Предупреждение!   Препарат рецептурного отпуска!  Использовать только после назначения врача!

Опубликовано в журнале:
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ № 5, 2005

ЛОРНОКСИКАМ (КСЕФОКАМ) КАК СРЕДСТВО ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА СРЕДИ ДРУГИХ НПВП

Авторы: В. В. Петрова, Н. А. Осипова, В. А. Береснев, Т. В. Долгополова, В. И. Бирюков, Е. В. Торчинская,
МНИОИ им. П. А. Герцена, Москва

Введение

В последние годы нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) нашли широкое применение в анестезиологии в качестве компонента периоперационной антиноцицептивной защиты пациента. Доказана их роль в снижении интенсивности послеоперационного болевого синдрома (ПОБС) и потребности в опиоидном анальгетике [1, 2, 6, 7, 11, 18, 23, 25, 28-30]. По данным проведенных исследований, в основе защитного антиноцицептивного действия НПВП лежит их ингибирующий эффект на продукцию простагландина Е₂ (ПГЕ₂) в поврежденных тканях, являющегося непосредственным нейрохимическим медиатором нескольких компонентов воспалительной реакции: боль, локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов, гипертермию и другие эффекты [4, 14-16, 19, 22]. При взаимодействии ПГЕ₂ с периферическими болевыми рецепторами в ране происходит их сенсибилизация к действию основного трансдьюсера боли в поврежденных и воспаленных тканях брадикинина [8, 9, 12, 24], а также к другим алгогенам (гистамин, катехоламины и др.) и механическим воздействием за счет пониженного порога болевой чувствительности.

Известно, что НПВП относятся к классу неселективных ингибиторов фермента циклооксигеназы (ЦОГ), т. е. ингибируют как ЦОГ₂, ответственную за синтез ПГЕ₂, так и ЦОГ₁ участвующую в регуляции ряда физиологических функций - целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функция тромбоцитов, почечный кровоток. Следствием не селективности действия НПВП на ЦОГ является наличие у них не только полезного - анальгетического и противовоспалительного эффекта, но и побочных свойств, которые следует учитывать, назначая НПВП конкретному пациенту, у которого могут быть определенные ограничения или противопоказания к применению данного класса препаратов. Этому посвящена обширная литература, так как НПВП широко применяются во всех областях медицины. Эти препараты быстро всасываются в кишечнике, подвергаются метаболизму в печени и выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. После проникновения в кровь НПВП связываются белками плазмы (более 90%), НПВП не вызывают развития депрессии дыхания и сознания, поэтому могут применяться как в составе премедикации (профилактическая анальгезия), так и в раннем постнаркозном периоде [12, 13, 17, 21, 23]. Наиболее известным побочным действием терапии НПВП является раздражение слизистой желудка с возможным эрозированием, реже возникают геморрагические явления, снижение диуреза, тенденция к бронхоспазму. Несмотря на возможные побочные свойства, НПВП широко востребованы в медицине, а в последние 10 лет прочно вошли в анестезиологическую практику.

На современном этапе актуальным остается вопрос о выборе оптимального препарата среди многочисленных НПВП. В нашей практике эти препараты (аспизол, ацелизин, разные препараты кеторолака, кетопрофена) широко применяются для периоперационной анальгезии около 20 лет с хорошим результатом и без каких-либо осложнений, что нашло свое отражение в многочисленных публикациях МНИОИ им. П. А. Герцена [8-12]. Опыт института по использованию предупреждающей и послеоперационной анальгезии у онкохирургических больных превышает 10 000 наблюдений. В значительной степени благодаря этому мы не имеем сильно выраженного послеоперационного болевого синдрома у онкохирургических больных, в том числе после длительных и травматичных оперативных вмешательств. Настоящая работа посвящена лорноксикаму (ксефокаму) в системе периоперационной антиноцицептивной защиты пациента и его сравнительной оценке с другими НПВП (кеторолак, кетопрофен).

