НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ: ОТ ПАТОГЕНЕЗА К ТЕРАПИИ

Машарова А.А. - д.м.н., профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и СМП МГМСУ (Москва), главный гастроэнтеролог САО ДЗ г. Москвы
Данилевская Н.Н. – врач-гастроэнтеролог ГКБ 50, Москва

Определение

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет собой воспалительную инфильтрацию паренхимы и стромы печени с наличием очаговых некрозов. НАСГ является промежуточным звеном среди последовательных стадий одного патологического процесса (неалкогольного стеатоза и неалкогольного стеатофиброза) и входит в самостоятельное метаболическое заболевание - неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). Поскольку в перечне заболеваний МКБ–10 отсутствует единый код, отражающий полноту диагноза НАЖБП, в настоящее время наиболее часто используют: К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках.

Термин НАСГ впервые сформулировали в 1980 г. J. Ludwig et al., изучая характер изменений в печени больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, у которых в анамнезе не было указаний на прием алкоголя в гепатотоксических дозах, однако при морфологическом исследовании ткани печени были выявлены признаки, характерные для алкогольной болезни печени [1]. А термин неалкогольной жировой болезни печени (non alcoholic fatty liver disease) введеный в 2000 г., в настоящее время употребляется как общее название различных дисметаболических состояний печени, в основе которых лежит чрезмерное внутри- и внеклеточное накопление жира [2]. При этом, необходимо исключить хроническую алкогольную интоксикацию (когда употребление алкогольсодержащей продукции в пересчете на чистый этанол составляет менее 20 г/сутки), наследственный гемохроматоз, инфекции HCV, HBV и HDV, повышение уровней церулоплазмина и α1- антитрипсина, убедиться в отсутствии аутоиммунного гепатита.

Эпидемиология

Необходимо помнить о том, что есть определенное количество пациентов, не употребляющих алкоголь, но имеющих поражение печени, сходное по гистологической структуре с алкогольным.

Исследования, проведенные в Японии и Италии, показали, что распространенность жирового гепатоза в общей популяции колеблется от 3 до 58% (в среднем 23%). Высокая изменчивость в этих данных происходит, вероятно, из-за социально-экономических различий изучаемых поселений [3, 4].

В США неалкогольный стеатогепатит является самой обычной болезнью. Процент тучных людей в общей популяции увеличился с 10 до 25% за период только с 1961 по 1997 год. В европейских странах НАСГ диагностируют приблизительно у 11% пациентов, которым проводят биопсию печени в связи с повышенным уровнем трансаминаз сыворотки крови. У тучных людей распространенность НАСГ выше, составляет 19% и только в 2,7% случаев НАСГ диагностируется при нормальном весе [5, 6.].

В действительности распространенность НАСГ может быть еще выше среди больных без клинической симптоматики, не употребляющих алкоголь в значительных количествах, если при этом отсутствуют серологические маркеры вирусных гепатитов. Так, многие больные с повышенной активностью печеночных ферментов в крови и отрицательными результатами неинвазивных исследований могут иметь НАСГ. Есть сообщения о случаях НАСГ, выявляемых в возрасте 10-20 лет [7, 8, 9,].

Патогенез

В основе патогенеза НАСГ лежит периферическая инсулинорезистентность [11, 12, 13]. Посредством тирозинкиназы происходит внутриклеточное нарушении передачи сигнала после активации инсулинового рецептора [12]. Точный механизм нарушения данного пути обмена веществ до конца не ясен. Решающим, по-видимому, становится выделение жировой тканью, особенно жировой тканью брыжейки ФНО-α, а также лептина и ряда других белковых медиаторов. ФНО-α снижает регуляцию сигнала инсулиновый рецептор-субстрат и тем самым уменьшает транслокацию на клеточной мембране транспортирующего глюкозу белка GLUT-4. Как следствие уменьшается количество утилизируемой клеткой глюкозы. Периферическая инсулинорезистентность ведет к гиперинсулинизму, что обусловливает блокирование митохондриального β-окисления. Гормон жировой ткани лептин также имеет важной значение. Резистентность к лептину или его дефицит приводят к усиленному накоплению жиров и нарушению β-окисления жирных кислот в печени. Также при НАЖБП снижается уровень гормона жировой ткани адипонектина, в связи с чем, нарушаются внутриклеточные сигналы, такие как активация МАП-киназы и пероксисомального пролиферативного ядерного рецептора, что усиливает накопление жира в печени. Свободные жирные кислоты оказывают гепатотоксическое действие. В норме СЖК подвергаются нейтрализации следующими путями: митохондриальное β-окисление, продукция и секреция ЛПОНП, синтез связывающего жирные кислоты белка,синтез триглицеридов.

