Проспан ^®. Научный обзор

“Scitntific compendium”

---

| |

2. Лекарственное средство растительного происхождения Проспан (Prospan^®)

В связи с тяжелыми приступами кашля у своей дочери, страдавшей от коклюша, д-р Карл Энгельгард (Karl Engelhard), фармацевт и владелец компании «Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG» в 3-м поколении, в 1949 году начал исследования лечебных свойств растения Hedera helix , которое было известно своим свойством устранять кашель.

В ходе исследований ученые из лаборатории Энгельгарда обнаружили, что листья – это та часть Hedera helix , в котором содержится наивысшая концентрация активных ингредиентов растения. Для получения действующего вещества препарата Prospan^® был разработан специальный метод экстракции. Так в 1950 году появился первый лекарственный препарат Prospan^® (капли Prospan^®). Дальнейшие научные исследования привели к разработке других лекарственных форм, например, Сироп от кашля Prospan^® (продается в Германии с 1991 г.) – не содержащий алкоголя, сахара и красителей экстракт плюща, который к тому же имеет очень приятный вишневый вкус, и поэтому особенно хорошо воспринимается детьми. Сегодня доступны и другие лекарственные формы, включая шипучие таблетки от кашля, суппозитории, таблетки и жидкость в пакетиках.

Рациональная фитотерапия

Термин «phytopharmaka» (от греческого «phyton» = растение и «pharmakon» = лекарство) может дословно переводиться как «растительное лекарство». С научной точки зрения термин «phytomedicine» (фитопрепарат) определяется следующим образом:

Фитопрепараты являются лекарственными средствами, которые в качестве действующего вещества содержат компоненты только растительного происхождения (это могут быть надземные части, экстракты, выжатый сок или дистилляты) и которые применяются в рамках рациональной фитотерапии. Выделенные из растений отдельные вещества (например, морфин) и лекарства, применяемые в гомеопатии, антропософии и при других особых видах лечения не рассматриваются в качестве фитопрепаратов.

Фитотерапию определяют следующим образом:

Фитотерапия – это метод медикаментозного лечения, основанный на рациональном, аллопатическом использовании лекарственных средств из растительного сырья.

Одной из особенностей фитотерапии является то, что сырьем [для лекарственного препарата] является само растение или его надземная часть, и, следовательно, отдельные вещества [из него] фитотерапевтическими средствами не считаются. Исходя из этого определения, видно существенное отличие [фитотерапии] от гомеопатии и антропософской терапии, где также используются препараты из растений, но готовят их с использованием другого метода.

«Растительные препараты» используются для производства лекарственных средств растительного происхождения (фитопрепаратов):

Фитопрепараты – это части растений, переработанные в удобное для хранения состояние посредством высушивания, и продукты, извлеченные из растений без разделения по органической структуре, например смолы, жиры, эфирные масла и т.д.

По смыслу своего предназначения (рациональное лечение) фитопрепараты сродни химическим лекарственным препаратам. В связи с этим, к ним применяются те же требования нормативно-правового регулирования в плане эффективности и безопасности, как для конкретных химически веществ ¹³.

Тем не менее, существуют значительные различия в природе этих лекарственных форм. В то время как химически определенные вещества часто рассматриваются как отдельные [лекарственные] субстанции или комбинации из нескольких субстанций, лекарственные средства из растительного сырья являются очень сложными многокомпонентными смесями из сотен ингредиентов. В результате для соблюдения требований к качеству лекарственных средств в этом случае требуется использование более тщательного анализа¹⁴. Согласно «Примечанию к Руководству по качеству лекарственных препаратов из растительного сырья» ¹³ в качестве действующего вещества у фитопрепаратов рассматривается лекарственная субстанция или препарат в целом.
Фитопрепарат Prospan^® является лекарственным средством, содержащим в качестве действующего вещества экстракт листьев плюща, который производится с использованием специального стандартного метода из высушенных и нарезанных листьев плюща, обеспечивающих стабильное качество этого средства. Сушеные и нарезанные листья плюща подвергают экстракции 30 %-м этанолом, при которой активные ингредиенты плюща переходят в состав экстрагента. Этот метод известен как спиртовая экстракция. Для получения той или иной рецептуры Prospan^® с экстрактом из сухих листьев плюща в последующем этот жидкий экстракт, обогащенный активными ингредиентами из плюща, подвергают высушиванию. Полученный таким образом остаток (т.н. сухой экстракт) не содержит алкоголя.

