Предупреждение!   Препарат рецептурного отпуска!  Использовать только после назначения врача!

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КСЕФОКАМОМ

Авторы:Парнес Е., Тарасова О., Красносельский М., Цурко В.
Издание: Московский государственный медико-стоматологический университет, Московский государственный университет им. М.Ломоносова

Результаты применения Ксефокама

У больных ревматоидным артритом (РА) чаще, чем в популяции в целом, отмечается повышение АД. В качестве причин повышения АД у больных РА рассматриваются:

- гипотеза дисфункции эндотелия, когда поврежденный в результате хронического воспаления эндотелий способствует избыточному образованию ангиотензина II;

- поражение почек в результате хронического аутоиммунного процесса с развитием почечной гипертонии;

Таблица 1. Показатели мониторирования АД у больных РА и артериальной гипертонией до (I) и после (II) лечения Ксефокамом (М± δ)

Показатель	I	II	p=
САД	139,9±13,52	127,9±14,52	0,0093
ДАД	75,7±10,71	71,0±10,82	0,037
Пульсовое АД	64,1±11,88	57,5±11,62	0,0458
Вариабельность САД	20,3±6,04	16,8±3,05	0,0336
Вариабельность ДАД	16,2±6,8	13,7±5,03	0,1468
Временной индекс САД	66,0±19,98	40,1±26,47	0,00083
Временной индекс ДАД	24,1±18,71	15,7±24,77	0,072
ЧСС	78,5±8,39	75,6±11,5	0,045
Суточный индекс САД	8,2±11,81	3,3±5,68	0,07
Суточный индекс ДАД	12,0±11,71	8,8±9,2	0,18

- хронический стресс на фоне постоянного болевого синдрома;

- прием нестероидных противовоспалительных препаратов, способных задерживать натрий и воду в циркуляторном русле, а также повреждать почки, что способствует формированию артериальной гипертонии;

- наследственно обусловленная артериальная гипертония, которая могло бы развиться у больных и без РА.

Таким образом, чтобы правильно подобрать лечение, врачу необходимо решить, вклад какого из этих механизмов является определяющим в развитии АГ у конкретного больного РА. Следующий вопрос: какое гипотензивное средство следует назначить, если известно, что эффект многих гипотензивных препаратов снижается на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

НПВП могут повышать АД и снижать эффективность гипотензивной терапии. В связи с этим был задуман эксперимент. На первом этапе предполагалось повысить АД длительным приемом НПВП, а затем сравнить действие гипотензивных препаратов разных групп на фоне приема НПВП.

По данным литературы, была определена максимальная доза диклофенака - наиболее распространенного НПВП, которая составила 10 мг/кг. В эксперименте 11 беспородных белых крыс поили 1% раствором поваренной соли, чтобы усилить эффект НПВП, внутрижелудочно через зонд 4 крысам вводили диклофенак из расчета 10 мг/кг 1 роз в день, 3 крысам - 5 мг/кг диклофенака; 4 крысы диклофенок или другие НПВП не получали. Косвенным осцилляционным методом определяли АД в хвостовой артерии крыс через каждые 2 нед. Достоверных отличий не получено. Через 5 нед после назначения соли и диклофенака крысам открытым способом путем катетеризации хвостовой артерии проводили непрерывное мониторирование АД в течение 1 ч. После этого крысам создавали иммобилизационный стресс, чтобы проверить, способствует ли прием НПВП повышению АД в этих условиях. Результаты представлены на рис. 1-2.

Рис.1. а - АД у крыс в покое после 5 нед приема диклофенака; б - АД у крыс во время стресса после 5 нед приема диклофенака

Рис.2. а - ЧСС у крыс в покое после 5 нед приема диклофенака; б - ЧСС у крыс во время стресса после 5 нед приема диклофенака

Как показано на рисунках, 5-недельный прием НПВП в максимальной и средней дозе не приводил к повышению АД ни в покое, ни в условиях стресса. Снижение частоты сердечных сокращений у крыс, получавших диклофенак, можно объяснить барорефлексом в ответ на повышение объема циркулирующей крови, т.е. отсутствие повышения АД связано с компенсаторными регуляторными механизмами.

Исходя из результатов этого опыта, мы запланировали другое исследование, которое исключало целый ряд методических вопросов, обусловленных проведением исследования на крысах, а не на людях.

