ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ

И.А. Филиппова

Неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире стимулирует развитие современных медицинских технологий, способствующих лучшему контролю уровня глюкозы у больных и увеличению продолжительности их жизни. Оборотной стороной этого процесса является увеличение бремени осложнений сахарного диабета, немалая доля которого принадлежит диабетической полинейропатии.

Диабетическая полинейропатия определяется наличием симптомов, свидетельствующих о поражении периферического отдела нервной системы у лиц с СД, с учетом исключения других причин полинейропатии. Она может проявляться признаками поражения как соматической, так и вегетативной нервной системы. При этом разнообразие их сочетаний столь велико, что это вызывает определенные трудности с классификацией диабетической полинейропатии. В настоящее время в европейских странах наиболее часто применяется классификация, предложенная Thomas P. K. и позднее модифицированная. Она включает три основные формы: острую, генерализованную симметричную полинейропатию и координационные, или мультифокальные нейропатии.

Наиболее часто в клинической практике встречается дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия (ДПН) как вариант генерализованной симметричной полинейропатии.

Распространенность и прогностическое значение дпн
В последнее время появляется все больше свидетельств гораздо большей распространенности ДПН, нежели это считалось ранее. Так, исследования, проведенные в ФРГ [1], зафиксировали признаки ДПН у 28 % пациентов с диагностированным СД, у 13,0 % пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, у 11,3 % лиц с нарушенной гликемией натощак и у 7,4 % у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. По российским данным [2], ДПН выявляется почти у 50 % пациентов с СД. Столь высокие цифры по сравнению с европейскими данными связаны, очевидно, с недостаточным уровнем ранней диагностики и лечения, а также преобладанием тяжелой ДПН.

Наиболее значимыми этиологическими факторами развития ДПН являются длительность и тяжесть СД, недостаточный гликемический контроль, ожирение, артериальная гипертензия, возраст, курение, недостаточность инсулина и дислипидемия [3]. Опубликованы данные о том, что такие диагностические параметры ДПН, как скорость распространения возбуждения по нерву и порог вибрационной чувствительности наравне с альбуминурией, могут служить маркером смертности у больных СД [4, 5]. В исследовании DIAD [6] было показано, что сенсорные дефициты и нейропатическая боль были независимыми предикторами сердечной смерти или нефатального инфаркта миокарда. Повышенный порог вибрационной чувствительности (>25 В, хотя бы на одной стопе) также прогнозирует развитие нейропатической язвы стопы, являющейся одной из наиболее распространенных причин для госпитализаций и ампутаций ног у больных СД [7].

Механизмы развития диабетической ДПН весьма многообразны, но, с тех пор, как было доказано, что при СД развивается эндоневральный сосудистый дефицит, приводящий к последующей ишемии и гипоксии, генерации активных форм кислорода (оксидантному стрессу), сосудистый компонент развития данного осложнения признается одним из ведущих [8]. Стоит заметить, что механизмы развития диабетической энцефалопатии также связаны с метаболическими нарушениями и вторичной сосудистой патологией, причем в этом случае большое значение имеет не только поражение сосудов микроциркуляции, но и развитие процесса раннего атеросклеротического поражения крупных церебральных сосудов [9,10].

Патогенетическая терапия.
Актовегин

В качестве патогенетической терапии у больных используются антиоксидантные препараты и препараты тиамина, которые, нормализуя метаболические процессы, улучшают реологические свойства крови, а следовательно кровоток в системе микроциркуляции [11, 12, 13]. Назначение этих препаратов является традиционным для современной медицины и накоплен большой опыт их использования при ДПН.

В последние годы большой интерес вызывает использование Актовегина для лечения поздних осложнений СД. Актовегин - депротеинизированный гемодиализат, полученный путем многоступенчатой ультрафильтрации. В его состав входят только физиологические компоненты:

электролиты (хлориды, фосфаты);

микроэлементы (Na, K, N, Mg, Ca, Cu);

промежуточные продукты белкового обмена и дериваты нуклеиновых кислот (аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды);

промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (ИФО-инозитол-фосфат-олигосахариды, гликосфинголипиды).

Актовегин не содержит белков и других примесей, что объясняет его хорошую переносимость. Препарат широко применяется в течение целого ряда лет, и за это время не было зарегистрировано каких-либо побочных явлений, связанных с иммунным ответом на введение препарата. Тесты на токсичность, проведенные на мышах и других животных, показали, что при в/в введении острый токсический эффект наступает при превышении максимальной терапевтической дозировки более чем в 50 раз.