В целом, экстракты, получаемые этим методом, в соответствии с указаниями Европейской фармакопеи классифицируются по остаточному количеству растворителя:

• Настойки
• Жидкий экстракт
• Вязкий экстракт (твердый или концентрированный экстракт)
• Сухой экстракт (без остатка смеси растворителей)

Наиболее важны сухие экстракты, как наиболее стабильные ¹⁵.

Состав подобного экстракта отличается тем, что твердые части составляют лишь малую долю используемых исходных субстанций, а именно части, высвобождаемые из сырья при экстракции (экстрагируемые количества) всегда меньше, чем исходные количества используемой субстанции. Экстрагируемое количество зависит от выбранного метода экстракции и используемых частей растения. Как уже указывалось, в связи с необходимостью гарантированного воспроизведения количественных показателей (однородности состава) готового фитопрепарата решающее значение имеет стабильное качество на всех этапах производства от сырья до экстракта.

Ниже в полном объеме указаны параметры, имеющие существенное значение для качества препарата, например, используемое сырье (особенности культивирования, надземная часть, чистота и т.д.), природа и концентрация используемого экстрагента и производственный процесс (температура, давление и т.д.) по выработке действующего вещества.

Зависимость состава растительного экстракта от производственных и качественных параметров [по Gaedcke]
Drug	Лекарственное сырье
Manufact. process	Производственный процесс
Facility	Производственные мощности
Extraction agent	Экстрагент
Extract	Экстракт
Concentration	Концентрация
Amount	Количество
Flow rate	Расход
Filling quantity	Вместимость упаковки
Filling height	Высота (плотность) заполнения
Static pressure	Статическое давление
Batch size	Объем серии
Extraction pressure	Экстракционное давление
Extraction temperature	Температура экстракции
Extraction time	Время экстракции
Extraction method	Метод экстракции
Homogeneity	Однородность
Powder part	Порошковая фракция
Cutting size	Размер нарезки
Water content	Содержание влаги
Content of extract substance	Содержание экстрагируемого вещества

[Из публикации Gaedcke F, "Herbal Medicinal Products", medpharm GmbH Scientific Publishers, Stuttgart 2003, p. 13]

Вырабатываемые растительные экстракты неодинаковы ввиду отличий по качеству исходного сырья, используемого экстрагента или производственного процесса (см. рисунок выше). Кроме того, выработанные из соответствующего сухого экстракта лекарственные формы при использовании различных вспомогательных веществ могут отличаться, например, по высвобождению действующего вещества. В итоге у фитофармацевтических препаратов биоэквивалентность может не достигаться, как это бывает при изучении химически определенных ингредиентов ¹⁶.

Отсюда следует, что клинические исследования, проводимые с применением исходного фитофармацевтического препарата Prospan^®, не могут быть использованы для подтверждения эффективности препаратов плюща от других производителей.

Действующим веществом всех форм препарата Prospan^® является безалкогольный экстракт листьев плюща, изготовленный как описано выше. В зависимости от способа введения препарата, экстракт из листьев плюща для получения соответствующих готовых фитопрепаратов подвергается дальнейшей обработке на стадиях производства с использованием различных вспомогательных веществ.
При разработке лекарственных форм Проспана для детей (например, сиропа) важно использование как можно меньшего количества вспомогательных веществ, и чтобы они хорошо переносились детьми.

В этой связи Сироп от кашля Prospan^® не содержит сахара, спирта и красителей. В качестве консерванта используется сорбат калия, который классифицируется как безвредный, с токсикологической точки зрения, и подходит для детей всех возрастных групп. Кроме того, можно ожидать отсутствие взаимодействия с другими лекарственными препаратами (например, антибиотиками).

Еще одно преимущество Сиропа от кашля Prospan^® – приятный вкус вишни, который всегда очень хорошо воспринимается и обеспечивает высокую комплаентность (приверженность пациентов назначенному лечению), особенно в случае детей. Некомплаентность – чрезвычайно затратная проблема политики в области здравоохранения: увеличивается продолжительность течения болезни или даже наблюдается ухудшение состояния и, соответственно, более длительное отсутствие пациента на работе или в школе.

В отличие от ряда других современных препаратов от кашля, при производстве препарата Prospan^® сознательно избегают применения вспомогательных веществ, известных как проблематичные в детских рецептурах, например, парабенов в качестве консерванта или пропиленгликоля в качестве усилителя растворения (описаны токсические эффекты у детей
[«У детей после приема поливитаминных препаратов, содержащих пропиленгликоль в качестве растворителя, наблюдали отдельные случаи внезапных неуточненных судорог» (Martindale, 31ed., 1996)]). Поскольку содержание этанола в лекарственных препаратах в целом иногда вызывает споры, особенно в случае средств для применения у детей, необходимо принять во внимание следующую информацию:

Поскольку разовая доза препарата «Капли от кашля Prospan^®» для взрослых (24 капли) составляет 0,84 мл, в ней содержится ок. 305,7 мг чистого этанола.

