Опубликовано в:
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНЫЙ СОВЕТ ПО НЕВРОЛОГИИ РАМН НАУЧНЫЙ ЦЕНТР НЕВРОЛОГИИ РАМН
«НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В НЕВРОЛОГИИ»
Труды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии»
Под редакцией З.А. Суслиной, М.А. Пирадова
Москва, 2-3 декабря 2009 г.

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

М.М. Танашян, Д.Ю. Бархатов, Ю.В. Родионова, Р.Н. Коновалов

Научный центр неврологии РАМН (Москва)

Успехи медицинского сообщества, в том числе достижения в области нейронаук, способствовали увеличению количества лиц пожилого и старческого возраста, что, в свою очередь, привело к росту заболеваемости хроническими сосудистыми заболеваниями мозга.

Хронические цереброваскулярные заболевания (ХЦВЗ) являются одной из наиболее частых причин развития приобретенных когнитивных нарушений, в значительной степени инвалидизирующих больных и снижающих качество их жизни [1, 2]. Патоморфологической основой неврологических, в том числе когнитивных, проявлений при ХЦВЗ являются диффузные и множественные лакунарные очаговые изменения в семиовальных центрах и подкорковом белом веществе головного мозга, связанные с атеросклеротическим поражением или липогиалинозом мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга.

По современным представлениям когнитивные нарушения включают:

1. дефицит внимания, его концентрации, нарушение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке;
2. снижение памяти, особенно на текущие события;
3. замедленность мышления, быструю истощаемость при напряженной умственной работе;
4. сужение круга интересов [3].

Необходимость ранней диагностики когнитивных нарушений не вызывает сомнений, т.к. своевременное проведение адекватной терапии именно на ранних стадиях заболевания наиболее эффективно и позволяет существенно улучшить прогноз [6]. В связи с этим в последнее время большое внимание стали уделять проблеме умеренных когнитивных нарушений [4, 7].

Умеренными когнитивными нарушениями считают приобретенные нарушения в одной или нескольких когнитивных сферах по сравнению с предшествующим более высоким уровнем в результате органического заболевания головного мозга, выходящие за рамки возрастной нормы, но не приводящие к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни. Распространенность умеренных когнитивных нарушений в старших возрастных группах велика и достигает 11-17% среди лиц старше 65 лет [5]. В связи с этим проблема совершенствования фармакотерапии ХЦВЗ остается одной из актуальных в современной неврологии.

Использование комплексного подхода, включающего количественное и качественное нейропсихологическое исследование с одновременной нейровизуализацией позволяет не только более точно установить характер неврологического дефекта и состояние высших мозговых функций пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью, но и своевременно начать адекватную терапию и оценить ее эффективность.

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) - современная неинвазивная методика измерения и локализации специфичных функций человеческого мозга без воздействия ионизирующей радиации. Оценка функции мозга осуществляется непрямым путем через определение местных гемодинамических изменений в капиллярах и дренирующих венах, так называемых «функциональных зон» мозга, в ответ на стимуляцию соответствующих нейрофункциональных систем. При этом, кроме «статического» определения функционально звучащих зон мозга, фМРТ используется также для адекватного подбора и оценки проводимой консервативной терапии и реабилитационных мероприятий. По существу, в последние годы наиболее перспективным аспектом применения является фМРТ в исследовании действия фармакологических препаратов, или фармМРТ.

Поскольку одним из самых важных направлений лечения недементных когнитивных расстройств является нейропротективная терапия, с целью возможной коррекции когнитивных нарушений было проведено исследование эффективности и безопасности применения различных доз препарата Актовегин, обладающего комплексным универсальным нейрометаболическим действием, у пациентов с ХЦВЗ.

У 44 пациентов (31 женщина и 13 мужчин) в возрасте от 48 до 75 лет (средний возраст -63,4±5,8 года), страдающих различными проявлениями ХЦВЗ, оценивались психоэмоциональное состояние (по шкалам депрессии и астенизации) и когнитивные функции по результатам а) психометрических тестов и б) фМРТ головного мозга до и после 14-дневного курса внутривенного капельного лечения препаратом.

Все пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки.

Пациенты I группы (21 человек; из них 8 мужчин, 13 женщин) получали Актовегин в суточной дозе 1000 мг в сутки, пациенты II группы (23 человека, из них 5 мужчин, 18 женщин) — в суточной дозе 160 мг/сутки. При необходимости больные получали базовую гипотензивную и кардиальную терапию, антиагрегантные препараты. На протяжении всего курса лечения пациентам не назначались вазоактивные, ноотропные препараты.

