость проникновения и концентрация гепарина в тканях при его местном применении определяются рядом факторов, важнейшими из которых служат лекарственная форма (мазь или гель), а также исходное количество действующего вещества. Гель по сравнению с мазью представляет собой более эффективную транспортную форму.

Мази на основе депротеинизированного деривата крови телят широко используют в лечении тяжелых форм ХВН, сопровождающихся трофическими нарушениями кожи и язвами. Среди этой группы препаратов наибольший интерес представляет Актовегин, содержащий депротеинизированный гемодериват в качестве действующего вещества, полученного из крови телят путем диализа и ультрафильтрации. Благодаря этим технологиям активные ингредиенты Актовегина — аминоксилоты и пептиды — весят не более 5000 Да, что значительно повышает биодоступность препарата [3].

Среди местных лекарственных препаратов Актовегин выделяют уникальные механизмы, делающие его незаменимым при лечении хронических ран и трофических язв. Актовегин повышает толерантность клеток к дефициту кислорода, что актуально в условиях нарушенной микроциркуляции, а также за счет фракции инозитолфосфат-олигосахаридов активирует пируватдегидрогеназу, что в свою очередь оптимизирует утилизацию глюкозы и увеличивает энергетические ресурсы клеток. Этот факт подтверждает увеличение концентрации макроэргических молекул, таких как АТФ, АДФ, фосфокреатин, а также ряда аминоксилот (глутамата, аспартата, γ-аминомасляной кислоты и др.). Актовегин увеличивает митотическую активность клеток, а также ускоряет синтез важного компонента соединительной ткани — гидроксипролина [3].

Местные терапевтические эффекты Актовегина могут быть потенцированы за счет сопутствующего применения его системных форм. Так, лечение тяжелых форм ХВН с трофическими язвами большой площади следует начинать с внутривенного (4—8 мг/мл х 1 раз в сутки) или внутримышечного (5 мл х 1 раз в сутки) введения Актовегина с одновременным приемом 1—2 таблеток 3 раза в сутки перед едой. На второй и третьей стадиях раневого процесса подключают местные формы Актовегина в виде 20 %-ного геля или 5 %-ного крема. Обычно Актовегин хорошо переносится — даже в дозах, превышающих рекомендованные. Вместе с тем необходимо отслеживать возможные аллергические реакции, признаками которых служат зуд, жжение или боль в области трофической язвы. При их появлении использование Актовегина следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Эффективное использование местных лекарственных препаратов предполагает соблюдение ряда правил:

мазь (гель) следует наносить на чистую и подготовленную кожу, с которой предварительно необходимо удалить кожное “сало”, грязь, пот и остатки ранее использованных местных препаратов. Для этого обычно достаточно простого душа с мылом;

после нанесения на кожу мазь (гель) необходимо втирать в течение 2—3 минут. Лишь после этого можно накладывать компрессионный бандаж, надевать медицинский или повседневный трикотаж. В противном случае лекарственная субстанция попадет не к месту назначения, а впитается в повязку или трикотаж. Кроме этого следует помнить, что основа мазей (гелей) разрушает лайкру и каучук и тем самым снижает износоустойчивость компрессионных бинтов и медицинского трикотажа;

не следует применять один и тот же препарат длительное время. Местные препараты целесообразно назначать курсами продолжительностью 7—10 суток с перерывом 2—4 недели. Такой регламент позволяет снижать риск развития нежелательных побочных реакций;

не рекомендуется одновременно наносить на кожу мази (гели) с разными лечебными субстанциями из-за возрастания риска перекрестной аллергии. По тем же соображениям следует с осторожностью использовать многокомпонентные препараты;

нецелесообразно применять местные лекарственные препараты в виде компрессов в связи с высоким риском развития мацерации;

ни в коем случае нельзя наносить местные лекарственные формы, содержащие раздражающие субстанции (спирт, ксероформ, смолы, деготь и др), на экзематозную кожу, открытыетрофическиеязвыи эрозии. Применительно к Актовегину следует руководствоваться следующими правилами:

перед нанесением Актовегина с поверхности трофической язвы необходимо удалить некротические ткани и фибрин. Для этого следует использовать мягкий ватный тампон, обильно смоченный в теплом физиологическом растворе, или струю физиологического раствора из шприца;

при сухих трофических язвах применяют Атовегин-мазь, а при влажных — Актовегин-гель;

для предотвращения впитывания Актовегина в повязку или элементы одежды поверхность трофической язвы целесообразно прикрывать интерактивным пленочным раневым покрытием.

Актовегин в виде мази или геля хорошо сочетать с приемом (введением) его форм для системного применения.

В заключение следует отметить, что топикальные лекарственные формы служат важной составляющей современного комплексного лечения пациентов с различными заболеваниями периферических вен и их осложнениями.

Четкое соблюдение показаний и регламента их использования позволяет добиваться хорошего терапевтического результата, обеспечивать высокие темпы медико-социальной реабилитации и минимизировать риски нежелательных побочных реакций.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахтямов С.Н., Бутов Ю.С. Практическая дерматокосметология/ Под ред. А.И. Кириенко, В.М. Кошкина, В.Ю. Богачева М., 2008.
2. Амбулаторная ангиология / Под ред. А.И. Кириенко, В.М. Кошкина, В.Ю. Богачева. М., 2007
3. Актовегин. Новые аспекты клинического применения / Под ред. С.А. Румянцевой. М., 2002. С. 280.