Мы посчитали, что наибольший риск повышения АД на фоне приема НПВП имеют больные РА преимущественно пожилого возраста с уже имеющейся артериальной гипертонией. Выбор Ксефокама в качестве НПВП был достаточно случаен. В это время на кафедре проводились клинические испытания Ксефокама. Нас устраивало, что он является неселективным ингибитором ЦОГ, способным вмешиваться в синтез простагландинов, регулирующих сосудистый тонус и роботу почек. Исследование было спланировано таким образом, чтобы сначала оценить влияние Ксефокама на уровень АД, а затем через 1 мес лечения больных РА Ксефокамом назначить гипотензивный препарат и еще через 1 мес оценить его гипотензивный эффект.

Критериями включения больных в исследование были достоверный РА (по АРА, 1987) и наличие артериальной гипертонии в анамнезе. Критериями исключения из исследования служили: прекращение приема Ксефокама, прием Ксефокама в дозе большей или меньшей 12 мг/сут, изменение базисной противоревматической или гипотензивной терапии, неявка на повторное мониторировоние АД, наличие явной патологии почек или сердечной недостаточности.

Обследование больных, помимо рутинных методов, включало: суточное мониторирование АД и ЭКГ с расчетом показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР), которое проводили до назначения Ксефокама и через 28 дней после начала его приема.

Суточное мониторирование АД проводили в следующем режиме: днем - каждые 15 мин; ночью - каждые 30 мин. Анализ ВСР осуществляли в активный и пассивный (сон) период суток. Рассматривали следующие показатели ВСР: SDNN (CLV) - стандартное отклонение длительности нормальных RR-интервалов, PNN50% - процент пар нормальных RR-интервалов, отличающихся более чем на 50 мс, HRVTi - триангулярный индекс, а также показатели спектрального анализа ВСР: мощность низкочастотного спектра - коэффициент LF, отражающий симпатическое влияние на ВСР, мощность высокочастотного спектра - коэффициент HF, отражающий парасимпатическое влияние на ВСР отношение LF к HF и общую мощность воздействия на ритм сердца.

В исследование включено 14 больных РА, средний их возраст составил 66,4±8,2 года. Активность заболевания I степени было у 8 больных; II степени - у 5 и III степени - у 1; I стадия заболевания констатирована у 2, II стадия - у 3, III стадия - у 6 и IV стадия - у 3 больных; серопозитивный вариант РА был у 12 больных. Длительность заболевания РА составляло от 5 мес до 22 лет (в среднем - 10,7±7,97 года). Непосредственно перед исследованием НПВП принимали 7 больных, базисный препарат более 6 мес получали 7 больных, гипотензивный препара т- 5. Коррекцию базисной и гипотензивной терапии ни перед, ни во время исследования не проводили. Исходя из критериев артериальной гипертонии, по данным суточного мониторирования (по J. Staessen, 1998), у 12 больных отмечено повышение АД, у 2 больных в момент исследования АД было нормальным.

Таблица 2. ВСР у больных РА с артериальной гипертонией до (I) и после (II) лечения Ксефокамом (М± δ)

Показатель	Активный период		p=	Пассивный период		p=
	I	II		I	II
LF	181±103	274±144	0,04	270,58±184,45	447±293	0,0277
HF	135±126	252±323	0,1	208,67±187,51	321±230	0,0129
LF/HF	1,92±1,12	1,7167±0,93	0,222	1,9333±1,0594	1,8417±1,1024	0,3963
Общая мощность	982,5±542,1	1480,7±840,7	0,003	1255±686,29	1925,6±1145,7	0,032
SDNN	89,08±26,55	105,25±35,11	0,37	68,75±14,9	87,583±31,896	0,012
PNN50%	5,33±6,44	6,925±8,85	0,26	4,55±5,456	8,408±9,853	0,04
HRVTi	22,83±9,23	26,25±8,44	0,047	14,75±3,166	17,92±3,965	0,014

На фоне лечения Ксефокамом (табл. 1) отмечено достоверное снижение среднесуточного систолического АД (САД) с 139 до 127,9 мм рт. ст. (р=0,0094), временного индекса САД с 66 до 40,1 (р=0,00084), при этом вариабельность САД снизилась с 20,3 до 16,8 (р=0,034). Снижение диастолического АД (ДАД) было менее значимо - с 75,7 до 71 мм рт.ст. (р=0,038). Снижение вариабельности ДАД оказалось недостоверным (р=0,14). Пульсовое АД снизилось с 64,1 до 57,5 мм рт.ст. Только у 1 больной отмечено достоверное повышение среднесуточного САД и ДАД (на 17 и 8,3 мм рт.ст., соответственно). На фоне лечения ЧСС снизилась с 78,5 до 75,6 в минуту (р=0,045). Суточный индекс САД имел тенденцию к снижению (р=0,07), а снижение суточного индекса ДАД было недостоверным (р=0,18). Снижение АД отмечено как у принимавших другие НПВП, так и у тех, кто более 6 мес до начала лечения Ксефокамом не принимал другие НПВП.

