Анемия и способы ее коррекции у онкологических больных

Л.Г.Бабичева, И.В.Поддубная
Кафедра онкологии ГОУ ДПО РМАПО, Москва

Одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований, является анемия, которая определяется как снижение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов или уровня гематокрита в единице объема крови.

Анемия может развиваться как самостоятельно, в результате развития онкологического процесса, так и под воздействием химио- и лучевой терапии. Классификация ВОЗ по степени выраженности выделяет легкую, умеренную, выраженную и угрожающую жизни анемии, совпадающими в цифровом выражении с градацией Национального института рака США (см. таблицу). Нормальным уровнем гемоглобина принято считать 12 г/дл у женщин и 13 г/дл у мужчин.

Классификация анемии

Выраженность анемии	ВОЗ, Hb г/дл	NCI, Нb г/дл
Норма	11	Норма
Легкая	9,5-10,9	10,0 - норма
Умеренная	8,0-9,4	8,0-10,0
Выраженная	6,5-7,9	6,5-7,9
Угрожающая жизни	<6,5	<6,5

*National Cancer Institute

По данным, полученным в результате полугодового наблюдения более чем за 15 тыс. больных с разными новообразованиями в Европе в 2001 г. (European Cancer Anaemia Survey - ECAS), анемия осложняла течение опухоли у 39% пациентов. В 35% случаев она присутствовала уже при постановке диагноза, у 48% больных со стабилизацией и рецидивом заболевания и в 1/3 (31%) случаев - у больных в ремиссии [18].

В этом же исследовании ECAS продемонстрировано, что частота анемии на фоне лучевой терапии составляет 28% по сравнению с 50% у пациентов, получающих химиотерапию - ХТ (причем в 77% этих случаев лечение включало препараты платины) [17].

Частота анемии выше у пациенток с опухолями женской репродуктивной системы и составляет 81%, на 2-м месте - рак легкого (77%), далее следуют лимфопролиферативные опухоли, частота анемии при которых составляет 73%, 4 и 5-е места делят рак молочной железы и опухоли желудочно-кишечного тракта (62 и 61% соответственно), при опухолях головы и шеи и урогенитального тракта анемия присутствует с одинаковой частотой - в 51% случаев [18].

Существует много причин возникновения анемии у онкологических больных: нарушение метаболизма железа, кровопотеря, опухолевая инфильтрация костного мозга, гемолиз, недостаток питательных веществ, нарушение функции почек. Однако при злокачественном процессе, так же как и при ревматоидном артрите и ряде хронических инфекционных заболеваний, помимо анемии, вызванной перечисленными причинами, развивается анемия хронического заболевания.

Синдром анемии хронического заболевания возникает в результате активации иммунной системы опухолевым процессом, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона G и интерлейкина-1 в крови и тканях. Цитокины нарушают обмен железа, подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина - ключевого гормона эритропоэза. Кроме того, медиаторы воспаления повинны и в сокращении времени жизни эритроцита со 120 до 90-60 сут.

Снижение гемоглобина и как следствие гипоксия являются факторами риска развития рецидива опухоли. Гипоксия активирует ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток, что приводит к усилению агрессивности опухоли, метастазированию, резистентности к ХТ, прогрессированию опухолевого процесса и отрицательно влияет на выживаемость больных.

I.Moullet и соавт. в 1998 г. показали, что при неходжкинских лимфомах анемия является неблагоприятным прогностическим фактором как для непосредственных результатов лечения, так и для выживаемости [отмечено сокращение времени до прогрессирования (ВДП) заболевания и общей выживаемости - ОВ: p=0,0048 и p=0,0001 соответственно; рис. 1) [19].

Рис. 1. Выживаемость больных НХЛ в зависимости от наличия анемии.

По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, у 136 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой 2-летняя ОВ статистически значимо снижается с 50% при уровне гемоглобина более 10 г/дл до 20% при уровне гемоглобина менее 10 г/дл (рис. 2).

Рис. 2. Выживаемость больных ДККЛ в зависимости от наличия анемии.

Аналогичные результаты получены в исследовании L.Lee, включившем 134 больных раком головы и шеи, получавших неоадъювантную ХТ, а затем стандартную лучевую терапию.

Быстрый рост опухоли способствует гипоксии вследствие несоответствия ее массы и сосудистой сети. В свою очередь гипоксия способствует активации генов семейства HIF-1, экспрессия которых увеличивает выработку эндотелиального фактора роста (VEGF), что вызывает увеличение ангиогенеза и дальнейший рост опухоли.

