Опубликовано:
Журнал неврологии и психиатрии, 12, 2009; Вып. 2

Использование цитиколина в остром периоде церебрального инсульта

К.м.н., проф. И.М. Шетова, к.м.н., доц. Н.А. Шамалов, к.м.н., асс. А.Ю. Боцина

The use of citicoline in the acute period of cerebral stroke
I.M. Shetova, N.A. Shamalov, A.YU. Botsyna

Научно-исследовательский институт цереброваскулярной патологии и инсульта Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

В обзоре суммированы данные о механизме действия нейропротектора цитоколина, его эффективности на экспериментальных моделях церебральной ишемии и у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом. Цитиколин является единственным препаратом с нейропротективными свойствами, продемонстрировавшим положительный результат у пациентов с инсультом во всех отдельно взятых исследованиях. На экспериментальной модели ишемического инсульта продемонстрирована эффективность комбинации тромболитической терапии и цитиколина.

Ключевые слова: инсульт, нейропротекция, цитихолин.

Data on the mechanism of action of the neuroprotector citicoline, its effectiveness in the experimental models of cerebral ischemia and in patients with ischemic and hemorrhagic stroke are reviewed. Citicoline is a unique drug with neuroprotective properties that demonstrated the positive results in patients in all studies taken separately. The effectiveness of the combined thrombolytic and citicoline therapy was demonstrated in the experimental model of ischemic stroke.

Key words: stroke, neuroprotection, citicoline.

Проблема сосудистых заболеваний головного мозга является одной из актуальных медицинских и социальных проблем в современном здравоохранении. Цереброваскулярные заболевания наносят значимый ущерб экономике, учитывая расходы на лечение, медицинскую реабилитацию, потери в сфере производства. В России инсульт занимает 2-е место в структуре общей смертности населения и является основной причиной стойкой утраты трудоспособности: около 20% больных, перенесших инсульт, становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи [1]. При этом все чаще острые нарушения мозгового кровообращения развиваются у лиц трудоспособного возраста. Таким образом, инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости.

Среди всех типов инсультов преобладают ишемические повреждения мозга — результат окклюзии сосудов разного калибра, приводящей к развитию зоны инфаркта в веществе головного мозга.

В течение последних десятилетий формировались представления о повреждающем действии ишемии. Появилась концепция отсроченности необратимого повреждения мозга в результате развития гипоперфузии. В конце 80-х годах прошлого столетия был описан алгоритм реакций ткани мозга на последовательное снижение мозгового кровотока и введены понятия «ядерной» зоны ишемии и «ишемической полутени», или пенумбры, появились первые свидетельства сложности взаимоотношений между сосудистым обеспечением и морфофункциональным состоянием ткани мозга.

Анализ динамики развития молекулярных и биохимических механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией, установил четкую временную последовательность их включения. В течение первых 3 ч с момента острого нарушения мозгового кровообращения максимально представлен энергетический дефицит в ишемизированной ткани; через 3—6 ч развиваются глутаматная эксайтотоксичность, нарушения кальциевого гомеостаза и лактатацидоз, угасающие к концу 1-х суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться уже через 2—3 ч от развития ишемии, достигают максимума через 12—36 ч (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2—3-и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев), способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения головного мозга (энцефалопатии) [2].

Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтических воздействий. Чем раньше прерывается каскад, тем больший эффект можно ожидать от терапии.

Современные подходы к терапии острого периода церебрального инсульта включают следующие направления: базисная терапия, реперфузия, нейропротекция, мультидисциплинарная реабилитация и профилактика повторных нарушений мозгового кровообращения.

Одним из основных направлений патогенетической терапии в остром периоде ишемического инсульта является реперфузионная терапия, позволяющая восстановить кровоток в пораженном сосуде. Однако эффективная реперфузия имеет достаточно ограниченные показания и может применяться только в первые часы от развития острого ишемического повреждения мозга, пока на фоне зоны гипоперфузии не сформировался очаг инфаркта мозга. Но восстановление кровотока в определенном сосудистом бассейне далеко не всегда ведет к восстановлению биохимических реакций и нормальному функционированию мозговой ткани. К тому же зачастую после успешно проведенной реперфузии в веществе головного мозга развивается очаг повреждения, так называемый феномен реперфузионной травмы.

