Опубликовано в журнале:
«Атмосфера. Нервные болезни», 2009, № 1, с. 20-24

Актовегин в коррекции когнитивных нарушений у лиц старческого возраста с артериальной гипертензией

С.В. Недогода, В.В. Цома, А.А. Ледяева, Э.И. Ивашененкова
Сергей Владимирович Недогода - докт. мед. наук, профессор, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины ФУВ, проректор по лечебной работе Волгоградского государственного медицинского университета (ВолГМУ).
Вера Владимировна Цома - канд. мед. наук, ассистент кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ВолГМУ.
Алла Александровна Ледяева - клинический ординатор кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ВолГМУ.
Эвелина Ивановна Ивашененкова - заведующая неврологическим отделением МУЗ ГКБ СМП № 25, главный внештатный невролог г. Волгограда.

В настоящее время около 15% населения мира составляют лица пожилого и старческого возраста. Ожидается, что в ближайшее время их доля еще более возрастет.

Снижение памяти, внимания и других когнитивных функций является нередким спутником старения [1, 2]. По эпидемиологическим данным около 70% лиц пожилого возраста имеют проблемы когнитивного характера. Одной из наиболее частых причин их развития является артериальная гипертензия, что подтверждено крупными рандомизированными клиническими исследованиями [3]. Сегодня можно считать доказанным тот факт, что снижение АД у пожилых пациентов с артериальной гипертензией уменьшает риск возникновения новых случаев сосудистой (в том числе постинсультной) деменции, а у больных с уже имеющейся деменцией - темпы ее прогрессирования (исследования Syst-Eur, PROGRESS, MOSES).

Результаты недавно закончившегося исследования HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) продемонстрировали не только снижение риска инсульта при артериальной гипертензии у лиц старше 80 лет, но и благоприятное влияние антигипертензивной терапии на когнитивные функции. В это исследование были включены пациенты старше 80 лет с систолическим АД >160 мм рт. ст. и <200 мм рт. ст. в положении сидя и >140 мм рт. ст. в положении стоя. На терапии арифоном ретард 1,5 мг в сочетании с периндоприлом 2-4 мг в сутки у них необходимо было достичь целевого АД <150/80 мм рт. ст. В субисследование по оценке когнитивных нарушений (HYVET-COG) включались пациенты с индексом MMSE (Mini Mental State Examination) <24 баллов или его снижением >3 пунктов в течение 1 года. В субисследование было включено более 6800 пациентов. Оказалось, что антигипертензивная терапия снижала риск развития когнитивного дефицита на 14% [ОР 0,86 (95% ДИ 0,67-1,09)] и деменции на 8% [ОР 0,92 (95% ДИ 0,81-1,05)]. Однако необходимо отметить, что эта выраженная тенденция не была статистически значимой; авторами исследования это было объяснено его досрочным прекращением в связи с доказанной пользой от антигипертензивной терапии.

Таким образом, стал еще более актуальным вопрос о том, достаточно ли только антигипертензивной терапии для улучшения когнитивных функций, так как результаты исследований SCOPE и MOSES не выглядят впечатляющими. Поэтому вполне логичной представляется попытка улучшения когнитивных функций с использованием препаратов с ноотропным эффектом. Необходимо обратить внимание на то, что у большинства пациентов с артериальной гипертензией и когнитивными нарушениями имеет место сочетание сосудистого и нейродегенеративного процессов. Но, несмотря на широкий спектр различных ноотропных препаратов, не существует четких рекомендаций по их применению, что обусловлено сложностью нейрохимических и нейрофизиологических процессов, лежащих в основе мнестической деятельности.

Группа пациентов, участвовавших в исследовании HYVET, представляется очень интересной с точки зрения оценки возможностей ноотропной и церебропротективной терапии в улучшении когнитивных функций. Очевидно, что более чем 5-летняя антигипертензивная терапия уже сыграла свою роль и назначение церебропротекторов позволяет оценить их эффективность в “чистом” виде.