В одном из проспективных исследований изучали влияние степени гипоксии ткани рака головы и шеи на эффективность радиотерапии и долговременную выживаемость. Результаты показали, что гипоксия опухоли почти в 2 раза снижает возможность достижения полной регрессии и длительной выживаемости.

У 89 пациенток, страдающих раком шейки матки, был определен уровень насыщения опухолевой ткани кислородом до проведения лучевой терапии. Оказалось, что ОВ статистически значимо ниже у пациенток с гипоксичными новообразованиями (рис. 3) [14].

Рис. 3. Выживаемость больных раком шейки матки в зависимости от насыщения опухоли кислородом.

Наиболее распространенным методом коррекции анемии до последнего времени являлись трансфузии донорской эритроцитной массы. Несомненно, они незаменимы при угрожающих жизни состояниях: острой кровопотере, глубокой анемии. Однако анемия злокачественного процесса, как правило, носит хронический характер, а частые гемотрансфузии существенно увеличивают риск возникновения побочных эффектов.

В инициативную группу Великобритании и Ирландии по проблемам риска, связанного с переливанием крови, за 2-летний период поступили сообщения о 366 серьезных осложнениях, более половины из которых связаны с переливанием некорректных компонентов крови (рис. 4) [24].

Рис. 4. Осложнения, связанные с гемотрансфузиями.

Новый этап в лечении анемии злокачественных новообразований начался с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина, который был открыт первым из гемопоэтических факторов роста. В 1953 г. A.Erslev идентифицировал эритропоэтин как гормон, контролирующий уровень гемоглобина. В начале 1970-х годов было показано, что он вызывает рост эритроидных колоний in vitro. У взрослых эритропоэтин синтезируется в основном в интерстициальных клетках коркового и мозгового слоя почек, а затем переносится с током крови в орган-мишень - костный мозг, где взаимодействует с рецепторами эритроидных клеток-предшественников. Взаимодействие данного цитокина со специфическим рецептором колониеобразующей эритроидной единицы стимулирует антиапоптотическое действие, пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидной направленности. В конечном счете он вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом. После кислородного насыщения происходит инактивация гена эритропоэтина, который расположен на хромосоме 7. Его продукция прекращается до тех пор, пока вновь не поступит сигнал о гипоксии, указывающий на снижение эритроцитарной массы ниже нормы. Технологическая история эпоэтинов - это прежде всего способ получения рекомбинантной клеточной линии, используемой для синтеза эритропоэтина. В случае эпоэтина-α (разработка американской компании Amgen, торговое наименование препарата Epogen) для получения рекомбинантной клеточной линии использовали полноразмерный хромосомный ген эритропоэтина, который был интегрирован в хромосомы клеточной линии СНО (линия перевиваемых клеток яичника китайского хомяка). Получаемый затем на основе этой клеточной линии рекомбинантный эритропоэтин впоследствии получил непатентованное название эпоэтин-α.

Результаты первого рандомизированного исследования, опубликованные D.Henry, R.Abhels в 1994 г., продемонстрировали эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении анемии у онкологических больных, получающих ХТ [12]. В последующем результаты еще трех крупных открытых нерандомизированных исследований подтвердили, что применение эритропоэтинов приводит к повышению уровня гемоглобина, снижению потребности в гемотрансфузиях и улучшению качества жизни больных даже при неэффективной ХТ [7-9].

К настоящему времени эритропоэтины уже стали важным компонентом лечения анемии, но все же вопросы остаются. Например, в 1/3 случаев анемии, вызванной ХТ, не удается добиться ответа на лечение эритропоэтином, а у остальных ответ на лечение может проявиться через несколько недель. При анемии, вызванной онкологическим заболеванием, внутривенное (но не пероральное) применение препаратов железа улучшает ответ на применение эритропоэтинов. Вопрос о влиянии эритропоэтинов на показатели выживаемости также остается открытым, поскольку проведенные исследования дали противоречивые результаты. При этом приводились данные лабораторных и ретроспективных клинических исследований о том, что наличие анемии может стимулировать ангиогенез, увеличивать злокачественный потенциал опухоли, снижать чувствительность опухоли к цитостатикам. Этот факт косвенно подтверждает, что анемия является неблагоприятным прогностическим фактором при некоторых опухолях. Для повышения эффективности лечения, повышения чувствительности опухоли к ХТ некоторые исследователи предложили использовать эритропоэтины при нормальном или повышенном уровне гемоглобина. К сожалению, результаты подобных работ оказались отрицательными: выживаемость пациентов, получающих эритропоэтин с профилактической целью, была хуже [2].