Таким образом, актуальным направлением в поиске эффективных способов лечения в остром периоде инсульта является разработка новых способов эффективной и безопасной реперфузии, а также надежной защиты нейронов от повреждения до и после проведения подобной терапии.

По сравнению с реперфузией нейропротективная терапия более сложна и отражает разнообразие механизмов ишемического повреждения ткани мозга. Основной целью нейропротективной терапии является активация механизмов защиты нейронов, эндотелиальных и глиальных клеток от повреждающего действия гипоксии. Практически для каждого этапа ишемического каскада был разработан и прошел испытания хотя бы один препарат — нейропротектор. В настоящее время проводится значительное количество мультицентровых международных исследований разной фазы, посвященных препаратам различных фармакологических групп с потенциальными нейропротективными свойствами. По механизму действия выделяют первичную нейропротекцию, направленную на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада и свободнорадикальных механизмов. Этот вид нейропротекции должен начинаться с первых минут индукции ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Вторичная нейропротекция направлена на блокирование отдаленных последствий ишемии, таких как перекисное окисление липидов, иммуновоспалительные реакции, программированная клеточная гибель, или апоптоз. Однако деление нейропротективной терапии на первичную и вторичную носит достаточно условный характер, поскольку многие препараты, относящиеся ко вторичным нейропротекторам, зачастую эффективно воздействуют также и на начальных этапах повреждения ткани мозга в условиях острой фокальной ишемии.

К таким нейропротекторам с комбинированным действием относится препарат цитиколин (цитидин5-дифосфохолин), аналог эндогенного цитиколина — основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные мембраны.

Цитиколин, как источник фосфотидилхолина, участвует в репарации клеточных мембран, восстанавливая его уровень в нейронах, подвергнутых ишемии в экспериментах in vitro. Кроме того, было показано, что введение цитиколина в условиях ишемии восстанавливает уровни фосфолипида клеточной мембраны сфингомиелина и структурного фосфолипида внутренней мембраны митохондрий кардиолипина, разрушение которых происходит при участии активированной фосфолипазы А2 [3]. Было показано, что цитиколин предотвращает активацию фермента, нежели ее ингибирует, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты — субстрата для действия фосфолипазы А2 [4]. На модели транзиторной глобальной ишемии было показано, что помимо восстановления уровней фосфолипидов, введение цитиколина сопровождалось значимым повышением концентрации глутатиона и активности глутатион-редуктазы, опосредуя антиоксидантный эффект препарата [4]. В работе с применением аналогичной модели у животных, которым перед формированием ишемии вводился цитиколин, отмечалось снижение уровня арахидоновой кислоты, проницаемости гематоэнцефалического барьера и уменьшение выраженности отека по сравнению с группой контрольных животных [6]. Исследования эффективности цитиколина в условиях транзиторной глобальной ишемии позволили предположить, что его основные нейропротективные свойства связаны с поддержанием стабильности цитоплазматических и митохондриальных мембран нейронов. Кроме того, цитиколин повышает уровень АТФ в коре и стриатуме, снижает интенсивность выброса возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, что сопровождается уменьшением размера очага ишемии в мозге [7]. В условиях модели фокальной ишемии у крыс при применении цитиколина было отмечено снижение активации прокаспаз-1, 2, 3, 6, 8 и уровня экспрессии каспазы-3, а также уменьшение числа клеток с фрагментацией ДНК, что, вероятно свидетельствует о способности цитиколина подавлять экспрессию проапоптозных белков [8]. Таким образом, эффекты цитиколина, выявленные в экспериментальных исследованиях, непосредственно связаны с воздействием на этапы ишемического каскада, приводящего к гибели клетки.

В одной из последних работ с использованием модели эмболического инсульта у животных было проведено сравнительное исследование монотерапии рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA) и цитиколина, а также их комбинацией (введение цитиколина до или после проведения тромболизиса в дозах, эквивалентных таковым при монотерапии) [9]. Было показано, что применение тромболитической терапии в сочетании с последующим введением цитиколина значительно снижает смертность животных по сравнению c монотерапией rtPA. Исследователи предположили, что введение тромболитика следует комбинировать с максимально ранним введением нейропротективных препаратов для уменьшения выраженности реперфузионного повреждения.

В экспериментальных моделях внутримозгового кровоизлияния применение цитиколина хотя и не влияло на объем самой гематомы, но приводило к уменьшению окружающей ee зоны ишемического повреждения и улучшению функционального восстановления [10].