В этой связи было проведено исследование, целью которого была оценка влияния активатора метаболизма мозга Актовегина на когнитивные функции у пациентов с артериальной гипертензией старше 80 лет, которые до этого на протяжении более 5 лет получали антигипертензивную терапию по программе HYVET

Материал и методы

В открытое клиническое исследование были включены 49 пациентов старше 80 лет с артериальной гипертензией, которые на протяжении более 5 лет получали арифон ретард 1,5 мг + периндоприл 2-4 мг в сутки и у которых было достигнуто АД <150/80 мм рт. ст. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Пациентам в дополнение к антигипертензивной терапии назначался Актовегин по 400 мг 2 раза в день на протяжении 12 нед.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Показатель	Значение
Пол, мужчины/женщины	31/18
Возраст, годы	88,9 ± 3,2
Давность артериальной гипертензии, годы	22,9 ± 5,7
Атеросклероз каротидных артерий, число пациентов	43

Дизайн исследования представлен на рисунке.

Оценка влияния терапии Актовегином на когнитивные функции у лиц старческого возраста, участвовавших в HYVET (49 пациентов, средний возраст – 88 ± 3,2 года). КФ – когнитивные функции.

Для оценки динамики когнитивных нарушений в процессе медикаментозного лечения Актовегином все больные проходили нейропсихологическое тестирование, позволявшее выявить и оценить когнитивные расстройства, а именно нарушения памяти, внимания, концентрации, умственной работоспособности и психомоторной функции [4]. Для этого использовались следующие тесты: показатель MMSE, тест Шульте, проба Бурдона, тест Векслера, проба на речевую активность, память (10 слов) и серийный счет, кинетическая проба.

Тест Векслера. Использовался стандартный бланк с цифрами от 1 до 25, которые были расположены в хаотичном порядке. Бланк показывался больному и давалась следующая инструкция: “Соедините линиями все цифры по порядку от 1 до 25. Постарайтесь делать это как можно скорее, но не ошибайтесь”. Измерялось время выполнения задания. Уменьшение времени выполнения пробы оценивалось как положительный результат лечения.

Проба на речевую активность. Свободные ассоциации: больного просили закрыть глаза и называть любые слова, приходящие в голову, как можно в большем количестве. Фиксировалось количество слов за 1 мин, повторы одних и тех же слов и замены отдельных слов словосочетаниями. Называние глаголов: больной сидит с открытыми глазами и называет глаголы. Фиксируется число глаголов за минуту, число повторов одних и тех же слов и неадекватные слова (словосочетания или не глаголы). Называние растений: больной сидит с открытыми глазами и называет все растения. Фиксируется число названных растений, число семантических полей (группировок растений по категориальному признаку, например, вначале перечисляются деревья, затем овощи), повторы одних и тех же слов, число неадекватных слов (словосочетания, не растения).

Память (10 слов) и серийный счет. Давалась инструкция следующего характера: “Сейчас я буду читать слова, которые Вы должны запомнить. Слов очень много и с первого раза их запомнить невозможно, но постарайтесь удержать в памяти как можно больше. Порядок слов значения не имеет - запоминайте в любом порядке”. Включался секундомер и зачитывались 10 слов: кресло, тарелка, заяц, пальто, яблоко, автобус, озеро, фиалка, рука, декабрь. Слова читались 5 раз, после каждого из них спрашивали больного, что он запомнил. Секундомер останавливали после 5 воспроизведений. Затем давалась инструкция: “А теперь нужно от 100 отнять 7, и от того, что получится, снова 7 и так до тех пор, пока 100 не кончится”. Измерялось время серийного счета, ответы пациента вносились в протокол. Если больной допускал ошибку, то привлекалось его внимание к ней, что также вносилось в протокол. Затем просили больного вспомнить слова, которые учили, и фиксировали отсроченное воспроизведение. Увеличение количества слов при первом и последнем непосредственном и отсроченном воспроизведениях, уменьшение среднего времени серийного счета и времени запоминания оценивались как положительный результат лечения.

Кинетическая проба. Требовалось произвести сжатие руки в кулак. Фиксировалось количество сжатий за 10 с, для каждой руки отдельно. Переборы: было необходимо большим пальцем руки по очереди дотронуться до 2-го, 3-го, 4-го, 5-го пальца той же руки, а затем перебрать пальцы в обратном порядке (начиная с 5-го). Фиксировалось время, за которое больной осуществлял 3 перебора (каждый перебор включал движения со 2-го по 5-й и с 5-го по 2-й палец). Реципрокные движения: одна кисть сжималась в кулак, а другая одновременно разжималась. Фиксировалось число таких движений за 20 с и число ошибок (сбои, отставание одной из рук, попеременное выполнение, одновременное сжатие и разжатие обеих рук).