Так, в исследование BEST, предполагавшее профилактику анемии у больных диссеминированным раком молочной железы, были включены 939 пациенток. Целевым считали уровень гемоглобина, равный 12-14 г/дл. Отдаленные результаты лечения показали снижение 1-летней ОВ с 76 до 70% в группе эпоэтина-α (р=0,01) при равной непосредственной эффективности ХТ [1, 16].

Второе крупное исследование ENHANCE включило 351 пациента без анемии с опухолями головы и шеи, получающего лучевую терапию. Целевой уровень гемоглобина составил 14,5-15 г/дл. Получены аналогичные предыдущему исследованию результаты: выживаемость больных, получавших с профилактической целью эритропоэтин-р, оказалась значимо хуже. Исследователи предположили, что данный феномен ускорения роста опухоли связан с активацией рецепторов эритропоэтина, расположенных на опухолевых клетках, что послужило предпосылкой для определения экспрессии эритропоэтиновых рецепторов в опухолевой ткани. В результате получено статистически значимое уменьшение ВДП болезни у больных с рецептороположительными опухолями [1,23].

Следующее исследование DAHANCA-10, результаты которого были опубликованы в 2006 г., основывалось на изучении эффективности дарбэпоэтина-α у больных плоскоклеточным раком головы и шеи с нормальным уровнем гемоглобина. Исследование было прекращено после промежуточного анализа, показавшего увеличение частоты местных рецидивов и снижение продолжительности жизни больных, получавших эритропоэтин [20]. Еще два рандомизированных сравнительных исследования по профилактическому использованию эритропоэтинов - EPO-CAN 20, оценивающее эффективность эпоэтина-α у больных немелкоклеточным раком легкого, и AMGEN 20010103, изучающее влияние дарбэпоэтина-α на судьбу онкологических больных, - показали сходные результаты: снижение медианы продолжительности жизни, а при применении дарбэпоэтина еще и повышение летальности [23, 25].

Благодаря этим исследованиям появилась необходимость пересмотра показаний для назначения эритропоэтинов, - изменение целевого уровня гемоглобина, т.е. уровня, который не рекомендуется превышать. Согласно рекомендациям ASCO/ASH целевой уровень гемоглобина составляет 12 г/дл, EORTC рекомендует продолжать лечение, пока уровень гемоглобина не достигнет 12-13 г/дл, а выраженность симптомов анемии не ослабнет. После того как целевой уровень гемоглобина достигнут, лечение необходимо индивидуализировать: увеличить интервал между введениями и/или подобрать наименьшую эффективную поддерживающую дозу.

Если согласно ранним рекомендациям EORTC (2004 г.) лечение эритропоэтинами следовало начинать, ориентируясь на выраженность симптомов анемии при уровне гемоглобина 9-11 г/дл без сопутствующей лучевой терапии или ХТ, то в обновленной версии рекомендаций эритропоэзстимулирующие препараты можно применять при бессимптомной анемии с уровнем гемоглобина 11,9 г/дл, чтобы предотвратить его дальнейшее снижение (в индивидуальном порядке, учитывая особенности лечения, такие как длительность и интенсивность предстоящей ХТ). Профилактическое использование эритропоэтинов для предотвращения анемии у больных с нормальным уровнем гемоглобина перед началом ХТ и лучевой терапии, напротив, нецелесообразно [6].

На основании многочисленных исследований получены противоречивые данные о том, что при анемии, вызванной ХТ, результат лечения эритропоэзстимулирующими препаратами может зависеть от исходных характеристик больных. Исходя из этих данных, в рекомендациях EORTC содержится заключение, согласно которому не существует прогностических факторов ответа на лечение эритропоэтинами, которые могли бы использоваться в повседневной практике (за исключением функционального дефицита железа и дефицита витаминов). Некоторое прогностическое значение имеет низкий уровень эритропоэтина в сыворотке крови (в особенности при гемобластозах). Изучается прогностическое значение гепцидина и С-реактивного белка. Гепцидин - гормон, регулирующий метаболизм железа, - находится в зоне повышенного внимания, так как многие исследователи полагают, что он служит основным фактором развития анемии хронического заболевания. При воспалительных или инфекционных заболеваниях цитокины индуцируют синтез гепцидина, что приводит к повышенному захвату железа и его задержке в эпителии двенадцатиперстной кишки [22]. При воспалительных заболеваниях также нарастает уровень С-реактивного белка, высокая концентрация которого связана со снижением уровня гемоглобина и резистентностью к лечению эритропоэтинами. Таким образом, исходная концентрация гепцидина и С-реактивного белка у онкологических больных, возможно, позволяет предсказать ответ на лечение эритропоэзстимулирующими белками, что требует проведения дальнейших исследований.