В отличие от этого, разовая доза этого препарата для детей (1-4 лет) – 0,42 мл (12 капель) содержит примерно 152,9 мг чистого этанола.

Даже незабродившие фруктовые соки (яблочный, апельсиновый) содержат 0,4 % этанола! Таким образом, при потреблении всего 38 мл нормального фруктового сока ребенок будет проглатывать такое же количество алкоголя (152,9 мг)!

Такое количество приводит к концентрации алкоголя в крови на уровне лишь 0,013 промилле (m_{ребенка (1-4 лет)} = 15 кг, r_{грудного/маленького ребенка} = 0,775) и катаболизируется даже в организме ребенка в течение всего лишь примерно за 3 минуты (m _{ребенка (1-4 лет),} = 15 кг, e_{ребенка} = 0,20 г * кг-1 * ч-1).

m = масса тела, r = коэффициент распределения; е = коэффициент элиминации

Следовательно, содержание алкоголя в препарате «Капли от кашля Prospan^®» не представляет для пациента больший риск, чем обычное потребление, например, яблочного сока.

Немецкие органы здравоохранения выдали разрешение на продажу препарата «Капли от кашля Prospan^®» для детей в возрасте уже от 1 года! Для оценки фармацевтического качества растительных экстрактов, которые, как уже говорилось, всегда являются многокомпонентными смесями, и соответствующих фитофармацевтических препаратов производитель должен предоставить конкретную информацию, чтобы можно было провести сравнительную оценку различных препаратов. Эта информация выглядит следующим образом:

• Вид действующего вещества (сырье, экстракт)
• Экстрагируемое количество (действующего вещества)
• Соотношение сырье-экстракт (DER)
• Тип и концентрация экстрагента
• [Терапевтическое(ие)] показание(ия)
• Доза

Материал следующего раздела поясняет эту информацию на примере собственно препарата Prospan^®. Информация о действующем веществе всегда содержит упоминание о применяемом лекарственном сырье и получаемом экстракте. Термин «сухой экстракт из листьев плюща», используемый в случае препарата Prospan^®, удовлетворяет обоим требованиям: сырье = листья плюща (высушенные и нарезанные); экстракт = продукт, полученный из высушенных и нарезанных листьев плюща посредством экстракции, который уже не содержит никаких остатков этанола, использованного для экстракции.

Подробное описание показаний (см. ниже) для рынка безрецептурных лекарственных средств не менее важно, чем для рынка выписываемых врачами препаратов. В отличие от исторической практики народного использования лекарственных растений и благодаря современным исследованиям, рациональная фитотерапия теперь представляет лекарственные средства высокого фармацевтического качества, с клинически доказанной эффективностью и безопасностью.

Для препарата Prospan^® определены нижеприведенные терапевтические показания, которые обсуждаются более подробно в главе 4:

“Prospan^® используется для устранения симптомов хронических воспалительных заболеваний бронхов, острого воспаления дыхательных путей, сопровождающегося кашлем.”

При оценке эффективности важное значение имеют экстрагируемое количество, соотношение сырье-экстракт (DER) и информация по дозированию (в зависимости от возраста пациента), что необходимо для обратного расчета исходного количества используемого лекарственного сырья. Для расчета содержания действующего вещества подробная информация об экстрагенте не требуется, но она имеет существенное значение для препаратов с различными составами, так как это позволяет заявить о неравномерном экстрагировании той или иной группы активных ингредиентов. Например, экстракты, полученные с применением 20%-го или 90%-го этанола, существенно отличаются по своему составу: в первом случае (этанол 20%), экстракт содержит преимущественно гидрофильные вещества, например, полисахариды, а во втором случае – липофильные, такие как стерины. В этой связи для оценки фитофармацевтического препарата важна подробная информация об экстрагенте, например, его виде и концентрации. Для получения готового фитопрепарата Prospan^® в качестве экстрагента используют 30 %-й (по массе) этанол (а именно, 30 г этанола в 100 г готового раствора, при соотношении 30 г этанола на 70 г воды).