Указанные тесты выполнялись сертифицированными специалистами (психотерапевт и психолог) кабинета психотерапии.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Данные представлены в виде M ± m, где М -среднее значение, m - стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении р < 0,05.

Результаты

Через 12 нед терапии Актовегином не отмечено дополнительного снижения АД по данным суточного мониторирования АД. На этом фоне выявлено выраженное улучшение когнитивных функций (табл. 2). По результатам нейропсихологического тестирования существенно улучшился показатель MMSE (на 18,3%; р < 0,05), уменьшилось среднее время выполнения тестов Векслера и Шульте, пробы Бурдона (на 9,4, 11,2 и 12,7% соответственно; р < 0,05). При этом зафиксировано достоверное повышение речевой активности больных: увеличилось количество слов при выполнении пробы на свободные ассоциации, называние глаголов и растений. Кроме того, достоверно уменьшилось количество допускаемых ошибок. Также отмечалась статистически значимая положительная динамика практически всех показателей памяти: увеличилось количество слов при первом и последнем непосредственном и отсроченном воспроизведениях, уменьшилось среднее время серийного счета и среднее время запоминания. Также увеличилась скорость движений в обеих руках, что наблюдалось как в пробах на сжатие кисти и перебор пальцев, так и в пробе на реципрокную координацию.

Таблица 2. Изменение показателей нейропсихологических тестов у больных старше 80 лет с артериальной гипертензией после 12 нед лечения Актовегином

Показатель	Исходно	После 12 нед терапии Актовегином	Изменение показателя, %
MMSE, баллы	22,3 ± 2,1	26,4 ± 2,2*	+18,3
Концентрация внимания, баллы	4,3 ± 1,1	4,8 ± 0,7*	+11,6
Память, баллы	4,1 ± 1,1	4,7 ± 1,2*	+14,6
Тест Шульте, с	35,7 ± 5,4	31,7 ± 4,8*	-11,2
Проба Бурдона, с	32,2 ± 3,9	28,1 ± 3,2*	-12,7
Время запоминания, с	128,2 ± 7,6	112,1 ± 7,3*	-12,6
Время серийного счета, с	57,3 ± 6,2	51,2 ± 5,1*	-10,6
Тест Векслера, с	56,2 ± 5,1	50,9 ± 4,9*	-9,4
Ассоциации свободные
число слов за 1 мин	23,1 ± 3,6	28,2 ± 3,9*	+22,1
количество ошибок	0,9 ± 0,3	0,3 ± 0,1*	+33,3
Называние глаголов
число слов за 1 мин	19,1 ± 3,1	23,2 ± 3,3*	+21,5
количество ошибок	0,4 ± 0,1	0,2 ± 0,1*	-50
Называние растений
число слов за 1 мин	17,1 ± 3,3	22,7 ± 4,8*	+32,8
число семантических полей	1,3 ± 0,4	2,1 ± 0,4*	+61,5
количество ошибок	0,4 ± 0,2	0,2 ± 0,1*	-50
Заучивание 10 слов
первое восприятие	4,2 ± 0,7	6,3 ± 1,1*	+50
последнее восприятие	6,3 ± 1,1	9,6 ± 1,2*	+52,4
отсроченное восприятие	5,1 ± 1,2	7,4 ± 1,4*	+45,1
Кинетические пробы
сжатие правой руки в кулак	18,6 ± 2,3	21,1 ± 3,1*	+13,4
сжатие левой руки в кулак	18,9 ± 2,1	21,9 ± 3,2*	+15,9
перебор пальцев
правая рука	9,3 ± 1,1	11,9 ± 1,3*	+28
левая рука	10,9 ± 1,2	12,7 ± 1,3*	+16,5
реципрокные движения кистей	11,7 ± 1,1	12,9 ± 1,2*	+10,3
количество ошибок	1,6 ± 0,4	1,1 ± 0,3*	-31,3

* p < 0,05.