Лорноксикам - НПВП из группы оксикамов -хлортеноксикам (ксефокам фирмы "Никомед", Дания). По данным литературы, препарат превосходит другие оксикамы по ингибированию циклоксигеназ, причем примерно в одинаковой степени блокирует ЦОГ₁, и ЦОГ₂, занимая промежуточное положение в классификации НПВП по принципу селективности их ингибирования [3, 4, 20]. Препарат обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием. Анальгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли. Преимуществом препарата перед большинством других НПВП является возможность внутривенного введения. Есть сведения, что при внутривенном введении препарат повышает уровень эндогенных опиоидов динорфина и бета-эндорфина, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма [26, 27]. При внутримышечном введении максимальный уровень препарата в плазме отмечается через 15 мин, т. е. анальгезия может быть достигнута быстро. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно через кишечник и частично почками. Период полувыведения составляет 3-5 ч [3].

Считают, что при пероральном приеме у пациентов с послеоперационными болями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена и 650 мг аспирина [3, 14].

Материал и методы

Сравнительное исследование разных НПВП как средств периоперационной анальгезии проведено у 140 онкохирургических больных преимущественно среднего и пожилого возраста (51 ± 10,9 года) с разнообразной сопутствующей патологией (II-III ASA), которым в условиях общей анестезии (мидазолам, пропофол, фентанил, калипсол в сбалансированных дозах) выполнены обширные онкологические операции на органах брюшной полости (у 60), малого таза (у 46), головы и шеи (у 34). Из исследования исключали пациентов с язвенной болезнью, бронхиальной астмой, нарушением функции почек, геморрагическими проявлениями. В этом исследовании нас особенно интересовал лорноксикам (ксефокам), опыта работы с которым мы ранее не имели. Его сравнивали по эффективности и переносимости с хорошо себя зарекомендовавшими в этой области препаратами кетопрофена и кеторолака. Все НПВП применяли по принципу preemptive analgesia с профилактическим внутримышечным введением терапевтической дозы анальгетика за 40-60 мин до начала операции и дальнейшим продолжением этой базовой терапии после операции. 30 больных получали после операции кеторолак (кетанов 60-90 мг/сут), 30 - кетопрофен/кетонал (200 мг/сут), 20 - кетопрофен/артрозилен (320 мг/сут), 30 - лорноксикам (ксефокам 16 мг/сут). Контрольную группу составили 30 пациентов, не получавших НПВП. У больных всех групп в схему анестезии (начиная с этапа индукции) включали еще один антиноцицептивный агент - ингибитор кининогенеза контрикал (суммарная доза 50 000-60 000 АТрЕ) и продолжали его введение в течение 2 сут после операции (30 000 АТрЕ/сут). Все группы были сопоставимы по характеру оперативных вмешательств, физическому состоянию, возрасту и полу пациентов.

Таблица 1 Послеоперационная анальгезия ксефокамом после введения первой дозы анальгетика

Вид онкологических операции	Интенсивность боли (баллы ШВО)		Продолжительность анальгезии, ч
	до введения	через час после введения
Абдоминальные (n = 14)	2,1 ± 0,35	1,2 ±0,9*	8,2 ± 1,4
Гинекологические (n = 10)	1,9 ±0,53	0,8 ± 0,6*	9,4 ± 1,8
При ОГШ (n = 6)	1,3 ± 0,47	0,5 ±0,76*	10,2 ±2,3

Примечание. ОГШ - опухоли головы и шеи, * - р < 0,05 при сравнении с исходным показателем.

НПВП лорноксикам (ксефокам) исследован нами для профилактики и лечения ПОБС у 30 онкологических больных 23-73 лет (в среднем 51,3 ± 10,9 года), 16 женщин и 14 мужчин, перенесших радикальные оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза, головы и шеи.

Профилактическая доза НПВП в составе премедикации за 1 ч до начала операции в сочетании с дормикумом и атропином в общепринятых дозах составила для кстанова 30 мг, кетонала 100 мг, артрозилена 160 мг, ксефокама 8 мг внутримышечно.

Обезболивание каждым НПВП, выполнявшим роль базисного анальгетика, продолжали в послеоперационном периоде, по показаниям дополняя его опиоидом средней потенции трамадолом (трамал) или мощным опиоидом бупренорфином (бупранал) в зависимости от травматичности операции. По окончании операции тактика послеоперационного обезболивания была следующей: при появлении первых признаков послеоперационной боли вводили соответствующий НПВП в терапевтической дозе, аналогичной предоперационной, внутримышечно. В дальнейшем на фоне базовой анальгезии НПВП применяли опиоидный анальгетик. В отношении ксефокама придерживались рекомендуемой максимальной суточной дозы 16 мг, т. е. 2 раза по 8 мг.