При НАЖБП различные механизмы нейтрализации свободных жирных кислот ограничены. Жировая печень за счет второго патофизиологического механизма может стать основой для прогрессирования патологии печени в НАСГ с фиброзом [14]. В этой связи важен тот факт, что свободные жирные кислоты могут индуцировать цитохром Р 450 2 Е1 с последующей продукцией реактивных форм кислорода, которые путем усиления перикисного окисления липидов приводят к активации фибронеогенеза. Другой механизм представлен увеличенным поступлением эндотоксинов из кишечника в печень. Так же как и при алкогольном поражении печени, происходит выделение цитокинов звездчатыми клетками Купфера. Цитокины, в первую очередь ФНО-α, вносят вклад, с одной стороны, в патогенез гепатита, с другой стороны, в развитие периферической инсулинорезистентности [15,16 ]. Среди причин, приводящих к НАСГ, рассматривают врожденные и приобретенные метаболические нарушения: болезнь Вильсона – Коновалова, метаболический синдром, тотальное парентеральное питание, выраженную потерю массы тела, а также редкие патологии - абеталипопротеинемию, гипобеталипропротеинемию, тирозинемию, патологию пероксисом, митохондриопатии. Имеют значение поликистоз яичников, целиакия, контакт с растворителями. Известно, что такие перенесенные хирургические вмешательства как бандажирование желудка, обширная тонкокишечная резекция, наложение билипанкреатического анастомоза или подвздошно-тонкокишечного анастомоза также способствуют развитию НАСГ [15]. Ряд лекарственных препаратов из различных фармакологических групп (хлорохин, дилтиазем, нифедипин, амиодарон, глюкокортикоиды, тамоксифен, эстрогены, изониазид, метотрексат, аналоги нуклеозидов) вызывают НАСГ.

Клиника и диагностика НАСГ

Актуальность своевременной диагностики и лечения НАСГ связана, с одной стороны, с тем, что НАЖБП наряду с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертонией и дислипидемией представляет собой компонент метаболического синдрома и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. При этом, согласно наработанным данным, НАСГ составляет 20% всех случаев НАЖБП. С другой стороны, ранее считали, что НАСГ протекает доброкачественно и редко прогрессирует до декомпенсированного цирроза печени, но в настоящее время показано, что ЦП может развиться в 40% случаев НАСГ и прогрессирование НАСГ до ЦП определяется выраженностью воспалительных изменений в гепатоцитах [17]. К тому же, заболевание затрагивает все возрастные группы, в том числе и детей [18].

Истинные данные о распространенности НАСГ немногочисленны, что обусловлено его мало- и бессимптомным течением. Пациенты редко предъявляют жалобы или они не специфичны даже на далеко зашедшей стадии болезни. Часто возможность развития НАСГ обсуждается при обнаружении повышения уровня трансаминаз, выявлении гепатомегалии во время осмотра или по данным визуализирующих методов[19]. Повышение эхогенности печени при УЗИ выявлено у 14% из 2574 случайным образом отобранных жителей Японии. Поскольку УЗИ позволяет выявить только отложение жира, но не воспаление, то не все эти случаи можно считать НАСГ [17]. Также при избыточной массе тела возможно несовпадение заключений УЗИ, проводимых разными специалистами, ввиду увеличения толщины подкожного жирового слоя, что влечет за собой технические трудности при выполнении исследования и затрудняет оценку эхогенности печени[2]. Окончательный диагноз НАСГ возможен только по результатам биопсии печени. По данным аутопсий НАСГ встречается в 18,5 % случаев ожирения и у 2,7% здоровых лиц. В США у 20% клинически здоровых доноров печени выявлена жировая инфильтрация, у 7,5% НАСГ. В Японии жировая инфильтрация выявлена у 9,2% доноров печени[17]. Гистологически жировая дистрофия печени проявляется в виде макровезикулярных жировых отложений в гепатоцитах и инфильтрации печеночной ткани нейтрофилами и мононуклеарными клетками, в отдельных далеко зашедших случаях могут присутствовать признаки фиброза или цирроза.