Всем пациентам до и после всего курса лечения проводилось исследование: 1) соматического и неврологического статуса, 2) контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений, 3) ЭКГ по стандартной методике, 4) исследовались общий анализ крови и 5) основные биохимические тесты. Для оценки эффективности терапии до начала лечения и после его окончания определяли выраженность основных субъективных проявлений заболевания (головной боли, головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости, снижения памяти и настроения, эмоциональной лабильности), а также показателей неврологического статуса (вестибуло-мозжечковых, двигательных, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств) с помощью балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (О - симптом отсутствует, 1 - легкие проявления, 2 - умеренные проявления, 3 - значительные проявления, 4 - грубые проявления). Общая эффективность лечения оценивалась исследователем и пациентом по 5-ступенчатой шкале: 0 - ухудшение, 1 - без динамики, 2 - удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 - хорошо (заметное улучшение), 4 - отлично (исчезновение симптомов).

Критерием включения больных в группу исследования являлись результаты выполнения следующих тестов:

1. шкала ММ8Е - не менее 24 баллов;
2. ассоциативное воспроизведение рядов слов (фрагмент Шкалы деменции Матисса);
3. исследование кратковременной памяти (оперативной и непосредственной) (фрагмент теста Векслера);
4. комплексное исследование объема слухо-речевой памяти (фрагмент теста Арнольда-Кольмана) в зависимости от условий предъявления материала.

В специальной части исследования пациентам предлагалось выполнить ряд мнестических заданий, адресованных к зрительной памяти. Во время проведения этого исследования больным проводилась фМРТ с целью выявления очагов максимальной активности определенных зон головного мозга в зависимости от характера предъявляемого материала.

Больным предлагалось выполнить следующие задания:

1. идентифицировать по полу (муж./жен.) предъявляемые лица — 24 карточки;
2. узнать из 24 карточек 12 ранее предъявленных;
3. определить правильность решения арифметических примеров (действия сложения и вычитания).

При проведении исследования фМРТ и для обработки данных использовался следующий протокол до и после проведения курса терапии препаратом Актовегин:

1. Техническое оснащение: исследования проводились на аппаратах фирмы SIEMENS с напряженностью магнитного поля 1.5 Т (Маgneton Аvantо и Маgneton Symphonу); изображения выводились на прозрачный экран, установленный на столе томографа в ногах пациента, через проектор, смонтированный в пультовой. На головной катушке пациента устанавливалось зеркало, в которое испытуемый видел выводимые изображения. Перед исследованием пациент был подробно инструктирован о ходе исследования, настраивались размер, высота и резкость выводимого изображения для наибольшего комфорта пациента.
2. Режимы МРТ:
   1. Рассматривались 3D анатомические данные головного мозга в режиме Т1 градиентное эхо.
   2. Для каждой парадигмы обрабатывались пакеты функциональных данных из 64 аксиальных срезов в режиме Т2 эхопланарное градиентное эхо (ТR = 3.75 с, ТЕ = 47).

   Парадигма: блоковая парадигма из 4-х блоков, каждый блок состоял из 2-х состояний: периода покоя (8 измерений) и периода активации (8 измерений), всего 64 измерения общей продолжительностью 4,05 мин. Было проведено 2 исследования: в 1-м исследовании пациенту во время периода активации были показаны фотографии людей и предлагалось определить, мужчина или женщина изображен на фотографии; в случае, если пациент считал, что это мужчина, то он приподнимал правую ладонь, если женщина - то левую; период активации чередовался с периодом отдыха (черный экран с крестом). Во 2-м исследовании во время периода активации пациенту были показаны как фотографии людей из предыдущего исследования, так и новые лица, и пациенту предлагалось определить, видел он уже данное лицо (приподнимание правой кисти) или это новая фотография (левая кисть); описанные выше периоды активации также чередовались с периодами покоя (черный экран с крестом).

3. Дальнейшей обработке подверглись данные пациентов, удовлетворявшие следующим критериям:
   • Артефакты от движения - минимальные.
   • Качество изображений - хорошее.
   • Кооперация со стороны пациента - полная (не затруднена).
4. Обработка данных: пакет статистической обработки SРМ5.

