Опубликовано в журнале:
«Вестник семейной медицины», 2010, №1, с. 34-39

Поздние осложнения сахарного диабета: новые возможности диагностики и лечения

4 декабря 2009 г. в Москве в рамках IV Конгресса терапевтов состоялся симпозиум «Поздние осложнения сахарного диабета. Новые возможности диагностики и лечения», организованный компанией «Никомед». В работе симпозиума, который проходил под председательством профессора А.С. Аметова, приняли участие ведущие специалисты в области сахарного диабета И.А. Строков, И.В. Гурьева, Дан Циглер (Германия). Симпозиум вызвал большой интерес специалистов -его участниками стали более 300 врачей из многих регионов России.

Диабетическая полиневропатия: взгляд невролога

Игорь Алексеевич Строков, к.м.н., доцент кафедры нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова

Очень символично, что сегодня в программе съезда терапевтов есть такой доклад. Раньше врачи-интернисты, специалисты по внутренним болезням, должны были знать терапию, эндокринологию и неврологию. И совсем не случайно нас здесь объединил сахарный диабет. Потому что при этой патологии страдают любые органы, больные нуждаются в квалифицированной помощи врачей самых разных специальностей, и нередко первым, кто может и должен выявить диабет и его осложнения, оказывается именно терапевт.

Мой доклад посвящен диабетической полиневропатии (ДПН) с неврологической точки зрения. Это самая частая невропатия, которая наблюдается в клинической практике. В нашей стране распространенность ДПН составляет около 50%. Даже алкогольная невропатия в России встречается реже.

Итак, полное название самого частого неврологического осложнения сахарного диабета - это диабетическая дистальная сенсомоторная полиневропатия. На самом деле, у нас нет какого-то одного определения, которое бы полностью всех удовлетворяло. Мне нравится своей простотой ВОЗовское определение - болезнь, характеризующаяся прогрессирующей гибелью нервных волокон, приводящей к потере чувствительности и развитию диабетической стопы. Здесь подчеркнуто, что это неуклонно прогрессирующее заболевание. Врачам необходимо как можно раньше вмешиваться в течение процесса, чтобы предотвратить гибель нервных волокон и, возможно, способствовать их регенерации. В другом определении, принятом в 1988 году на согласительной конференции экспертов по диабетической полиневропатии в Сан-Антонио, впервые подчеркивалось, что есть формы невропатии, которые клинически не проявляются, и их можно выявить только специальными методами исследования. Кроме того, в этом определении подчеркивается, что эта патология наблюдается при сахарном диабете в отсутствие других причин невропатии. То есть могут быть у больных сахарным диабетом и другие невропатии, и их необходимо дифференцировать, иначе лечение не будет успешным.

Диагностика диабетической полиневропатии базируется на определенном алгоритме. Первое, с чем мы обычно сталкиваемся, -это типичные жалобы больных: онемение, ощущение жжения, парестезии (мурашки, покалывание иголочками), стреляющие боли. Это самые частые симптомы, но бывают и дополнительные сенсорные проявления: ноющие и стягивающие боли, зябкость, зуд, мышечные боли, судороги, преимущественно в ночное время, динамическая и статическая гипералгезия, аллодиния - появление боли при нанесении неболевого стимула (рисунок 1). Например, больные жалуются, что не могут спать из-за того, что прикосновение постельного белья вызывает интенсивную боль.

Рисунок 1. Позитивная невропатическая симптоматика при ДПН

Для количественной оценки жалоб больных используется шкала TSS (таблица 1).

Таблица 1. Шкала TSS (Total Symptom Score)

Частота симптома	Интенсивность симптома*
	отсутствие	легкая	средняя	сильная
Редко	0	1,0	2,0	3,0
Часто	0	1,33	2,33	3,33
Постоянно	0	1,66	2,66	3,66
* Анализируемые симптомы: боль, жжение, парестезии, онемение.