Среди лабораторных показателей, чаще всего изменяющихся при НАСГ, наиболее часто встречается увеличение в 2-3 раза активности АЛТ и АСТ. По отношению АСТ/АЛТ в большинстве случаев можно дифференцировать НАСГ ( <1) и алкогольное поражение печени (<2). Уровень билирубина обычно нормальный, в 12-17 % случаев уровень его повышается. В 39-59% случаев умеренно повышается активность ЩФ, реже снижается содержание альбумина и протромбина в крови. Возможен гемосидероз с повышением содержания железа в крови. При первичном НАСГ часто развиваются изменения иммунологических показателей, сходные с аутоиммунным гепатитом. Например, в 13-30% случаев выявляют гипергаммаглобулинемию. Хотя антител к гладким мышцам не выявляют, в 40 % случаев появляются ANA в титре 1: 40 – 1: 320. Почти в 20% случаев развивается гиперлипидемия (за счет триглицеридов и холестерина). Нарушения обмена липопротеинов (особенно гиперлипидемия IV типа) нередко (в 54% случаев) наблюдаются при избыточной массе тела (на 50-200% выше нормы); обычно эти нарушения сочетаются с НАСГ при менее выраженном фиброзе. В 58% случаев нарушаются показатели обмена железа (повышение уровня ферритина и насыщения трансферрина в плазме). Даже при повышении содержания ферритина в плазме в 5 раз гистологические признаки гемохроматоза не развиваются. Поскольку обычные показатели функции печени неспецифичны, их определение не имеет значения при диагностике НАСГ и его дифференциации с невоспалительной жировой инфильтрацией печени. [17].

Лечение

Лечение НАСГ эмпирическое, общепринятых методов нет. Общими рекомендациями признаются соблюдение гипокалорийной диеты, борьба с гиподинамией. Лабораторные и гистологические нарушения, а также размеры печени при постепенном снижении массы тела могут уменьшаться. Однако, улучшение возможно даже на фоне сохраняющегося ожирения. Также было замечено, что быстрое снижение массы тела сопровождается прогрессированием НАСГ. К тому же, отдаленное положительное влияние снижения массы тела оценить трудно, поскольку для этого необходимо поддерживать сниженную массу тела, а больным НАСГ и ожирением это удается редко. При декомпенсированном ЦП в рамках НАСГ эффективна трансплантация печени, но НАСГ в трансплантате может рецидивировать, особенно на фоне увеличения массы тела и дислипидемии. Данные динамического наблюдения после трансплантации печени при НАСГ немногочисленны, но его рецидивирование описано уже через 6-10 недель. [17]

Для лекарственной терапии применяют препараты различных фармакологических групп. Учитывая роль инсулинорезистентности в патогенезе НАСГ, актуально использование бигуанидов и тиазолидиндионов, эффекты которых обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, повышением чувствительности к инсулину, способствуя тем самым, уменьшению ожирения.

Используются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, которые являются элементами в структуре оболочки клеточных органелл печени и оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков. [20]. В небольших и непродолжительных исследованиях было показано, что прием α-токоферола( витамина Е); сочетания лецитина, витамина С и низких доз витамина Е; β-каротина; селена; витаминов группы В несколько улучшает показатели функции печени[17].

За последнее время наибольшая лечебная эффективность при НАСГ выявлена у препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). В пилотных исследованиях применение УДХК (в дозе 13-15 мг/кг/день) в течение 12 месяцев сопровождалось значительным улучшением показателей печеночных тестов, липидного обмена, уменьшением явлений стеатоза печени, без существенного снижения массы тела [21, 22].