Эффективность Актовегина обусловлена его разнонаправленным действием. Препарат оказывает антигипоксическое действие (улучшает транспорт глюкозы и кислорода, предотвращает развитие ацидоза внутри клетки, увеличивает синтез АТФ); антиоксидантное действие (увеличивает активность супероксиддисмутазы, нейтрализует активные формы кислорода); комплексное метаболическое (улучшает работу внутриклеточных ферментных систем, опосредованно способствует увеличению белоксинтезирующей функции клеток, обладает иммуномодулирующим действием). Актовегин также способствует процессам репарации и регенерации и ускоряет реваскуляризацию зон ишемии.

Экспериментальная база
Из экспериментальных работ известно, что Актовегин обладает инсулиноподобной активностью [14], воздействие его на обмен глюкозы начинается через 5 минут после внутривенного введения и пик действия выявляется через 120 минут. За счет того, что Актовегин модулирует активность внутриклеточного переноса глюкозы [15], происходит активизация липолиза.

Также недавно лабораторными исследованиями с использованием нейрональных клеток было показано (М. Elmlinger и соавт., в печати), что Актовегин увеличивает количество нейронов, общее количество их синаптических связей, подавляет апоптоз и уменьшает явления окислительного стресса в нейронах. У крыс с индуцированным диабетом после применения Актовегина было отмечено значительное улучшение тестов, характеризующих нервную проводимость, а также результатов цитологического анализа интраэпидермальной плотности нервных волокон. Эти и подобные исследования доказывают, что улучшение течения экспериментальной диабетической нейропатии происходит в результате антиапоптотического действия Актовегина, и тем самым обеспечивают логическое обоснование клинического применения препарата.

Клинические исследования
С Актовегином проведено немало клинических исследований. Так, W. Jansen и E. Beck продемонстрировали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании улучшение состояния у большинства из 70 пациентов с диабетической полинейропатией через 8 недель после начала лечения [16]. При этом отмечалось, что оптимальный эффект достигался спустя 16 недель терапии Актовегином.

В работе Яворской В. А. и соавт. [17] в рамках открытого исследования применяли Актовегин для лечения ДПН у 24 больных с СД 1 и 2 типов в виде ежедневных инфузий в течение 20 дней. Отмечено улучшение клинического состояния больных: уменьшился болевой синдром, повысилась чувствительность и сухожильные рефлексы, увеличилась сила мышц.

Применение Актовегина в комплексном лечении 33 больных с синдромом диабетической стопы различной степени тяжести показало, что присоединение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [18].

В исследовании Ф. Э. Моргоевой и соавт. изучена эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2 типа. Проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит к регрессу клинических проявлений ДПН (позитивной и негативной невропатической симптоматики), что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов (ЭМГ и количественное сенсорное тестирование).

В 2009 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах [19]. Исследование под руководством D. Ziegler проводилось в 26 клинических центрах России, Украины и Казахстана. Общее количество пациентов с СД 2-типа и клиническими проявлениями ДПН составило 569 человек. Схема терапии была следующей: 20 внутривенных инфузий Актовегина (2000 мг) 1 раз в сутки с последующим переходом на таблетированную форму (600 мг 3 раза в день) в течение 140 дней.

Первичными конечными точками исследования были определены такие показатели, как шкала «Общий балл симптомов» TSS (Total Symptom Score) и порог вибрационной чувствительности. В качестве вторичной конечной точки была выбрана комбинированная шкала симптомов невропатии нижних конечностей (NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of Lower Limbs). Также определялись качество жизни при помощи опросника SF-36 (вторая версия, валидизированная на языке страны, где проводилось исследование), порог вибрационной чувствительности и др.

В конце периода исследования симптомы ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), количественно оцениваемые с помощью шкалы TSS, достоверно уменьшились по сравнению с плацебо (p<0,0001). Выраженность сенсорной симптоматики (снижение болевой, тактильной, вибрационной чувствительности), которая оценивалась с помощью шкалы NIS-LL, также достоверно уменьшилась у больных, получавших лечение Актовегином.

Объективные показатели состояния проприоцептивных нервных волокон оценивались с помощью оценки порогов вибрационной чувствительности. Уменьшение порога вибрационной чувствительности было достоверным при использовании Актовегина по сравнению с плацебо. В течение всего исследования проводилось определение уровня глюкозы натощак и показателя 2-месячной компенсации СД (HbA1 c). Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективность Актовегина связана с действием препарата, а не с изменением контроля СД (рисунок 1). В исследовании не было отмечено значимых побочных явлений. Данное исследование, проведенное в рамках GCP (Good Clinical Practice), положительно ответило на вопрос об эффективности лечения и безопасности Актовегина при ДПН. Были сделаны выводы, что последовательная внутривенная, а затем пероральная терапия препаратом в течение 160 дней улучшила симптомы невропатии, снизила порог вибрационной чувствительности и улучшила сенсорную функцию у пациентов с СД 2 типа и ДПН. Показано значимое улучшение качества жизни (по шкале психического здоровья) в группе Актовегина по сравнению с плацебо. Отмечено, что группы пациентов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравнимый профиль безопасности.