Качество послеоперационной анальгезии ксефокамом и другими НПВП [9-11] оценивали по шкале вербальных оценок - ШВО (0 - боли нет, 1 балл - слабая боль при движении, 2 балла - слабая боль в покое и умеренная при движении, 3 балла - умеренная боль в покое и сильная при движении, 4 балла - сильная боль в покое и очень сильная боль при движении) и по суточной потребности в опиоиде (бупранал, либо трамал). Учитывали побочные эффекты НПВП. Проводили непрерывный мониторинг АД, ЧСС, SpO₂, ЭКГ и динамическое наблюдение за показателями кислотно-основного состояния, основными биохимическими показателями; для оценки возможного увеличения кровоточивости под влиянием НПВП использовали метод электрокоагулографин. Для чистоты исследования и предотвращения геморрагических осложнений антикоагулянты (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин) пациентам, получавшим НПВП, не назначали.

Результаты исследований и их обсуждение

Учитывая ранее публиковавшиеся нами результаты периоперационной анальгезии препаратами кеторолака и кетопрофена, здесь мы заострили внимание на ксефокаме и сравнили его по основным критериям с вышеуказанными препаратами. После окончания операции болевой синдром отсутствовал у больных, получивших профилактическую дозу ксефокама, равно как и других НПВП, в течение первых 2-3 ч после операции. Первую послеоперационную дозу ксефокама 8 мг внутримышечно вводили в отделении интенсивной терапии при появлении первых признаков боли, не дожидаясь ее усиления (табл. 1). Интенсивность первой послеоперационной боли колебалась от 1,3 до 2,1 балла (т. е. от слабой до умеренной) в зависимости от характера выполненной операции. Объективизацию эффекта ксефокама проводили через 1 ч после его введения.

Через час после введения первой послеоперационной дозы ксефокама интенсивность болевого синдрома снижалась вдвое и более у всех больных, а у большинства гинекологических и у всех больных ОГШ он практически отсутствовал на протяжении 8-10 ч. Качество анальгезии расценено как отличное или хорошее. При последующем появлении боли (до истечения 1-х суток после введения первой (профилактической) дозы ксефокама)) обезболивание продолжали одним из опиоидов: трамал или бупранал в зависимости от травматичности операции с дальнейшим продолжением сочетанной аналгезии ксефокамом и опиоидом. Оценка качества аналгезии выполнена на 2-е сутки послеоперационного периода (табл. 2 и 3).

Таблица 2 Показатели аналгезии в послеоперационном периоде у больных, получавших ксефокам (плюс трамал) в сравнении с другими НПВП

Показатель	Ксефокам (16 мг/сут)	Кетоирофсн (кетонал, артрозилен) (200/320 мг/сут)	Кеторолак (кетанов) (60-90 мг/сут)	Без НПВП
Трамал, мг/с	180 ± 75,2* (100-300)	220 ± 66,7* (200-300)	225 ± 47,3* (200-300)	385 ± 44,4 (400-600)
Интенсивность боли, баллы	0,8 ± 0,2	0,7 ± 0,5	0,7 ± 0,4	0,8 ± 0,3
Длительность полноценной анальгезии, ч	11,9 ± 0,2*	10,2 ± 1,7*	7,85 ± 0,678	6,65 ± 0,88

Примечание. Здесь и в табл. 3: * - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

Таблица 3 Показатели аналгезии в послеоперационном периоде у больных, получавших ксефокам (плюс бупранал) в сравнении с другими НПВП

Показатель	Ксефокам (16 мг/сут)	Кетопрофен (кетонал, артрозилен) (200/320 мг/сут)	Кеторолак (кетанов) (60-90 мг/сут)	Без НПВП
Бупранал, мг/сут	0,43 ± 0,02*** (0,3-0,6)	0,59 ± 0,01* (0,6-0,9)	0,67 ± 0,02* (0,6-0,9)	0,87 ± 0,33 (0,9-1,2)
Интенсивность боли, баллы	1,1 ± 0,2	1,2 ±0,3	0,9 ± 0,4	1,3 ± 0,4
Длительность полноценной аналгезии, ч	11,4± 1,4*	10,1 ± 2,1*	7,6 ± 0,34*	7,5 ± 1,8

Примечание. **- p < 0,05 по сравнению с другими НПВП.