Результаты исследования

На фоне общего положительного эффекта препарата (в 76,2% случаев уменьшение выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, утомляемости, головной боли, головокружения) наиболее благоприятное клиническое действие отмечено в группе пациентов I группы (рис.1, 2, табл. 1).

Рис.1. Динамика неврологических симптомов в I группе (1000 мг актовегина/сутки)

Рис.2. Динамика неврологических симптомов во II группе (160 мг актовегина/сутки)

Таблица 1. Результаты динамики клинических симптомов

I группа			II группа
Улучшение	Без динамики	Ухудшение	Улучшение	Без динамики	Ухудшение
19 (90,5%)	2 (9,5%)	0	14 (60,9%)	9 (39,1%)	0

Следует подчеркнуть, что в среднем улучшение состояния (в виде уменьшения вестибулярно-мозжечковых и астено-вегетативных симптомов) у пациентов I группы происходило несколько раньше (в среднем на 5-е сутки), чем у больных II группы (в среднем на 8-е сутки).

При рассмотрении основных параметров общеклинического состояния (артериальное давление, частота пульса, ЭКГ) можно отметить, что несмотря на наличие у большинства пациентов кардиальной патологии (артериальной гипертензии, ИБС), применение Актовегина ни в одном случае не вызвало побочных реакций кардиального характера (аритмии, тахикардии), а в 80,7% была отмечена стабилизация исходно повышенных цифр артериального давления (в том числе и с учетом проводимой гипотензивной терапии).

Нейропсихологическое исследование (табл. 2, 3) обнаружило, что в группе пациентов, получавших Актовегин в дозе 1000 мг/сутки, несмотря на изначально худшие показатели, отмечено более выраженное и значимое улучшение основных исследуемых параметров. Так, при идентификации лиц по гендерному признаку количество верных ответов у них увеличилось с 19,5 до 22,0 баллов (р <0,05), в то время как во II группе этот прирост составил с 21,2 до 22,0 баллов. Аналогичные колебания до и после лечения отмечены и при выполнении задания с узнаванием ранее демонстрированных лиц (табл. 2, 3).

Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов I группы (n=12) (в баллах)

	Узнавание лиц по полу			Узнавание ранее демонстрируемых лиц
	Верные ответы	Неверные ответы	Игнорирование стимула	Верные ответы	Неверные ответы	Игнорирование стимула
До лечения	19,5±4,4	3,0±2,7	1,5±4,0	13,7±4,2	6,6±4,0	3,8±4,4
После лечения	22,0±3,2	1,9±2,8	0,3±0,4	17,7±2,7	4,4±2,1	1,9±1,5

Таблица 3. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов II группы (n=11) (в баллах)

	Узнавание лиц по полу			Узнавание ранее демонстрируемых лиц
	Верные ответы	Неверные ответы	Игнорирование стимула	Верные ответы	Неверные ответы	Игнорирование стимула
До лечения	21,2±3,3	2,9±3,1	0,3±0,9	17,0±4,0	4,2±2,4	2,3±2,7
После лечения	22,0±2,5	1,7±2,5	0,2±0,4	18,0±2,0	4,7±1,8	1,3±1,1

Таким образом, результаты проведенного обследования позволяют заключить, что Актовегин позитивно влияет на состояние высших психических функций и, прежде всего, на когнитивно-мнестические процессы. Установлено стойкое влияние на функцию внимания как в звене усвоения информации, так и в звене перераспределения внимания между отдельными пунктами выполняемого задания. Актовегин эффективно влияет на объем зрительного запечатления и увеличивает продуктивность мнестической деятельности. Высокие дозировки Актовегина достоверно улучшают суммарные показатели когнитивных функций.

Выявленная клиническая и нейропсихологическая дозозависимость действия побудила нас на исследование функциональных возможностей головного мозга на фоне лечения. Проведенная по вышеописанному алгоритму функциональная МРТ головного мозга до и после 2-х недельного курса лечения Актовегином в целом по всей выборке пациентов выявила увеличение зон функциональной активности мозга после лечения Актовегином у превалирующего большинства обследованных пациентов с ХЦВЗ (см. фМРТ больного К., 65 лет, рис. 3, 4 на цветн. вкладке).

