Опубликовано в журнале
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 5, 2011; Вып. 2

Энцефабол в коррекции когнитивных расстройств при эпилепсии

Д.м.н., проф., гл.н.с. Л.Р. Зенков, А.Л. Зенкова

Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, лаборатория клинико-электрофизиологических исследовании Первого московского университета им. И.М. Сеченова, Москва

Изучали когнитивные нарушения у пациентов с эпилепсией до и после 6-недельного лечения энцефаболом. Обобщили данные обследования 24 пациентов. До назначения энцефабола у больных эпилепсией отмечалось большее, чем в контроле (18 здоровых) количество ошибок, меньшая скорость чтения и худшее усвоение содержания материала. Энцефабол больным старше 12 лет назначался в дозе 600 мг в сутки, младше 12 лет - 300-400 мг в сутки. После терапии было отмечено статистически достоверное улучшение общей самооценки когнитивных функций, скорости чтения, уменьшение количества ошибок, а также усвоения содержания прочитанного. Улучшению когнитивных показателей соответствует улучшение показателей компьютерной ЭЭГ в виде уменьшения мощности 5-активности в правой височной и лобной областях. Энцефабол не приводил к увеличению эпилептиформной активности на ЭЭГ, увеличению числа и тяжести приступов. Таким образом, энцефабол может использоваться в коррекции когнитивных нарушений при эпилепсии.

Ключевые слова: эпилепсия, когнитивные расстройства, энцефабол.

Encephabol in the treatment of cognitive disorders in epilepsy

L.R. Zenkov, A.L. Zenkova

Cognitive disorders in patients with epilepsy were studied before and after the 6-week treatment with encephabol. The data on the examination of 24 patients were summarized. Before the treatment, patients with epilepsy demonstrated a larger number of errors, lower speed of reading and worse learning of the content compared to the controls (18 healthy people). Encephabol was prescribed in dosage 600 mg/day to people over 12 years of age and in dosage 300-400 mg/day to people younger than 12 years. The statistically significant improvement of the global self-rating of cognitive functions, speed of reading, decrease of errors as well as learning of the content were seen after the end of treatment. The improvement of cognitive traits was correlated with the improvement of computed EEG parameters (the decrease of delta power in the right temporal and frontal regions). Encephabol did not lead to the increase of epileptiform activity in the EEG. No increase in the number and severity of seizures was noted. In conclusion, encephabol may be used in treatment of cognitive disorders in epilepsy.

Key words: epilepsy, cognitive disorders, encephabol.

У больных эпилепсией нарушения памяти, внимания, способности усваивать учебный материал, снижение эффективности интеллектуальной активности встречаются достаточно часто [11]. Считают, что когнитивные расстройства являются следствием эпилептических разрядов в функционально значимых отделах мозга, но они могут также быть проявлением побочных эффектов противоэпилептических препаратов (ПЭП) [7]. В любом случае даже при положительном терапевтическом эффекте, исчезновении эпилептических припадков и эпилептиформной активности на ЭЭГ жалобы больных на когнитивные нарушения нередко остаются.

Для коррекции когнитивных расстройств обычно используются ноотропы. Однако, существует мнение, что применение ноотропов при эпилепсии может вызывать утяжеление течения заболевания и считают, что в этом случае они противопоказаны [10]. Это касается, в частности, энцефабола (пиритинола) [4], хотя в справочнике Видаля [5] такие противопоказания отсутствуют. Систематических исследований применения энцефабола при эпилепсии не проводилось.

Целью настоящего исследования было выяснение возможности использования энцефабола для коррекции когнитивных расстройств при эпилепсии. Были поставлены следующие задачи:
1) оценить меру когнитивных нарушений у больных эпилепсией в сравнении со здоровыми,
2) выяснить возможную проэпилептическую активность энцефабола по данным влияния на частоту и тяжесть припадков и на эпилептиформную активность на ЭЭГ,
3) оценить влияние энцефабола на когнитивные показатели у больных эпилепсией.

Перед клиническим исследованием был проведен мета анализ всех научных публикаций, посвященных пиритинолу (энцефаболу), в базе данных highwire.stanford.edu, включающей базу данных Medline и PubMed. Всего за период с 1970 по 2009 г. выявлено 162 публикации. Не обнаружено ни одного упоминания об утяжелении течения эпилепсии при применении энцефабола, что дало основание применить препарат у больных эпилепсией.