При объективном исследовании обнаруживается неврологический дефицит, нарушения чувствительности всех модальностей, снижение рефлексов. В принципе для своевременной диагностики ДПН всем больным с сахарным диабетом следует ежегодно проводить исследование чувствительности с помощью монофиламента и градуированного камертона. Для количественной оценки неврологического дефицита используется шкала NIS-LL, дающая достаточно объективное представление о степени тяжести поражения нервных волокон. Мышечная сила определяется с помощью сгибания и разгибания бедра, колена, голеностопа и пальцев стопы. В норме коэффициент мышечной силы - 0, снижение силы на 25% - 1, на 50% -2, на 75% - 3, а коэффициент 4 - это уже паралич. Также по шкале NIS-LL мы оцениваем степень снижения коленного и ахиллова рефлексов и степень снижения тактильной, болевой и вибрационной чувствительности. Разумеется, все это определяется на правой и на левой конечностях. Очень важно оценивать сочетание показателей шкалы TSS и NIS-LL, имея в виду, что шкала TSS более плацебозависима.

Легко ли поставить диагноз диабетической полиневропатии? На первый взгляд - да. Однако профессор Кемплер в 2008 г. на совещании в Риме сказал и позднее написал, что, несмотря на частоту встречаемости и типичные клинические проявления, ДПН плохо диагностируется, особенно на ранних стадиях. В 2005 г. было проведено любопытное исследование GOAL А1 study с участием нескольких тысяч больных и нескольких сотен врачей, среди которых были эндокринологи и другие специалисты. При наличии тяжелой невропатии, как правило, ставился правильный диагноз эндокринологами в 74%, другими врачами - в 64%. Но если невропатия легкая или средней тяжести, правильный диагноз ставится в два раза реже, соответственно в 36% и 31% случаев.

Нас заинтересовало это исследование, и мы решили провести свое, в котором участвовали 10 эндокринологов и 10 неврологов, они должны были дать ответ, есть или нет у больных полиневропатия (рисунок 2). У первого больного был сахарный диабет, но не было ДПН. Все неврологи сказали, что ДПН нет, а среди эндокринологов мнение разделилось - 7 человек сказали, что ДПН нет, а 3 решили, что есть. При этом они ориентировались на мышечные судороги, которые были у больных.

Рисунок 2. Диагностика ДПН эндокринологами и неврологами

Другой больной - несомненная невропатия, вторая стадия, но жалоб нет, N2a-TSS (0). Все неврологи опять не ошиблись, сказали, что есть невропатия, потому что снижены рефлексы, снижена чувствительность. А эндокринологи сориентировались на жалобы, вернее, на их отсутствие, и только 4 врача поставили правильный диагноз.

У третьего пациента была тяжелая невропатия с множественными жалобами, с нарушением чувствительности различных модальностей, N2b-TSS (6,33). Ну тут все 20 испытуемых правильно диагностировали ДПН.

Это говорит о том, что эндокринологи, да и врачи других специальностей, кроме неврологов, иногда переоценивают важность симптоматики. Нельзя ориентироваться только на жалобы больных.

Это касается не только постановки диагноза, но и дифференциальной диагностики. Она бывает затруднена при сочетании ДПН с другими формами диабетической невропатии. Нельзя забывать и о том, что при сахарном диабете у больного может быть не ДПН, а какая-то другая форма полиневропатии. Их достаточно много, как наследственных, так и приобретенных. Среди наследственных невропатий выделяют семейную амилоидную полиневропатию, болезнь Фабри, танжерскую болезнь и др. Приобретенные невропатии - это воспалительные (сенсорная полиганглиопатия, паранеопластическая, ассоциированные с болезнями соединительной ткани), васкулитные, ХВДП, инфекционные, метаболические, алиментарные (В12-дефицит, алкогольная), токсические (лекарственные, отравление тяжелыми металлами, индустриальными веществами).

В клинической практике очень часто принимают боли в руках за проявление диабетической полиневропатии. В 2008 г. мы специально обследовали 250 больных с жалобами на боли в руках, и выяснилось, что ДПН была причиной этих неприятных ощущений только в 8% случаев. В 21% это были чисто тоннельные синдромы (рисунок 3). Примерно в 10% -артро- и радикулопатии. И еще в 62% - сочетание тоннельных синдромов с другими причинами. Как видите, диагностика ДПН - очень интересное, но и очень непростое дело.