УДХК представляет собой стереоизомер дезоксихолевой желчной кислоты, образующейся под действием микрофлоры толстого кишечника. Многочисленные экспериментальные, и клинические исследования позволяют выделить многообразные свойства и эффекты УДХК. Гепатопротективный эффект развивается за счет того, что УДХК способна встраиваться в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что способствует ее стабильности и повышению устойчивости к повреждающим факторам. Антихолестатический эффект определяется индукцией бикарбонатного холереза, что усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник; антиапоптическое действие – за счет вытеснения пула токсичных гидрофобных желчных кислот, оказывающих токсическое действие на гепатоциты и холангциты. Описываются также иммуномодулирующие свойстваУДХК (за счет уменьшения экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах и снижения продукции провоспалительных цитокинов), литолитический (вследствие замедления кристаллизации холестерина) и гипохолестеринемический (снижает всасывание холестерина в кишечнике, его синтез в печени и экскрецию в желчь) эффекты [23, 24, 25]. Положительное влияние УДХК на биохимические показатели цитолиза и холестаза при НАСГ описаны во многих исследованиях [26, 27], а многообразные эффекты УДХК определяют применение препарата при широком спектре заболеваний печени [28, 25].

В настоящее время на российском рынке появился новый препарат Холудексан (World Medicine, Великобритания), каждая капсула которого содержит 300 мг УДХК. Нарастающий интерес к препаратам УДХК, в частности к Холудексану, не случаен, поскольку его фармакотерапевтический эффект многообразен и, естественно, не ограничен неалгогольным стеатогепатитом. Показаниями к назначению Холудексана, помимо НАСГ, являются: неосложненная желчнокаменная болезнь (билиарный сладж; растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре при невозможности их удаления хирургическим или эндоскопическим методами; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии); хронический активный гепатит; токсические (в т.ч. лекарственные) поражения печени; алкогольная болезнь печени (АБП); первичный билиарный цирроз печени; первичный склерозирующий холангит; муковисцидоз; атрезия внутрипеченочных желчных путей, врожденная атрезия желчного протока; дискинезии желчевыводящих путей с доказанной эффективностью УДХК при всех этих заболеваниях.

Необходимо отметить, что в отличие от других препаратов Холудексан имеет более удобную дозировку – 300 мг. Как написал в своей статье Л. Васильев, 2008: «Посмотрим правде в глаза: в производстве любого лекарства стоит рассчитывать не на добросовестного, а на ленивого пациента, и чем меньшее число капсул в сутки ему будет нужно принимать, тем больше шансов, что он пройдет курс лечения до конца. [33]. Можно добавить, что преимущество дозировки в 300 мг заключается и в удобстве расчета дозы препарата на кг веса больного, в зависимости от диагноза (при НАСГ Холудексан применяют из расчета 13-15 мг/кг/сут. от 6 месяцев-до нескольких лет).

Особенную ценность приобретают свойства Холудексана у коморбидных сосудистых больных, число которых год от года растет. Так, эффективность применения УДХК при НАСГ у больных ИБС была отмечена в нескольких исследованиях [29, 30, 31]. В исследовании, проведенном в 2006 г. в Украине изучали функциональное состояние печени больных с ИБС в сочетании с НСАГ, получивших гиполипидемическую терапию статинами и УДХК (Холудексан 300 мг) в течение трех месяцев. Было отмечено снижение общего ХС на 23 – 24%, триглицеридов на 40–41%, ЛПНП на 35–36%, липопротеидов очень низкой плотности на 25%, индекса атерогенности на 13–14%, повышение ЛПВП на 42%. Значительное снижение активности АЛТ (на 56%) наблюдали у больных, получавших статины и УДХК [30]. Полученные результаты исследования эффективности УДХК (Холудексан 300 мг) и статинов при НАСГ и ИБС указывают на обоснованность применения препаратов с целью достижения гиполипидемического и цитопротективного эффекта, а также отсутствие нежелательных реакций при их сочетании.

Кроме этого, несмотря на относительно доброкачественное течение НАСГ, в половине случаев отмечают прогрессирование патологического процесса и изредка формирование цирроза печени, назначение УДХК у больных ИБС и гиперлипидемией является обоснованным [32]. Итак, УДХК (Холудексан 300 мг) в сочетании со статинами, вероятно, оказывает потенцирующее гиполипидемическое действие, влекущее нормализацию липидного спектра у больных ИБС и НСАГ. Вместе с тем, на фоне сочетания препаратов не происходит ухудшения метаболической функции печени, обусловливающего отмену лечения статинами.

В целом, Холудексан назначают внутрь один раз в сутки перед сном или два раза в сутки. Капсулу проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. При лечении хронических заболеваний печени дозировка Холудексан составляет 10-15 мг/кг массы тела в сутки, продолжительность лечения - от нескольких месяцев до 2 лет.