Материал и методы

Исследование было открытым прагматическим проспективным. Обследовали 26 пациентов с эпилепсией, но 2 из них выбыли до окончания исследования в связи с возникновением побочных явлений. Таким образом, в основной материал вошли 24 пациента в возрасте от 5 до 55 лет (средний - 26,9±3,1 года). У 4 пациентов была диагностирована фокальная симптоматическая, у 2 - идиопатическая с центротемпоральными спайками и у 17 - криптогенная фокальная эпилепсия, у одного - синдром Леннокса- Гасто. У 18 из 23 больных с фокальной эпилепсией она была височно-долевая.

До начала работы вальпроатом лечились 15 больных, леветирацетамом - 9, карбамазепином - 2, ламотриджином - 9. В 10 случаях это была монотерапия и в 14 - лечение двумя препаратами. У 16 больных к моменту начала исследования была ремиссия припадков в течение 6-36 мес. Средняя частота припадков, включая больных с ремиссией, была 0,3 в мес.

Всем пациентам энцефабол назначался в связи с жалобами на снижение умственной трудоспособности, трудности понимания и усвоения нового материала, утомляемость, снижение памяти и внимания.

Для лечения использовали препарат энцефабол (encephabol) Мерк КГаА в таблетках, содержащих 100 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата. Энцефабол назначался без изменения базовой терапии в дозе 600 мг в сутки пациентам старше 12 лет и 300-400 мг в сутки пациентам до 12 лет в течение 6 нед.

Обследование больных проводилось до начала лечения энцефаболом и на 45-55-й дни терапии. Оценивали состояние когнитивных функций и проводили энцефалографию.

До и во время лечения энцефаболом у 19 пациентов проводилась оценка когнитивных функций по шкалам (от 0 до 10 баллов) самими больными (или их родителями).

Когнитивное тестирование проведено 12 пациентам. При выборе соответствующих тестов учитывали данные L. Bartha и соавт. [7], которые установили, что в элементарных тестах на память, обработку вербального и цифрового материала, сравнение, арифиметические операции пациенты с эпилепсией значимо не отличаются от здоровых; достоверные отличия обнаруживаются при использовании задач с более осмысленным содержанием, при более сложных мыслительных операциях, семантических задачах на категоризацию и в концептуальных задачах. Учитывая характерное для больных эпилепсией избегание оценивающих, а также трудоемких исследований, не имеющих прямого отношения к их здоровью, и указанные выше особенности когнитивных нарушений [6, 9], в настоящем исследовании применялся относительно небольшой тест на скорость чтения и понимание текста [3]. Его выбор был обусловлен наибольшей приближенностью к обыденным задачам, c которыми были связаны основные жалобы пациентов: трудности работы с представленным в письменной форме материалом. По набору тестирующих процедур и факторов он достаточно адекватно отражает основные параметры когнитивной активности: скорость считывания информации, ошибки в процессе считывания, внимание, краткосрочное запоминание и воспроизведение, понимание, требующее селекции и использования информации из долговременной памяти, обобщения и ассоциации [2]. Оценивали скорость чтения, число ошибок при чтении, меру понимания текста (% правильных ответов на вопросы по содержанию). Для оценки ошибок пациенту предлагалось прочитывать текст вслух и обследующий проводил под счет ошибок, допущенных при чтении. Во избежание эффекта научения тестовые тексты при первом и втором обследовании были различными, хотя и близкими по размеру (1444 и 1447 знаков) и аналогичными по содержанию. Их эквивалентность предварительно была верифицирована на контрольной группе и результаты их сопоставления не выявили достоверных различий. Для дополнительной надежности порядок предъявления тестов рандомизировали между пациентами.

Для оценки нарушения когнитивных функций при эпилепсии 25 пациентов без лечения энцефаболом (18 из них составляли пациенты, в дальнейшем получавшие энцефабол) сравнивали с группой здоровых того же половозрастного состава.
Энцефалография до и при лечении энцефаболом была проведена 18 пациентам. Оценивали индекс эпилептиформной активности при визуальном анализе ЭЭГ [14]. В компьютерной ЭЭГ анализировали 3 мин фоновой записи после предварительного удаления артефактов. С помощью быстрого преобразования Фурье определяли суммарную спектральную мощность и мощность в полосах ɑ- (8-13 Гц), β- (13-30 Гц), δ- (0,5-4 Гц) и θ- (4-8 Гц) ритмов. Для аппроксимации к нормальному распределению цифровые значения мощности преобразовывали в их натуральные логарифмы In (Power). Данные до приема энцефабола и после лечения сравнивали и картировали в виде показателей статистической значимости различий по группе [14].