У больных, перенесших операции средней травматичности (онкогинекологические и при ОГШ), послеоперационную аналгезию осуществляли ксефокамом в сочетании с трамалом (см. табл. 2).

Как следует из табл. 2, средняя суточная доза трамала у подавляющего большинства больных на фоне базовой аналгезии ксефокамом была ниже 200 мг (обычно 2 внутримышечные инъекции по 100 мг), у 4 больных из группы ОГШ и 2 онкогинекологических больных - 100 мг и у 3 онкогинекологических больных, которым выполнено оперативное вмешательство в объеме расширенной экстирпации матки с придатками и тазовой лимфаденэктомией, - 300 мг. Это обеспечило хорошую или отличную аналгезию у всех больных. Средняя интенсивность боли составила 0,8 балла (от 0 до 2 баллов). В большинстве (8) наблюдений оценка боли соответствовала слабой или незначительной (менее 1 балла), у 5 пациентов боль полностью отсутствовала и у 3 была умеренной (2 балла). Побочных эффектов в этой группе больных не наблюдали. В группах с кетопрофеном и кеторолаком суточная доза трамала также не превысила 300 мг и была несколько выше, чем в основной группе, однако различие статистически недостоверно. В контрольной группе (без использования НПВП) доза трамала была достоверно почти вдвое выше, чем в группах с НПВП. Побочных эффектов, связанных с применением ксефокама, как и других НПВП, не отмечали. Во всех группах были отдельные случаи тошноты на фоне сочетанного эффекта НПВП и трамала (связь этого симптома с конкретным препаратом установить трудно).

Показатели послеоперационного обезболивания ксефокамом в сочетании с бупраналом (бупренорфином) у больных, перенесших обширные радикальные абдоминальные и торакальные операции, в сравнении с другими исследованными анальгетиками представлены в табл. 3.

У больных, планово получавших ксефокам для послеоперационного обезболивания, суточная доза бупранала у большинства пациентов составила 0,6 мг (т. е. 2 раза в сутки по 0,3 мг), а у двух ослабленных абдоминальных больных пожилого возраста (72 и 73 лет) - 0,3 мг. Указанные дозы бупранала, как и трамала, значительно ниже применяемых после подобных операций при моноанальгезии бупренорфином, по данным литературы и собственным исследованиям [3, 5, 10-12]. Для бупренорфина суточная послеоперационная доза при таких операциях составляет 1,2 мг, а трамала не менее 400-600 мг, т. е. на фоне профилактического и послеоперационного применения ксефокама потребность в опиоидах снижается в среднем в 2 раза (р < 0,05). Качество аналгезии на 2-е сутки после операции оценено как отличное (9 пациентов) или хорошее (5 пациентов). Показатели кровообращения, газообмена и метаболизма у всех больных были стабильными и не изменялись под воздействием ксефокама. Побочных эффектов, связанных с введением ксефокама, не замечено.

Ни в одном случае не были превышены рекомендуемые суточные дозы ксефокама, трамала и бупренорфина. В сравнении с кеторолаком (кетанов) и кетопрофеном (кетонал, артрозилен) [9-11] установлено, что превентивное введение всех исследованных НПВП перед операцией с продолжением плановой терапии в послеоперационном периоде значительно снижает интенсивность болевого синдрома (средние значения интенсивности послеоперационной боли в разных группах не превышали слабой степени) и уменьшает потребность в опиоидном анальгетике. В группах с кеторолаком и кетопрофеном потребность в бупранал е снижалась на 30% в сравнении с контрольной группой, а в группе с лорноксикамом (ксефокамом) - на 50% (р < 0,05). Следует отметить небольшую дозу бупранала и в контрольной группе (без НПВП), что можно объяснить дополнительным плановым использованием контрикала, также являющегося анальгетиком периферического действия, ингибирующим продукцию брадикинина. Благодаря низким дозам опиоидов не отмечено их существенных побочных эффектов. У некоторых больных наблюдалась только седация легкой степени (1 балл). Побочных симптомов, связанных с применением всех исследованных НПВП, не отмечено. Длительность применения всех НПВП в послеоперационном периоде не превышала 5-7 сут, что мы считаем важным условием предотвращения возможных осложнений терапии НПВП.