Рис.3. фМРТ больного К. до лечения

Рис.4. фМРТ больного К. после курса внутривенных инъекций актовегина

Как видно из рисунков 3, 4, после лечения Актовегином происходит увеличение зон активации нейрональных структур мозга, улучшение метаболизма и микроциркуляции.

Детальный и суммарный анализ результатов фМРТ до и после курса внутривенных инфузий Актовегина в обеих группах пациентов выявил расширение соответствующих зон активации (рис. 5-8, см. цветн. вкладку) и усиление их интенсивности. Преимущественное увеличение активации гиппокампальных зон мозга ответственно за улучшение мнестических когнитивных функций. Подобное действие обусловлено улучшением метаболизма и перфузии в этих областях мозга под действием комплексного полимодального, в том числе нейропротективного, механизма Актовегина.

Рис. 5. Групповой анализ 1 группы (доза 1000 мг/сутки) до лечения актовегином

Рис. 6. Групповой анализ 1 группы (доза 1000 мг/сутки) после лечения актовегином

Рис. 7. Групповой анализ II группы (доза 160 мг/сутки) до лечения актовегином

Рис. 8. Групповой анализ II группы (доза 160 мг/сутки) после лечения актовегином

Стрелками показано увеличение зон нейрональной активации в мозге после проведенного курса лечения актовегином. Из представленных таблиц выявляется увеличение количества кластеров активации

Увеличение зон активации происходит как при дозе 160 мг/сутки, так и при 1000 мг/сутки, что свидетельствует об улучшении метаболизма нейронов и улучшении микроциркуляции. Однако следует особо подчеркнуть, что доза 1000 мг/сутки показывает достоверно большее увеличение зон активации и силы сигнала, чем доза 160 мг/сутки.

Заключение

Применение Актовегина у больных с ХЦВЗ приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся объективных и субъективных клинических проявлений данной патологии - астенического синдрома, вегетативных и вестибулярно-мозжечковых нарушений. Отсутствие влияния на кардиальную составляющую сердечно-сосудистых заболеваний позволяет рекомендовать Актовегин в качестве церебропротективного средства у пациентов с ангио- и кардиохирургическими операциями (аорто-коронарное шунтирование, протезирование клапанов сердца).

В нашем исследовании подтверждены универсальные нейрометаболические, в том числе нейропротективные, свойства Актовегина. Значительное улучшение когнитивных функций на фоне лечения препаратом, обусловленное расширением зон активации в веществе мозга, свидетельствует о возможном воздействии на нейропластичность. Значимое модулирующее действие на когнитивные параметры, улучшение функций памяти и внимания, верифицируемое изменениями при проведении фМРТ в виде увеличения зон активации нейрональной активности мозга, позволяют рекомендовать Актовегин пациентам с ХЦВЗ с преимущественными нарушениями этих психических функций.

Отмечен значительный дозозависимый эффект Актовегина - при увеличении дозы препарата показаны достоверно более положительные результаты как в плане регресса вестибулярно-мозжечковых и вегетативных нарушений, так и в плане улучшения когнитивно-мнестических функций.

Таким образом, Актовегин обладает широким спектром фармакологического действия, позволяющим применять его при всех формах ишемических цереброваскулярных заболеваний. Новые подходы к коррекции когнитивных нарушений заключаются в двойном мониторинге — функциональной и нейропсихологической активности мозга на фоне проведения нейрометаболической терапии, что поможет оптимизировать и индивидуализировать лечение.

Список литературы
1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М., Геотар Мед, 2003.
2. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). М., Ге-отарМед, 2006.
3. Шахпаронова Н.В., Кадыков А.С. Нейрометаболическая терапия больных с заболеваниями нервной системы. Возможности применения актовегина. Русский медицинский журнал, 2008, т. 16, № 26, с 1722-1725.
4. Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения в неврологической практике. Неврологический журнал, 2006,т. 11, прил. 1, с. 4-12.
5. Яхно Н.Н, Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Синдром умеренных когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии, 2005, №2, с. 13-17.
6. Ноуer S., Веtz К. Elimination оf thе delayed postischemic еnergу deficit in сеrebra1 соrtех аnd hippocampus оf аged rats with а dried, deproteinized blood ехtract (Асtovegin). Аrch. Gerontol. Geriatr., 9 (1989), 181-192.
7. Ihl R., Тhе impact оf drugs аgainst dementia on соgnition in аging аnd mild cognitive impairment. Pharmacopsyhiatry. 2003, vol.36, suppl.1, 38-43.