При статистической оценке влияния энцефабола использовали критерий Стьюдента для связанных множеств.

Результаты

Как указывалось выше, среднее число приступов по группе до лечения энцефаболом составляло 0,3 в мес, после приема энцефабола оно снизилось до 0,24 в месс и оставалось таковым и через 1 мес (различия незначимы). Не было также значимого изменения индекса эпилептиформной активности на ЭЭГ до и по завершении лечения энцефаболом. Не обнаружено различия по показателям In (Power) ЭЭГ до приема энцефабола и по завершении курса, за исключением уменьшения мощности δ-актив-ности в правой височной (p<0,02) и правой лобной области (p<0,03) (см. рисунок).

Картирование уровня значимости различий между ЭЭГ до и на фоне лечения энцефаболом по результатам обследования 18 пациентов с эпилепсией.

Знак при числе означает направление изменения: (-) - уменьшение мощности, (+) - увеличение. Видно, что статистически значимое изменение в виде снижения δ-активности было только в правой лобной (F4, - 0,0263) и правой височной (T4, - 0,0110) областях. В остальных отделах мозга и в остальных диапазонах значимых изменений ЭЭГ не было.

Сравнение показателей по тесту чтения группы здоровых и пациентов с эпилепсией до лечения энцефаболом показало у пациентов с эпилепсией значимо меньшую скорость чтения (p<0,001), худшее понимание текста (p<0,005), большее число ошибок (p<0,005).По данным общей самооценки (или оценки родителями), улучшение когнитивного функционирования наблюдалось у 15 из 19 больных и было по группе значимо (до терапии энцефаболом - 4,9+0,38, после - 6,5+0,31, p<0,02). Данные динамики показателей при лечении энцефаболом по тесту чтения приведены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты обследования пациентов с эпилепсией по тесту чтения до и при лечении энцефаболом

Показатель	До лечения	После лечения энцефаболом	Р
Скорость, количество знаков в мин Количество ошибок Понимание текста, %	580,4±41,39 14,85±3,83 70,08±5,31	757,4±66,4 8,58±3,93 73,41±9,51	0,037* 0,000* 0,454
Примечание. Здесь и в табл. 2: цифры отражают M+m.

Значимое улучшение наблюдалось в отношении скорости чтения и количества ошибок. Хотя улучшение по пониманию текста было статистически не значимым, оно, однако, оказалось достаточным для нивелирования различий между группой нормы и пациентами, получавшими лечение энцефаболом (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение показателей здоровых и больных эпилепсией на фоне терапии энцефаболом по тесту чтения

Показатель	Здоровые	Больные	P
Скорость, количество знаков в мин Количество ошибок Понимание текста, %	821,1±30,9 3,5±0,52 91,08±2,56	757,4±66,4 8,58±3,93 73,41±9,51	0,331 <0,05* 0,421

Как видно из табл. 2, в результате лечения энцефаболом показатели скорости чтения и понимания текста приблизились к норме, а показатель количества ошибок, хотя и остался большим, чем в норме, но различия стали меньше, чем до лечения.

Обсуждение

Прежде всего отметим, что проведенное исследование показало достаточную валидность и чувствительность теста на скорость чтения и понимание текста при оценке нарушения когнитивных функций при эпилепсии. Он достаточно адекватно отражает различия между пациентами и здоровыми и динамику изменения когнитивного функционирования при лечении, в частности энцефаболом, и может быть использован, по крайней мере, для общей оценки эффекта лечебного препарата. Важно подчеркнуть, что использованный тест охотно и заинтересованно выполняется пациентами, поскольку в нем воспроизводятся реальные задачи, с которыми больные сталкиваются в жизни, не задевая личных моментов, к которым пациенты чувствительны из-за имеющейся у них стигматизации в связи с эпилепсией.

Исследование подтвердило наличие статистически значимого снижения когнитивных показателей у пациентов с эпилепсией и, соответственно, наличие потребности в их коррекции в дополнение к проводимой противоэпилептической терапии. Исследование 24 больных, получавших энцефабол, не подтвердило опасений по поводу возможного проконвульсивного его действия: не отмечено значимого ухудшения ни по показателю частоты припадков, ни по данным ЭЭГ. Это согласуется с отсутствием научных публикаций о проконвульсивном его действии. Более того, в литературе есть данные о том, что энцефанбол активирует глютаматдекарбоксилазу, тем самым увеличивая продукцию тормозного нейротрансмиттера ГАМК [13]. Соответственно этому показано также антиконвульсивное действие пиритинола при экспериментальной эпилепсии [12].