Вопрос о влиянии препаратов железа на повышение частоты ответов на лечение эритропоэтинами при их внутривенном введении и пероральном приеме изучался во многих работах. Так, в исследовании, проведенном M.Pawlicki и соавт. в 1997 г., прием препаратов железа внутрь у 215 больных с анемией, вызванной ХТ, на фоне лечения эпоэтином-α, не оказал дополнительного положительного эффекта [21]. В работах M.Auerbach и D.Henry были показаны более выраженное повышение уровня гемоглобина, большая частота гематологических ответов на лечение и улучшение качества жизни при внутривенном введении препаратов железа по сравнению с приемом их внутрь или применением только эритропоэтина [4, 13].

Результаты еще двух рандомизированных исследований, проведенных E.Katodritou и S.Agrawal, свидетельствуют о повышении ответов на лечение при внутривенном введении препаратов железа у больных, у которых не получен ответ на лечение эритропоэтином [3, 15]. В пилотном исследовании M.Henke продемонстрирован положительный эффект приема препаратов железа внутрь при анемии, вызванной лучевой терапией [11].

Данные сравнительных исследований эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов противоречивы. Например, в исследовании R.Waltzman более эффективным оказался эпоэтин-α: он чаще вызывал ранний гематологический ответ и активнее снижал потребность в переливании эритроцитарной массы, чем дарбэпоэтин-α [26]. В то же время в исследовании L.Schwartzbеrg частота гематологического ответа была приблизительно одинаковой: 69% у больных, получающих дарбэпоэтин-α, и 72% - у больных, получающих эпоэтин-α [27]. В опубликованных в 2006 г. результатах исследования J.Glaspy эпоэтин-α и дарбэпоэтин-α также оказались примерно эквивалентными по таким показателям, как потребность в гемотрансфузиях, повышение уровня гемоглобина и улучшение качества жизни [9].

Таким образом, результаты проспективных и ретроспективных исследований, проведенных в последнее время, убедительно свидетельствуют о том, что проблема анемии, ее значение для больного явно недооценены. Внедрение в клиническую практику ряда новых противоопухолевых агентов, активное использование агрессивных режимов лечения, включая одновременную ХТ и лучевую терапию, позволяет повысить эффективность лечения злокачественного заболевания. Онако интенсификация лечения ухудшает качество жизни пациентов и требует активной поддерживающей терапии, одной из составляющих которой является своевременная коррекция анемии с применением современных препаратов - стимуляторов эритропоэза. Достигаемое при этом улучшение функционального статуса больного можно рассматривать как резерв повышения эффективности противоопухолевого лечения.

В настоящее время при назначении эритропоэзстимулирующих белков следует руководствоваться резолюцией экспертного совещания по использованию эритропоэзстимулирующих препаратов в онкологии (3 ноября 2007 г.).

Основными целями назначения эритропоэзстимулирующих препаратов являются:

1) повышение концентрации гемоглобина до целевых значений и ее поддержание;
2) снижение потребности в гемотрансфузиях;
3) повышение качества жизни пациентов.

До назначения эритропоэтинов следует исключить другие причины анемии: кровотечение, дефицит железа и витаминов (В12, фолиевой кислоты), гемолиз и др. При снижении концентрации гемоглобина менее 8 г/дл необходимо рассмотреть целесообразность гемотрансфузий наряду с назначением эритропоэзстимулирующих препаратов, при назначении эритропоэтинов оценить наличие индивидуальных факторов риска развития тромботических осложнений.

Целевая концентрация гемоглобина - 12 г/дл, при ее достижении дозу эритропоэзстимулирующего препарата снижают для поддержания целевой концентрации на фоне минимальной эффективной дозы.

Дозы эритропоэтинов и их модификация (рекомендации EORTC 2006):

дарбэпоэтин-α:
- 1 раз в 3 нед в фиксированной дозе 500 мкг или в расчетной дозе 6,75 мкг/кг;

эпоэтин-α и -β:
- 3 раза в неделю в расчетной дозе 150 ЕД/кг или 1 раз в неделю в фиксированной дозе 40 000 МЕ (эпоэтин-α) или 30 000 МЕ (эпоэтин-β).

При скорости увеличения НЬ, превышающей 10 г/дл за 2 нед или 2 г/дл за 4 нед, рекомендуется снизить дозу эритропоэтина в соответствии с инструкцией. Превышать целевую концентрацию гемоглобина (12 г/дл) не рекомендуется.