Одним из ведущих механизмов возрастных нарушений когнитивных функций является наблюдаемое при старении снижение интенсивности синтеза, высвобождения и связывания ацетилхолина с холинергическими рецепторами. Использование цитиколина, предшественника ацетилхолина, в серии экспериментов на животных выявило его стимулирующее влияние на поведенческие реакции, процессы обучения и запоминания у животных с моделированным дефицитом памяти [14].

Клинические испытания цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом начались с середины 80-х годов. В одной из первых работ [12] оценивался эффект применения цитиколина (2000 мг в сутки внутривенно в течение 14 дней) у больных с инсультом в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, со сниженным уровнем бодрствования. В группе из 133 пациентов, получавших цитиколин, отмечалось значимое повышение уровня сознания по сравнению с группой, получавшей плацебо. Результаты позволили предположить, что внутривенное введение цитиколина может определять выживаемость клеток, страдающих от потенциально обратимой ишемии. Последующие исследования показали, что цитиколин улучшает восстановление нарушенных неврологических функций и исход заболевания у пациентов с инсультом.

В 1997 г. было проведено мультицентровое двойное слепое контролируемое исследование c участием 259 пациентов с ишемическим инсультом для оценки эффективности 3 разных дозировок цитиколина (500, 1000 и 2000 мг/сут), вводимого перорально в течение 6 нед (1-е введение в течение 1-х суток от начала заболевания) [13]. Было показано, что через 12 нед от развития инсульта терапия цитиколином в дозах 500 и 2000 мг/сут приводит к значительному улучшению неврологического статуса (по шкале инсульта NIH), функционального восстановления (по индексу Бартель) и общего исхода заболевания (по модифицированной шкале Рэнкина), по сравнению с плацебо. Интересно, что не было отмечено различий между пациентами, принимавшими цитиколин в дозе 1000 мг, и группой плацебо. Исследователи объяснили это неоднородностью группы по массе тела пациентов, принимающих 1000 мг цитиколина. Для использования цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом была рекомендована доза 500 мг/сут, поскольку в группе принимавших цитиколин в дозе 2000 мг/сут, чаще чем в других, отмечалось такое нежелательное явление, как головокружение. Во втором мультицентровом исследовании [14] с участием 394 пациентов с ишемическим инсультом не было выявлено достоверных различий между группой цитиколина и группой плацебо в отношении динамики неврологического статуса (по шкале NIH) и функционального восстановления (по индексу Бартель), однако в группе плацебо преобладали пациенты с исходно более легким течением инсульта. В 2001 г. было проведено подобное исследование с участием 899 пациентов с ишемическим инсультом с целью оценки эффективности применения цитиколина в суточной дозе 2000 мг (по 1000 мг 2 раза) по сравнению с группой плацебо [15]. При оценке первичной конечной точки, которой служило число пациентов с улучшением неврологического статуса до 7 баллов и более по шкале NIH, достоверных различий между группами выявлено не было. Через 6 нед от начала инсульта и, соответственно, после окончания терапии цитиколином, отмечалось достоверное преобладание числа пациентов с хорошим функциональным восстановлением (по индексу Бартель) по сравнению с группой плацебо, однако через 12 нед от начала инсульта анализ степени функционального восстановления не выявил значимых различий между группами. Во всех вышеописанных исследованиях безопасность применения цитиколина была сравнима с безопасностью применения плацебо.

В связи с разнообразием полученных результатов, но тем не менее выявлением наличия однонаправленных тенденций в эффектах перорального применения цитиколина было решено провести мета-анализ данных, полученных в вышеописанных исследованиях, по каждому пациенту, чтобы выяснить, может ли терапия цитиколином в течение 6 нед улучшить общий показатель восстановления нарушенных неврологических функций через 3 мес от начала заболевания [16]. Было показано, что пероральное применение цитиколина в течение 6 нед при назначении первой дозы в 1-е сутки от начала появления симптомов ишемического инсульта средней или тяжелой степени тяжести увеличивает вероятность полного восстановления функционального состояния больных через 3 мес от начала заболевания.

При анализе результатов 2 клинических исследований, изучавших влияние перорального применения цитиколина в дозах 500 и 2000 мг на развитие ишемического инсульта по данным магнитнорезонансной томографии было установлено достоверное влияние дозы препарата на величину уменьшения очага. Уменьшение объема очага инфаркта мозга через 12 нед от начала заболевания (Т2взвешенное изображение МРТ) по сравнению с исходным объемом в 1-е сутки (диффузионновзвешенное изображение) наблюдалось у 62,1% пациентов, принимавших цитиколин, и у 53,2% пациентов в группе плацебо [17].