Как описано выше, НПВП могут оказывать влияние на систему гемостаза в виде снижения агрегации тромбоцитов и усиления кровоточивости. Для уточнения влияния ксефокама на систему гемостаза нами использован метод электрокоагулографии и наблюдение за динамикой общего анализа крови (число тромбоцитов) в течение всего периода исследования. Следует еще раз подчеркнуть, что ксефокам использовался нами только в рекомендуемых инструкцией терапевтических дозах.

Динамика показателей электрокоагулограммы на фоне терапии ксефокамом представлена в табл. 4.

Таблица 4 Динамика показателей свертываемости крови на этапах обезболивания ксефокамом (n = 15)

Показатель	Этап исследования
	исходный	после премедикации с ксефокамом	перед введением 2-й дозы ксефокама	через 1 ч после 2-й дозы ксефокама
ВНС	4 мин 02 с ± 1 мин 54 с	4 мин + 1 мин 23 с	3 мин 19 с + 0 мин 27 с	4 мин 1 с ± 0 мин 53 с
ВОС	6 мин 04 с ± 1 мин 48с	6 мин 42 с ± 0 мин 54 с	5 мин 11 с ± 0 мин 42 с	5 мин 20 с ± 0 мин 28 с
ПС	2 мин 36 с ± 1 мин 30 с	3 мин 44 с ± 1 мин 24 с	3 мин 24 с ± 1 мин 31 с	2 мин 48 с ± 1 мин 32 с
ВНФ	-	11 мин 46 с ± 0 мин 55 с	9 мин 36 с ± 1 мин 24 с	10 мин 42 с ± 1 мин 38 с

Примечание. ВНС - время начала свертывания крови (норма: 2 мин 29 с-4 мин 10 с), БОС - время окончания свертывания крови (норма: 5 мин 03 с-7 мин 03 с), ПС - продолжительность свертывания крови (норма: 2 мин 00 с-3 мин 30 с), ВНФ - время начала фибринолиза (норма: 7 мин 10 с-9 мин 35 с).

Исходные показатели ВНС и ВОС находились в пределах нормальных значений, а ПС, приближавшаяся к нижней границе нормы и отсутствие фибринолиза у всех пациентов, указывали на гиперкоагуляцию, свойственную онкологическим больным. После премедикации, в 1-е и 2-е сутки после операции на фоне терапии ксефокамом все показатели свертывания крови достоверно не отличались от исходных. Положительным сдвигом является появление фибринолиза начиная с этапа премедикации. В целом полученные данные говорят об отсутствии данных за изменение гемокоагуляции под действием ксефокама у исследованных больных. Аналогичные данные получены нами при исследовании кеторолака и кетопрофена (артрозилена) [9, 11]. В общем анализе крови не было зафиксировано ни одного случая тромбоцитопении при применении ксефокама и других исследованных НПВП (кетопрофена и кеторолака) в рекомендуемых терапевтических дозах в течение кратковременной терапии. При применении всех исследованных НПВП не наблюдали клинически выраженных побочных эффектов, которые можно было связать именно с действием НПВП.

Выводы

1. Пред- и послеоперационное применение НПВП является важным звеном в достижении полноценного послеоперационного обезболивания в онкохирургии.

2. Одним из наиболее эффективных НПВП в профилактике и лечении послеоперационной боли является лорноксикам (ксефокам), который при использовании в терапевтических дозах снижает потребность в сильном опиоиде бупренорфине после обширных онкологических операций на 50% (против 30% при использовании препаратов кеторолака и кетопрофена).

3. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (кетопрофен, кеторолак, лорноксикам) для профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома достоверно не изменяет показатели гемокоагуляции.

4. Кратковременный курс периоперационной терапии НПВП при строгом соблюдении индивидуальных противопоказаний и ограничении к их назначению не сопровождается осложнениями и побочными эффектами.