Итак, Ксефокам в среднетерапевтической дозе у больных РА в сочетании с АГ может способствовать снижению АД.

Учитывая снижение, хотя и недостоверное, суточного индекса САД и ДАД, что может отражать неблагоприятные изменения в органах-мишенях, мы решили изучить функциональное состояние сердца на фоне лечения Ксефокамом по результатам оценки ВСР.

В проведенном нами ранее исследовании показателей ВСР у больных с неосложненной гипертонической болезнью (ГБ) и у больных ГБ с явлениями декомпенсации органов-мишеней было установлено, что при осложненной ГБ отмечается более низкая ВСР, не происходит снижения показателя LF/HF ночью, а мощность низкочастотного и высокочастотного спектра в пассивный период увеличивается незначительно или снижается. У больных гипертонической болезнью без осложнений в пассивный период значительно возрастало мощность показателей как низкочастотного, так и высокочастотного спектра, при этом происходило существенное снижение LF/HF. Исходя из этого, мы пришли к выводу, что при неосложненной ГБ ночью АД снижается, сердце "отдыхает", что сопровождается ростом показателей ВСР и улучшением баланса влияния симпатической и парасимпатической системы на ритм сердца. Поэтому для оценки функционального состояния сердца на фоне приема Ксефокама у больных РА мы выбрали показатели ВСР в активный и пассивный период суток (табл. 2).

Как видно из табл. 2, у больных РА с АГ на фоне лечения Ксефокамом достоверно увеличились мощность низкочастотного спектра ВСР как днем, так и ночью, о также мощность высокочастотного спектра ВСР во время сна. Это привело к тому, что общая мощность воздействия на ВСР достоверно возросла и в активный, и в пассивный период суток, что сопровождалось достоверным увеличением триангулярного индекса и в активный, и в пассивный период суток, а SDNN достоверно увеличилось в пассивный период суток. И хотя отношение LF/HF на фоне лечения Ксефокамом не изменилось, мы рассматриваем подобные изменения показателей ВСР как положительное влияние Ксефокама на функциональное состояние сердца.

Результаты первого этапа исследования позволили отказаться от второго этапа, на котором к лечению Ксефокамом следовало добавить гипотензивный препарат, так как большинству больных РА корректировать АД было не нужно. В связи с полученными результатами возникает много вопросов:

- С чем связан гипотензивный эффект Ксефокама?

- Почему наши результаты противоречат общепринятому мнению о способности НПВП вызывать повышение АД? - Может быть, гипотензивный эффект Ксефокама проявляется только у больных РА с АГ?

- Подобный эффект свойствен только Ксефокаму или еще каким-нибудь НПВП?

На многие вопросы у нас пока нет ответа. Однако высказать предположение о механизме гипотензивного эффекта ксефокома по результатам исследования можно. Учитывая, что Ксефокам оказывает мощное анальгетическое действие, сопоставимое с эффектом наркотических анальгетиков, можно предположить, что снижение АД обусловлено уменьшением болевого синдрома, а следовательно, стрессорного влияния боли на психику и уровень АД. В пользу этого предположения свидетельствует часто встречающийся у больных РА вариант АГ: резко выраженная вариабельность САД, преимущественное повышение САД, сопровождающееся тахикардией, четко выраженный эффект "белого халата", т.е. этот вариант повышения АД носит гиперадреналовый характер. Как видно из результатов исследования, у больных РА с АГ на фоне лечения Ксефокамом в большей степени снизились САД и вариабельность САД, ЧСС, что подтверждает существенную роль гиперадреналового механизма в возникновении АГ у этой категории больных РА. Улучшение функционального состояния сердца на фоне лечения Ксефокамом можно объяснить уменьшением болевого синдрома ночью, а также благоприятным воздействием Ксефокама на эндотелий сосудов благодаря его противовоспалительному эффекту. Недостоверное снижение суточного индекса САД может указывать на то, что Ксефокам все-таки способен задерживать натрий и воду в организме, однако его противовоспалительные и анальгетические свойства значительно "перевешивают" это негативное явление, в результате чего происходит снижение АД.

Итак, Ксефокам в средних терапевтических дозах способен вызвать снижение АД у больных РА в сочетании с артериальной гипертонией. На фоне лечения Ксефокамом, по данным ВСР, происходит улучшение функционального состояния миокарда. Гипотензивный эффект Ксефокама обусловлен уменьшением болевого синдрома.