Таким образом, 12-недельная терапия Актовегином существенно улучшила когнитивные функции у пациентов очень пожилого возраста с артериальной гипертензией.

Обсуждение

Повышение АД является одним из основных факторов риска развития деменции и расстройства когнитивных функций. Пятнадцатилетнее наблюдение за пациентами показало, что у больных с исходно высоким уровнем АД (178/101 мм рт. ст.) после 79-летнего возраста чаще развивалась деменция, чем у лиц с более низкими цифрами АД (164/92 мм рт. ст.) [5]. Многочисленные исследования по оценке влияния АД на риск развития у пожилых пациентов дали противоречивые результаты. Эпидемиологические исследования (Framingham [6], EVA [7], Gothenburg [8], Honolulu-Asia Aging [3]) выявили прямую связь между уровнем АД и степенью когнитивных расстройств. В то же время исследования по антигипертензивной терапии - SHEP (Systolic Hypertension in the Ederly Program), MRC (Medical Research Council) [9, 10], SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) - показали, что снижение АД не оказало влияния на частоту развития деменции и когнитивную функцию у пациентов пожилого возраста с изолированной систолической артериальной гипертензией. Другие исследования с лучшим контролем АД -Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) [11], MOSES (Mortality and Morbidity after Stroke -Eprosartan for Secondary Prevention), PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) [12], HYVET-COG - продемонстрировали возможность улучшения когнитивных функция в процессе антигипертензивной терапии [9].

В нашем исследовании была продемонстрирована высокая эффективность применения Актовегина при гипертонической энцефалопатии у лиц старческого возраста, что обусловлено его универсальным комплексным антигипоксическим и антиоксидантным действием. Актовегин способен повысить устойчивость к гипоксии, увеличивает эффективность потребления глюкозы и кислорода клетками, энергетический статус клеток и т.д. Благодаря своим разноплановым фармакодинамическим эффектам Актовегин представляется “идеальным” препаратам для коррекции когнитивных нарушений у лиц пожилого возраста с гипертонической энцефалопатией. Кроме этого, эффективность и безопасность Актовегина подтверждены результатами многочисленных клинических исследований и длительной практикой применения [13, 14]. Имеются работы, демонстрирующие эффективность Актовегина и при лечении пациентов с гипертонической энцефалопатией, в том числе в условиях плацебоконтролируемых исследований у пациентов с когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией.

Практически важным представляется то, что терапия Актовегином улучшает когнитивные функции у тех пациентов, которые длительно (более 5 лет) находились на современной антигипертензивной терапии, также способствовавшей улучшению их состояния.

Таким образом, назначение метаболического препарата Актовегина на фоне антигипертензивной терапии у лиц старческого возраста способствует существенному улучшению когнитивных функций. Даже на фоне длительной современной антигипертензивной терапии в пожилом возрасте существует возможность дополнительного улучшения когнитивных функций пациентов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Frisoni G.B. et al. // J. Neurol. 2002. V. 249. P. 1423.
2. Суслина З.А. и др. // Клин. фармакол. и терапия. 2002. № 11. С. 1.
3. Launer L.J. et al. // JAMA. 1995. V. 274. P. 1846.
4. Mega M.S. // Clin. Cornerstone. 2002. V. 4. P. 53.
5. Skoog I. et al. // Lancet. 1996. V. 347. P. 1130.
6. Elias M.F. et al. // Amer. J. Epidemiol. 1993. V. 138. P. 353.
7. Tzourio C. et al. // Neurology. 1999. V. 53. P. 1948.
8. Ruitenberg A. et al. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2001. V. 12. P. 33.
9. Prince M.J. et al. // Br. Med. J. 1996. V. 313. P. 166.
10. Applegate W.B. et al. // ACP J. Club. 1995. V. 122. P 35.
11. Forette F et al. // Arch. Int. Med. 2002. V. 162. P. 2046.
12. PROGRESS Collaborative Group // Lancet. 2001. V. 358. P. 1033.
13. Konowski S. et al. // Pharmacopsychiatry. 1995. № 4. Р. 125.
14. Янсен В., Брукнер Г. // Рус. мед. журн. 2002. № 10. С. 543.