Рисунок 3. Карпальный синдром при сахарном диабете

Диабетическая нейропатия: взгляд эндокринолога

Ирина Владимировна Гурьева, д.м.н.,профессор, зав. сектором эндокринологии Федерального бюро медико-социальной экспертизы

Думаю, ни для кого из эндокринологов и невропатологов не является открытием, что диабетическая периферическая нейропатия - одна из основных причин инвалидности. Как правило, это связано с поздними осложнениями, приводящими к поражениям стоп с образованием язв и последующими нетравматическими ампутациями. Чтобы не допустить такого исхода, мы должны вовремя начать лечить ДПН. Однако парадокс нейропатии состоит в том, что поражение нерва может сделать его либо болезненным, либо «немым» - и то и другое плохо и крайне неприятно. Болевая форма нейропатии превращает жизнь пациентов в сплошное мучение и часто сопряжена с депрессией. Безболевая периферическая нейропатия известна нам как «диабетическая стопа». Эндокринологи должны понимать, что в основе развития язв, деформаций и нарушений чувствительности стопы лежит именно нейропатия в форме автономных, моторных и сенсорных нарушений периферической иннервации.

Напомню, что автономная нейропатия - это не только поражение стопы. Это и бессимптомные гипогликемические состояния, и нарушения перистальтики, и дистония желудка и пищевода, и усиленная моторика кишечника, и дистония мочевого пузыря, и эректильная дисфункция, а также проявления нефро- и ретинопатии. Особенно неблагоприятна в плане прогноза кардиальная автономная невропатия, которая может проявляться безболевым или малосимптомным инфарктом миокарда, аритмиями с риском внезапной смерти.

Одним из факторов риска развития диабетической полинейропатии является гипергликемия. Поэтому для нас очень важно знать достоверный ответ на вопрос: в какой степени мы можем предотвратить развитие полинейропатии при улучшении контроля диабета. Есть известное исследование DCCT-EDIC с участием двух групп больных СД 1 типа, одна группа - с интенсивным лечением, другая - с традиционной терапией. Обратите внимание, даже спустя 14 лет после прекращения исследования частота дистальной симметричной нейропатии и автономной кардиальной нейропатии продолжала оставаться ниже в группе интенсивного лечения. Причем эта разница составляла не 1-2%, а 7-8%: по дистальной нейропатии 26% против 34%, по кардиальной - 24% против 30%.

О чем нам говорит исследование DCCT-EDIC? Во-первых, имеет место персистирующий эффект интенсивной терапии - работает «метаболическая память». Во-вторых, чем раньше начать интенсивное лечение СД 1 типа, тем позже возникают осложнения. И наконец, хроническая гипергликемия и длительность диабета -основополагающие факторы патогенеза микрососудистых осложнений СД 1 типа.

Что касается СД 2 типа, тут, к сожалению, все не так просто и однозначно. Исследование показало, что при СД 2 типа интенсификация лечения не дает ожидаемого эффекта на прогрессию полинейропатии. Учитывая, что диабетическая периферическая нейропатия - заболевание многофакторное, необходимо использовать и другие механизмы воздействия на звенья патогенеза ДПН. Известно, что развитие ДПН связано с оксидативным стрессом. Гипоксия и избыточное образование неферментных продуктов гликирования сопровождают хроническую гипергликемию и во многом обусловливают ее осложнения. Следовательно, в комплексной терапии СД очень позитивную роль могут сыграть препараты с антиоксидантным и антигипоксантным действием. Одним из хорошо изученных препаратов этого направления является Актовегин. Весной 2009 г. мне посчастливилось принимать участие в крупном исследовании эффективности и безопасности Актовегина у пациентов с СД 2 типа и ДПН. О результатах этого исследования расскажет профессор Дан Циглер.

Современные подходы к лечению диабетической полиневропатии: терапевтические перспективы

Дан Циглер, профессор, руководитель Центра изучения сахарного диабета им. Лейбница, Дюссельдорф, Германия

Согласно одному из исследований - оно было проведено в Великобритании - около 40% пациентов с болевой формой полиневропатии не получали лечения от боли. По этим данным и по целому ряду других аспектов ДПН - настоящий вызов, который болезнь бросает всем нам: и терапевтам, и неврологам, и эндокринологам. Нам необходимо такое лекарство, которое будет действовать в двух направлениях: первое -уменьшит и уберет боль, второе -будет замедлять развитие полиневропатии или даже останавливать ее развитие. Есть ли у нас в настоящее время такой препарат - большой вопрос. Врачи находятся в непростой ситуации. С одной стороны, мы обязаны добиваться того, чтобы каждый пациент, даже на поздней стадии ДПН, получал эффективное лечение. С другой стороны, мы не можем гарантировать пациентам, что их состояние стабильно улучшится, и особенно это касается больных СД 2 типа - одного хорошего гликемического контроля им, как правило, недостаточно для профилактики ДПН.