Рисунок 1. Уровень гликированного гемоглобина в период лечения

Для препаратов, которые могут быть зарегистрированы в качестве средств терапии ДПН, FDA (Food and Drug Administration), США, разработаны определенные критерии. К ним относятся: патогенетические механизмы действия, способность уменьшать симптомы нейропатии и риск гибели нервных волокон, улучшать функции нерва, а также отсутствие значительных побочных эффектов. Проведенные исследования позволяют считать, что Актовегин соответствует большинству из этих критериев и может быть использован для лечения ДПН.

Клинико-экономическое сравнение препарата Актовегин и тиоктовой кислоты при ДПН было проведено на кафедре медицинской кибернетики и информатики РНИМУ им.Н.И.Пирогова д.м.н. Н.В. Матвеевым (исследование находится на стадии публикации¹). Сравнение соотношения «затраты-эффективность» при лечении ДПН тиоктовой кислотой и Актовегином показало экономическое преимущество назначения тиоктовой кислоты при кратковременной терапии (21 день). Однако при длительной терапии (5-6 месяцев) использование Актовегина оказалось более экономичным.

Таким образом, Актовегин является препаратом доказанного терапевтического действия при ДПН. В настоящее время нет достаточных данных, демонстрирующих фармакоэкономические преимущества применения Актовегина при данной патологии. Эта ситуация, безусловно, требует продолжения исследований и разработки экономически обоснованных стандартов лечения диабетической полинейропатии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T., Meisinger C., Mielck A., KORA Study Group. revalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31: 464-9.
2. Демидова И. Ю., Храмилин В. Н., Игнатова О. Ю., Диабетическая дистальная полинейропатия//Эндокринная хирургия. - 2008. - № 1. - С. 29
3. Shaw J. E., Zimmet P. Z., Gries F. A., Ziegler D. Epidemiology of Diabetic Neuropathy. In: Gries F. A., Cameron N. E., Low P. A., Ziegler D. (Eds.). Textbook of diabetic neuropathy. Stuttgart/New York: Thieme, 2003; 64-82.
4. Forsblom C. M., Sane T., Groop P. H., et al. Risk factors for mortality in Type II (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 1998; 4: 1253-1262.
5. Coppini D. V., Bowtell P. A., Weng C., Young P. J., Sonksen P. H. Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients - a survival analysis using an accelerated failure time model. J Clin Epidemiol 2000; 53: 519-23.
6. Young L. H., Wackers F. J., Chyun D. A., et al. DIAD Investigators. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 1547-55.
7. Abbott C. A., Vileikyte L., Williamson S., Carrington A. L., Boulton A. J. M. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. Diabetes Care 1998; 21: 1071-5.
8. Dyck P. J., Thomas P. K. Diabetic neuropathy, 2^nd ed., Philadelphia: W. B. Saunders -1999. - P. 481-503.
9. Sima A. A., Kamiya H,. Li Z. G. Insulin, C-peptide, hyperglycemia, and central nervous system complications in diabetes.//Eur J Pharmacol. - 2004. - Vol. 490. - P.187-197.
10. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy//Ann Intern Med - 1995. - Vol.122 - P.561-568.
11. Ziegler D., H.-J. Tritschler, Строков И. А., Аметов А. С. Лечение диабетической полиневропатии тиоктовой кислотой (обзор литературы)// Фарматека - 2008. - № 17 - С. 28-35.
12. Строков И. А., Строков К. И., Албекова Ж. С. Тиамин и бенфотиамин в лечении поздних осложнений сахарного диабета//Доктор. Ру - 2009 - № 6 - Ч. 2 - С. 14-18.
13. Buchmayer F., Pleiner J., Elminger M. W., et al. Actovegin®: a biological drug for more then 5 decades//Wien Med Wochenschr -2011 - Vol. 161 (3-4) - P.80-88.
14. Jacob S., Dietze G. J., Machicao F., et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with hemodialysate//Arzneimittel-forschung - 1996. - № 3. - P.269-272.
15. Сыч Ю. П., Зилов А. В. Возможности применения Актовегина в лечении сахарного диабета//Проблемы эндокринологии. - 2003. - № 3 - С. 51-53.
16. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование//В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» - М., 2005. - С. 11-20.
17. Яворская В. А., Егоркина О. В., Машкин О. Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии//В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» - М. - 2005 - стр. 27-30.
18. Оболенский В. Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы//В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» - М., 2005. - С. 39-46.
19. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., et al. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients//Diabetes Care -2009. - Vol.32 (8) - P.1479-1484.