При отсутствии ответа на терапию, что определяется как повышение концентрации гемоглобина менее чем на 10 гд/л за 4-6 нед при отсутствии положительной динамики со стороны симптомов анемии, рекомендуется увеличить дозу в соответствии с инструкциями по медицинскому применению эритропоэтина. Продолжать терапию более 6-8 нед при отсутствии эффекта, несмотря на повышение дозы, нецелесообразно. Одновременное назначение внутривенных препаратов железа значительно повышает эффективность эритропоэтина. После завершения ХТ лечение эритропоэзстимулирующими препаратами целесообразно продолжить в течение времени, равного продолжительности 1-2 циклов ХТ.

На российском фармацевтическом рынке присутствуют три лекарственных препарата эпоэтин-α: Эральфон, Эпокрин (ЗАО фармфирма Сотекс, Россия) и Эпрекс (Силаг АГ, Швейцария), имеющие одинаковые показания к применению. С 1998 г. производится препарат Эпокрин, продемонстрировавший хорошую переносимость и высокую эффективность. Однако неудобная лекарственная форма: препарата (раствор в ампулах) ограничивала его применение пациентами в домашних условиях и усложняла работу среднего медицинского персонала в стационарах.

В 2008 г. ЗАО Фармфирма Сотекс зарегистрирован новый препарат эпоэтина-α Эральфон в современной комфортной лекарственной форме - преднаполненных шприцах с автоматическим устройством защиты иглы. Активная субстанция для производства Эпокрина и Эральфона синтезируется в ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России. Соответствие субстанции требованиям нормативной документации подтверждено в Национальном институте биологических стандартов и контроля (Великобритания).

Эральфон широко используется как средство коррекции анемии у больных с солидными опухолями, которая стала следствием проведения противоопухолевой терапии, а также для лечения анемий у больных с множественной миеломой, неходжскинскими лимфомами низкой степени злокачественности и хроническим лимфолейкозом. Эральфон зарегистрирован в дозировках 10 000, 20 000 и 40000 МЕ, что позволяет индивидуально подобрать дозу.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бесова Н.С. Совр. онкол. 2009; 4 (11): 8—14.
2. Жуков НВ. Клинич. онкогематол. 2009; 2 (2): 176-84.
3. Agrawal SG, Lim C. Blood 2005; 106:175. abst. 588.
4. Auerbach M, Ballard H, Trout JR.J Clin Oncol 2004; 22:1301-7.
5. Boblius J, Schmidin K, Briiillant C. Lancet 2009; 373:1532-42.
6. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al Eur J Cancer 2007; 43: 258-70.
7. Demetri G, Kris M, Wade J. J Clin Oncol 1998; 16:3412-25.
8. GabriloveJ, Cleeland C, Livingston R.J Clin Oncol 2001; 19:2875-82.
9. Glaspy J. Semin Hematol 1997; 34:20-6.
10. Hagerty K. J Oncol Pract 2008; 4 (6): 267-70.
11. Henke M, Laszig R, Rube C. Lancet 2003; 362:1255-60.
12. Henry D, Abhels R. Semin Oncol 1994; 21 (suppl. 3): 21-8.
13. Henry D, Dahl NV, Auerbach M. Blood 2004; 104: abst. 3696.
14. Hbckel & Vaupel. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl. 8): 36-41.
15. Katodritou E, Speletas M, Zervas K et al Hematol J 2005; 90 (suppl. 2): S187. Abst.0464.
16. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Paulicki M. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-72.
17. Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 A623PD.
18. Ludwig et al. Eur J Cancer 2004; 40:2293-306.
19. Moullet et al Ann Oncol 1998; 9:1109-15.
20. Overgaard J, Hoff C, Sand Hansen H. Presented at 14th European Cancer conference, Barselona, Spain, September 23-27, 2007: abst 6LB.
21. Pawlicki M, Jassem J, Bosze P. Anticancer Drugs 1997; 8:949-57.
22. Rossi E. Clin Biochem Rev 2005; 26:47-9.
23. Smith RJr, Aapro M, Ludwig H.J Clin Oncol 2008; 26:1040-50.
24. Williamson et al BMJ 1999; 319:16-9.
25. Wright ], Ung YJulian J.J Clin Oncol 2007; 25:1027-32.
26. Waltzman R, Croot C. Oncologist 2005; 10: 642-50.
27. Schwartzberg LS, Senecal FM. Oncologist 2004; 9:696-707.