Список литературы
1. Гельфанд Б, Р., Кириенко П. А,, Леванович Д. А., Борзенко А. Г. II Вести, интенсив, тер. - 2002. - № 4. - С. 83-88.
2. Гельфанд Б. Р., Кириенко П. А., Черниенко Л. Ю., Борзенко А. Г. II Анестезиол. и реаниматол. - 2003. - № 5. -С. 59-63.
3. Ксефокам (лорноксикам). Новый обезболивающий противовоспалительный препарат. Монография по продукту. - М., 1998.
4. Лебедева Р. Н., Никода В. В. Фармакотерапия острой боли. -М., 1998.
5. Никода В. В., Маячкин Р. Б., Бондаренко А. В. // Анестезиол. и реаниматол. - 2003. - № 5. - С. 56-59.
6. Овечкин А. М., Гнездилов А. В., Кукушкин М. Л. и др. // Анестезиол. и реаниматол. - 2000. - № 5. - С. 71-76.
7. Овечкин А. М., Карпов И. А., Люосев С. В. // Анестезиол. и реаниматол. - 2003. - № 5. - С. 45-50.
8. Осипова Н. А., Свиридов С. В, // Анестезиол. и реаниматол. - 1992. - № 2. - С. 3-9.
9. Осипова Н. А. // Анестезиол. и реаниматол. - 1998. - № 5. - С. 11-15.
10. Осипова И. А., Вересаев В. А., Ветшева М. С., Долгополова Т. В. Ц Анестезиол. и реаниматол. - 1999. - № 6. - С. 71-74.
11. Осипова Н. А., Петрова В. В., Вересаев В. А. и др. // Анестезиол. и реаниматол. - 1999. - № 6. - С. 13-18.
12. Осипова Н. А., Вересаев В. А., Петрова В. В. и др. // Анестезиол. и реаниматол. -- 2002. - № 4. - С. 23-26.
13. Свиридов С. В., Буткевич А. Ц., Рычкова С. В. и др. //Анестезиол. и реаниматол. - 2003. - № 5. - С. 50-55.
14. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Нестероидные противовоспалительные средства: Метод. пособие. - Смоленск, 1997.
15. Хоббс Г. // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии: Освежающий курс лекций. - Архангельск, 1998. - С. 169-174.
16. Чичасова Н. В., Насонов Е. Л., Имаметдииова Г. Р. // Фарматека. - 2004. - № 19-20.
17. Эпштейн С. Л., Николаев И. В. // Вестн. интенсив. тер. - 1999. - № 4. - С. 5.
18. Amata А. О. // Abstracts of 8-th Congress on Pain. - Vancouver, 1996. - P. 265.
19. Brune K. // Pain 2002 - an Updated Review. - Seattle, 2002. - P. 365-379.
20. Charlton J. E. // Pain 2002 - an Updated Review. - Seattle, 2002. - P. 351-355.
21. Dionne R. A., Gordon S. M., Tahara M. et al. // J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 39, N 2. - P. 131-138.
22. Fletcher D., Zetiaoni P., Monin S. et al. // Pain. - 1995. -Vol. 61. - P. 291-297.
23. Forrest J. В., Camu F., Greer I A. et al. // Br. J. Anaesth. -2002. - Vol. 88, N 2. - P. 227-233.
24. Hill R. G. I/ Pain 1999 - an Updated Review. - Seattle, 1999. - P. 391-395.
25. Kehlet H. // Pain 1999 - an Updated Review. - Seattle, 1999. - P. 459-462.
26. Kullich W., Klein G. // Actuel Rcumatol. - 1992. - Vol. 17. -P. 128-132.
27. Maddalena M. L., Loureiro S. S., Qulici P. H., Barbosa L. C. // Book of Abstracts II Congress "Pain in Europe". - Barselona, 1997. - P. 147-148.
28. Mather L. // Abstracts of 13-th World Congress of Anaesthesiologists. - Paris, 2004. - L13 (8p).
29. Niv D. // Pain 1996 - an Updated Review. - Seattle, 1996. - P. 173-185.
30. Priya V., Divatia J. V., Screen R., Upadhye S. // Postgrad. Med. - 2002. - Vol. 48, N 2. - P. 109-112.