Перекрестный анализ 7 контролируемых исследований с участием 1963 пациентов, которым в течение первых 14 сут после развития ишемического или геморрагического инсульта было начато лечение цитиколином (перорально или внутривенно в дозе от 500 до 2000 мг/сут), выявил уменьшение на 10—12% суммарного показателя летальности и инвалидности по сравнению с группой плацебо [18].

В 2006 г. были опубликованы результаты пилотного рандомизированного двойного слепого исследования, целью которого была оценка безопасности и эффективности перорального и внутривенного применения цитиколина в суточной дозе 2000 мг в течение 2 нед у пациентов с геморрагическим инсультом [6]. Общее число пациентов составило 38 человек (по 19 в каждой группе). Частота серьезных нежелательных явлений была одинакова в обеих группах и не связана с приемом препарата в группе цитиколина. Эффективность терапии оценивалась через 3 мес от развития заболевания по модифицированной шкале Рэнкина, при этом в группе плацебо лишь 1 пациент не нуждался в посторонней помощи, тогда как в группе цитиколина таких пациентов было 5. Полученные данные свидетельствуют о безопасности применения цитиколина у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием и о наличии положительной тенденции в динамике неврологического статуса при его использовании.

Стимулирующее влияние цитиколина на процессы обучения и памяти, выявленное в ряде экспериментальных работ, позволило предположить благоприятный эффект препарата у пациентов с когнитивными нарушениями, что и было подтверждено большим числом исследований. Анализ 14 работ, оценивших эффективность цитиколина у пожилых пациентов с нарушениями умственной деятельности сосудистого генеза, показал, что цитиколин оказывает краткосрочное и среднесрочное положительное влияние на память и поведение таких больных [19].

Цитиколин является единственным препаратом с нейропротективными свойствами, в отношении которого был продемонстрирован частичный положительный результат у пациентов с инсультом во всех отдельно взятых исследованиях. В отличие от ряда других нейропротекторов, которые оказались неэффективны даже в пределах 6 ч от начала ишемического инсульта, эффективность цитиколина была показана и при значительно более позднем начале его применения [16]. Эффективность комбинации тромболитической терапии и цитиколина, продемонстрированная на экспериментальной модели ишемического инсульта, нуждается в подтверждении клиническими исследованиями.

Литература

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России. Consilium medicum (спецвыпуск) 2003.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001.
3. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia. J Neurosci Res 2002; 70: 133—139.
4. Saver J., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta-analysis. Stroke 2002; 33: 353.
5. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Effects of citicoline on phospholopid and glutathione levels in transient cerebral ischemia. Stroke 2001; 32: 2376—2382.
6. Secades J.J., Alvarez-Sabin J. et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc Dis 2006; 21: 380—385.
7. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol Dis 2005; 18: 336—345.
8. Krupinski J., Ferrer I. et al. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclear DNA fragmentation, and specific PARPcleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat. Neuropharmacology 2002; 42: 846—854.
9. Alonso de Lecinana M., Gutierrez M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke. J Neurol Sci 2006; 247: 121—129.
10. Clark W., Gunion-Rinker L. et al. Citicoline treatment for experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke 1998; 29: 2136—2140.
11. Petkov V.D., Kehayov R.A. et al. Effects of citidine diphosphate choline on rats with memory deficits. Arzneimittelforschung 1993; 43: 822—828.
12. Tazaki Y., Sakai F. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precusor in a multicenter double-blind placebo-controlled study. Stroke 1988; 19: 211—216.
13. Clark W.M., Warach S.J. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group. Neurology 1997; 49: 671—678.
14. Clark W.M., Wiliams B.J. et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999; 30: 2592—2597.
15. Clark W.M., Wechsler L.R. et al. Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 2001; 57: 1595—1602.
16. Davalos A., Castilo J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002; 33: 2850—2857.
17. Warach S., Harnett K. Dose dependent reduction in infarct growth with citicoline treatment: evidence of neuroprotection in human stroke? Stroke 2002; 33: 354.
18. Saver J., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta-analysis. Stroke 2002; 33: 353.
19. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2: 000269.