Наше исследование показало статистически значимое улучшение когнитивных показателей в тесте чтения текста у пациентов с эпилепсией под влиянием энцефабола, согласующееся с позитивными самооценками пациентов. Уменьшение мощности δ-активности в лобных и височных отделах правого полушария согласуется с описанным в литературе уменьшением мощности медленных патологических волн в ЭЭГ под влиянием пиритинола при деменции [8]. Уменьшение патологической δ-активности также согласуется с полученными в настоящем исследовании данными об улучшении когнитивных функций под влиянием энцефабола. В наименьшей степени нормализующее действие энцефабола сказалось на количестве ошибок при чтении. Это можно объяснить тем, что у большинства пациентов в ЭЭГ персистировала левосторонняя эпилептиформная височная активность, и ошибки при чтении вслух могут быть проявлением транзиторных когнитивных нарушений, непосредственно обусловленных разрядами, возникающими в ходе самой пробы, в то время как улучшение скорости чтения и понимания текста являются производными перманентного функционального состояния мозга, улучшающегося при лечении энцефаболом [1, 7].

У 2 (7,7%) пациентов отмечалось побочное действие в виде сыпи и зуда. В обоих случаях пациенты получали в базовой терапии два препарата: ламотриджин в комбинации с вальпроатом и ламотриджин с леветирацетамом. Известно, что ламотриджин нередко вызывает кожные реакции, причем наиболее часто - при комбинированной терапии. Это дает основание предполагать, что энцефабол мог сыграть роль провоцирующего этот эффект фактора. Каких-либо других побочных эффектов при лечении энцефаболом отмечено не было.

Таким образом, результаты настоящего исследования не подтверждают опасений относительно проэпилептического действия энцефабола и обоснованности противопоказаний к его применению для коррекции когнитивных нарушений при эпилепсии. Энцефабол улучшает самооценку когнитивных возможностей пациента, что подтверждается объективными данными при использовании теста чтения: уменьшается количество ошибок, нормализуется скорость чтения и понимание текста. Препарат хорошо переносится, но его с осторожностью следует применять у пациентов, получающих ламотриджин, особенно в политерапии, из-за возможности аллергических реакций. Для уточнения показаний к применению эецефабола при эпилепсии необходимы дальнейшие исследования.

ЛИТЕРАТУРА 1. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства (руководство для врачей). М: МЕДпресс-информ 2007.
2. Зиганов М.А. Скорочтение. М: Эксмо-пресс 2007
3. Зиганов М.А. Тест на скорость чтения и усвоение текста. Президентская школа скорочтения http://www.president-school
4. Пиритинол. Инструкция и применение //www.rlsnet /mnn_piritinol. html
5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. М: АстраФармСервис 2007; 1240: 1241.
6. Bartha L., Benke T., Bauer G., Trinka E. Interictal language functions in temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 808-814.
7. Carreno M., Donaire A., Sanchez-Carpintero R. Cognitive disorders associated with epilepsy: diagnosis and treatment. Neurologist 2008; 14: Suppl 1: 6-34.
8. Fischhof P.K.., Saletu B., Ruther E. et al. Therapeutic efficacy of pyritinol in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT) and multiinfarct dementia (MID). Neuropsychobiology 1992; 26: 65-70.
9. Haverkamp F., Hanisch Ch., Mayer H. et al. Evidence of a Specific Vulnerability for Deficient Sequential Cognitive Information Processing in Epilepsy. J Child Neurol 2001; 16: 901-905.
10. Mattes A., Schneble H. Epilepsien. Diagnostik und Terapie fur Klinik und Praxis. New York: Tieme Verlag 1992.
11. Mojs E., Gajewska E., Glowacka M., Samborski W. The prevalence of cognitive and emotional disturbances in epilepsy and its consequences for therapy. Ann Acad Med Stetin 2007; 53: 82-87.
12. Schmidt J. Comparative studies on the anticonvulsant effectiveness of nootropic drugs in kindled rats. Biomed Biochim Acta 1990; 49: 413-419.
13. Tursky T. Pyritinol and the enzymes of gamma-aminobutyric acid (GABA) synthesis and degradation. Physiol Bohemoslov 1988; 37: 135-143.
14. Zenkov L.R. Significance of EEG in treatment of epilepsy with valproic acide and carbamazepine. Epileptologia 2003; 11: 339-354.