Из выступлений профессоров И.В. Гурьевой и И.А. Строкова вы уже поняли, как важен патогенетический компонент в определении стратегии лечения ДПН. Одно из звеньев патогенеза - окислительный стресс, на который можно воздействовать антиоксидантами, в частности, альфа-липоевой кислотой, здесь же проявляется антиоксидантный эффект Актовегина за счет активации им супероксиддисмутазы. В исследовании SYDNEY 2 (2006 г.) альфа-липоевая кислота после 5 недель применения дала очень неплохие результаты: позитивная невропатическая симптоматика по шкале TSS уменьшилась на 50-62%, что в два раза превосходит плацебо-эффект (26%). При этом зависимость от дозы не наблюдалась - 600 мг были ничуть не менее эффективны, чем 1800 мг.

А теперь я хотел бы представить вам результаты исследования эффективности и безопасности Актовегина по сравнению с плацебо у пациентов с СД 2 типа с клинически выраженной диабетической полиневропатией после 20 внутривенных введений препарата с последующим пероральным приемом 600 мг три раза в день в течение 140 дней.

Это было мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование проходило в 26 центрах России, Украины и Казахстана с участием 567 пациентов. Две трети составляли женщины, средний возраст - 55 лет. Длительность течения диабета - от 8 до 14 лет, длительность течения полиневропатии - от 3 до 6 лет. Основные критерии включения в исследование: HbA1c не более 10%, TSS более или равен 6, NIS LL более или равен 2, VPT ниже или равен 30V. В качестве первичных конечных точек использовались VPT и, конечно, симптомы по шкале TSS. А вторичные конечные точки - это негативная невропатическая симптоматика, шкала NIS-LL, а также качество жизни по SF-36. В таблице 1 представлены результаты нашего исследования.

Таблица 1. Изменения ключевых показателей от исходного уровня

	Актовегин (n=276)	Плацебо (n=280)	Различие (95% Cl)	Значение P
TSS: общая оценка симптомов	-5,5±2,6	-4,7±2,9	-0,86(-1,22, -0,50)	< 0,0001
Режущая боль	-1,2±1,2	-1,0±1,2	-0,20(-0,32, -0,08)	0,0015
Жгучая боль	-1,5±1,1	-1,3±1,2	-0,26(-0,38, -0,14)	< 0,0001
Парестезия	-1,3±1,1	-1,2±1,1	-0,21(-0,33, -0,09)	0,0007
Онемение	-1,4±1,1	-1,2±1,1	-0,24(-0,38, -0,10)	0,0010
VPT: порог восприятия вибрации (вольт)	-3,6±4,5	-2,9±4,7	-5%(-9%, -1%)	0,017
NIS-LL: оценка невропатических нарушений в нижних конечностях	-3,9±4,7	-3,7±5,0	-0,48(-1,01, 0,06)	0,080
NIS-LL чувствительная функция	-2,1±2,1	-1,7±2,1	-0,38(-0,64, -0,12)	0,0045
NIS-LL рефлексы	-0,5±1,3	-0,6±1,3	-0,05(-0,22, 0,12)	0,571
NIS-LL мышечная сила	-1,3±3,1	-1,4±3,3	-0,06 (-0,38, 0,26)	0,731
SF-36: физическое здоровье	4,4±7,0	3,6±7,1	0,91(-0,18, 2,00)	0,101
SF-36: психическое здоровье	5,5±10,6	3,8±10,1	1,53(0,17, 2,88)	0,027

Подводя итоги исследования, мы с уверенностью можем сказать, что последовательное внутривенное и пероральное лечение Актовегином в течение 160 дней уменьшило выраженность позитивной невропатической симптоматики, улучшило порог вибрационной чувствительности и сенсорную функцию у больных СД 2 типа. К важным преимуществам Актовегина отнесем улучшение качества жизни и очень хороший профиль безопасности.

В заключение хотелось бы сказать о предпочтительности комбинированного лечения ДПН. Дело в том, что мы можем помочь всего лишь 50% пациентам с болевым синдромом при использовании монотерапии. На мой взгляд, именно комбинированная терапия, которая будет ориентирована на различные патогенетические механизмы, в перспективе является оптимальной стратегией ведения пациентов с СД 2 типа и полиневропатией.

Материал подготовил Д. Кубраков