Важность показателей «DER» и «Экстрагируемое количество» поясняется следующим примером:
Обозначаемый термином «фактор» или «коэффициент» DER (= соотношение сырье/экстракт) показывает, сколько граммов высушенного растения (= лекарственного сырья) необходимо для получения одного грамма экстракта (например, соотношение 6:1 означает, что при использовании данного метода экстракции из каждых 6 г растительного сырья получают 1 г экстракта). Более высокий показатель DER указывает на более высокую концентрацию экстракта.

DER 20:1 соответствует, например, гораздо более высокому содержанию активных ингредиентов в экстракте, чем DER 4:1.

В следующем примере показана корреляция между количеством используемого или введенного сырья и экстрагированным количеством для препарата «Капли от кашля Prospan^®» для взрослых:
Расчет суточной дозы на примере «Капли от кашля Prospan^®»: Использован экстракт с показателем DER 5-7,5: 1, то есть 1 часть экстракта получают из 5-7,5 частей лекарственного сырья. В 100 мл Капель от кашля Prospan^® содержится 2000 мг экстракта = ок. 12 г [исходного] препарата. 20 капель (что эквивалентно 0,7 мл) = 14 мг экстракта = ок. 84 мг препарата.
Если взрослый принимает, например, 24 капли раствора 3 раза в день, это эквивалентно примерно 302 мг препарата.

При оценке того, позволит или не позволит введенная суточная доза препарата достичь терапевтического эффекта, решающее значение имеет подробная информация по изучению Hedera helix . У взрослых такой эффект дает среднесуточная доза 300 мг препарата при введении алкогольсодержащей [лекарственной] формы. В примере с Каплями от кашля Prospan^® подобная суточная доза достигается при введении взрослым 72 капель в день. Как в приведенном выше примере, в соответствии с информацией по дозированию суточная доза сухого экстракта из листьев плюща и суточная доза [исходного] препарата может быть рассчитана и для других (не содержащих этанол) форм препарата Prospan^®.

Выбор примерно в 2 раза более высокой дозы для не содержащих этанол форм препарата Prospan^® (таких, как сироп от кашля, жидкости, таблетки, шипучие таблетки) основан на результатах изучения эффективности этанолсодержащих капель Prospan^® в сравнении с безэтаноловым Сиропом от кашля Prospan^{® 17} (рандомизированное, двойное слепое перекрестное исследование с участием детей в возрасте 10-16 лет, страдающих обструктивными заболеваниями органов дыхания). Поскольку этанол способствует всасыванию ¹⁸, при введении свободных от этанола форм необходимо было указать клинический эквивалент для обоих [типов] препаратов.
Статистический анализ результатов исследования показал, что, несмотря на различное количество используемого для лечения экстракта (этанолсодержащих капель / безэтанолового раствора), эти формы были терапевтически эквивалентны. Следовательно, указанная в фармстатье доза этанолсодержащего раствора не может применяться к безалкогольным препаратам. В этой связи для пероральных безалкогольных препаратов доза экстракта или [исходного] препарата должна быть увеличена примерно вдвое. При разработке форм Сироп от кашля Prospan^®, жидкости, таблетки и шипучие таблетки это принято во внимание и отражено в рекомендациях по применению более высокой дозы, по сравнению с таковой при введении этанолсодержащих капель; таким образом, это привело к более высокой суточной дозе сухого экстракта из листьев плюща и [исходного] препарата.

В следующем исследовании ¹⁹ (рандомизированное перекрестное исследование по сравнительному изучению эффективности препаратов «Капли от кашля Prospan^®» и «Суппозитории от кашля Prospan^®» у детей) показано, что для достижения эквивалентного [терапевтического] действия при ректальном введении («Суппозитории от кашля Prospan^®»), по сравнению с пероральным введением («Капли от кашля Prospan^®») требуется примерно в 4,5 раза более высокая доза. При этом следует учитывать биодоступность действующего вещества в точке приложения. Этот результат отражен в информации по дозированию Суппозиториев от кашля Prospan^®.

Установлено следующее:

1. Согласно выводам немецкой комиссии E, указанная в фармстатье доза этанолсодержащего раствора не может применяться к безалкогольной форме препарата Prospan^®.

2. По сравнению с указанной в фармстатье дозой, безэтаноловые препараты должны вводиться примерно в двукратно более высокой дозе.

3. В связи с изменением биодоступности ректальная форма должна вводиться в дозе, примерно в 4,5 раза превышающей указанную в фармстатье.

4. При использовании всех форм препарата Prospan^® необходимо учитывать потребность в повышении дозы.

| |