Литература

1. Ludwig J., Viggiano T.R. Non–alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin Proc. 1980, 55:434 – 8.
2. Л.И.Буторова «Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического
проявления, принципы диагностики, современный возможности лечения». Москва 2012.
3. М. Карнейро де Мур. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 2. – С. 12-15.
4. Фадеенко Г.Д. Жировая печень: этиопатогенез, диагностика, лечение // Сучасна гастроентерологія.. – 2003. – № 3(13). – С. 9-17.
5. Северов М. Неалкогольная жировая болезнь печени // Врач.- 2002. – №10.- С.23-26. ,1212.
6. Bellentani S, Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U. James OFW, Dancygier H (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 3-10.].
7. М. Карнейро де Мур. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 2. – С. 12-15].
8. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (перевод с английского), Москва, 1999, с.486-497.
9. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов Н.А., Яковенко А.В. и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии // Фарматека. – 2003. – № 10. – С. 47-52.
10. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy. Ann Intern Med 2000; 132: 112-117.
11. Chitturi S., Abeygunaskera S., Farrell G.C et al. NASH and insulin resistance: insulin hepersecretion and specific association with the insulin resistance Syndrom // Hepatology/ - 2002 – N 35. – P. 373-379.
12. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single topic Conference// Hepatology/ - 2003 – N 37. – P.1202-1219.
13. Sanyal A.J., Campbell-Sargent C., Mirshahi F., Rizzo W.B. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnor-malities// Gastroenterology/ - 2001. - N20. - P.1183-1192. ].
14. Oneta C.M., Dufour J.F. Non-alcoholic fatty liver disease: treatment options based on pathogenic considerations //Swiss Med.Wkly. – 2002. – N132. – P. 493-505.
15. А.О.Буеверов Гепатиты. Рациональная диагностика. Гэотар-Медиа. 2010 16. Tilg H., Diehl A.M. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis //N.Engl. J. Med. – 2000. – N 343. – P. 1467-1476.
17. Питер Р.МакНелли «Секреты гастроэнтерологии, издание второе». Бином 2005
18. М. Карнейро де Мур. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 2. – С. 12-15.
19. Ч. Павлов, И. Бакулин Неалкогольный стеатогепатит: клинические особенности и принципы лечения // «Врач» 2007, № 10, с. 24-28
20. Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение// Здоровье Украины.2004
21. Ceriani R, Brunati S, Morini L et al. Effect of ursodeoxycholic acid plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis (Abstract). Hepatology 1998; 28: 386A (No. 894)
22. Guma C, Viola L, Thome M et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a prospective clinical controlled trial (Abstract). Hepatology 1997; 26: 387A (No. 1036).
23. И.Г. Бакулин, Ю.Г. Сандлер Возможности применения гепатопротекторов в практике врача-терапевта Consilium Medicum том 12 / №8 2010,
24. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения/под общей редакцией В.Т.Ивашкина. М.: Литтерра, 2007.,
25. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты. Cons. Med. 2005; 7 (6).
26. Holoman J., Glasa J., Kasar J. et al. Serum markers of liver fibrosis in patients with non-alcocholic steatohepatitis (NASH). Correlation to morphology and effect of therapy. J Hepatol 2000;32:210.
27. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах. Consilium medicum 2003;6:318-322
28. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders. J Hepatol 2001;35:134–46.
29. Федоров И.Г., Байкова И.Е., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение. Рос мед ж 2004;2:46–49.
30. Долженко М.Н. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполидемическую коррекцию? Укр мед ж 2007;1(57).
31. Шипулин В.П., Долженко М.Н. Хронический стеатогепатоз: проспективное исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Крым мед ж 2006;3:12–16.
32. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под ред. В.Т.Ивашкина, Т.Л.Лапиной. М.:Литерра, 2006;552 с.
33. Васильев Л, Здоров как …медведь. Журнал «Аптекарь», №1, 2008.

Авторы:

Машарова А.А. - д.м.н., профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и СМП МГМСУ (Москва), главный гастроэнтеролог САО ДЗ г. Москвы

Данилевская Н.Н. – врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения ГКБ №50