Эральфон^® - средство стимуляции гемопоэза

Д.м.н. Е.Г. Громова¹, к.м.н. О.П. Гребенникова², Г.В. Титова², профессор В.Ю. Сельчук²

¹ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
² МГМСУ

Анемия сопровождает многие патологические процессы, усугубляет их течение и нередко определяет прогноз. Она является осложнением как основного заболевания (хронические болезни почек, злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, ВИЧ/СПИД), так и его лечения (у пациентов с онкологическими заболеваниями, ВИЧ/СПИД, вирусным гепатитом). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет анемию как снижение Hb ниже 120 г/л для женщин в пременопаузе и пациентов в препубертатном периоде и ниже 130 г/л для мужчин и женщин в постменопаузе. Ассоциированная с анемией гипоксия оказывает отрицательное воздействие практически на все кислород-зависимые тканевые структуры. Это приводит к органным расстройствам различной степени выраженности: одышке, тахикардии, гипертрофии миокарда, чрезмерной утомляемости, депрессии, ухудшению когнитивных показателей, нарушению менструального цикла и полового влечения, подавлению активности Т-клеток и макрофагов и др. Своевременная адекватная коррекция анемии является важнейшим фактором медицинской и социальной реабилитации.

Физиологическим регулятором продукции эритроцитов из гемопоэтических клеток-предшественников является вырабатываемый преимущественно в почках гликопротеиновый гормон эритропоэтин, не влияющий на тромбопоэз и лейкопоэз. Эритропоэтин представляет собой гликопротеиновый гормон с молекулярной массой 34 000 Дальтон, образующийся в процессе гликозилирования. Полипептидная цепь его построена из 165 аминокислот и карбоангидридной части. Последняя состоит из трех олигосахаридов, на концах которых находятся сиаловые группы, обеспечивающие биологическую стабильность всей молекулы. Основным источником синтеза эритропоэтина являются перитубулярные клетки интерстиция почек, где вырабатывается до 90% гормона. Значительно меньше его образуется в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах печени взрослого человека, а также в макрофагах селезенки и костного мозга.

Необходимым условием (и стимулом) продукции эритропоэтина является адекватный доступ кислорода, транспортируемого к тканям вместе с содержащейся в эритроцитах молекулой Hb. При гипоксии почечной ткани количество эритропоэтина возрастает в 1000 раз и более при норме 0,01-0,08 ME (международных единиц)/мл плазмы. При гематокрите, равном 40-45, количество эритропоэтина составляет 5-80 МЕ/мл, а при гематокрите, равном 10-20 (его уменьшение может быть вызвано острой кровопотерей, гемолизом эритроцитов), - 1-8 МЕ/мл плазмы. Эритропоэтин тормозит апоптоз, регулирует пролиферацию и дифференцировку про- и эритробластов, ускоряет синтез гемоглобина в эритроидных клетках и ретикулоцитах, «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез эритропоэтиновой иРНК и энзимов, участвующих в формировании гема и глобина, цитоскелета эритроцитов, увеличивает кровоток в эритропоэтической ткани костного мозга и выход в кровь ретикулоцитов.

Молекула эритропоэтина связывается со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных предшественников костного мозга, стимулируя их к пролиферации и вызреванию. Эритропоэтин регулирует не только постоянный эритропоэз, но и увеличение продукции эритроцитов в ответ на гипоксемию (обусловленную анемией, нарушением связывания кислорода Hb эритроцитов, гемодинамическими коллизиями в области почечной артерии). Слаженная эритропоэтическая работа механизма обратной связи возможна при условии стабильной позиции его ключевых составляющих: адекватной продукции эритропоэтина почками, функционирующего костного мозга и достаточного поступления необходимых для синтеза Hb компонентов.

Общеизвестный механизм эритропоэза объясняет причину наиболее драматического проявления анемии у пациентов с хронической болезнью почек и у онкологических больных.

Прогрессирующее заболевание почек влечет за собой неуклонное снижение выработки эндогенного эритопоэтина и укорочение вследствие уремии продолжительности жизни эритроцитов [1].

У онкологических больных анемия осложняет основное заболевание в 30-40%, а у пациентов, получающих химиотерапию, - в 60-80% случаев [2] и является независимым фактором неблагоприятного прогноза. Этиология анемии у онкологических больных может быть связана с коморбидным фоном (гемоглобинопатии, талассемия, нарушение питания с дефицитом необходимых элементов, метаболические нарушения, болезнь почек) и с самим опухолевым процессом (кровотечение, опухолевая инфильтрация костного мозга, гиперспленизм, анемия хронического заболевания). Противоопухолевое лечение (обширное облучение, гематологическая и/или почечная токсичность цитостатиков, индуцированный лекарственными препаратами гемолиз) также являются существенными неблагоприятными факторами развития анемии. Применение цитостатиков вызывает выраженную миелосупрессию, нарушение синтеза гемопоэтических клеток-предшественников и микроокружения клеток костного мозга и гемопоэз-регулирующих факторов. Нефротоксическое действие, в частности, препаратов платинового ряда, усугубляет дефицит выработки эндогенного эритропоэтина и, соответственно, анемию. Это, в свою очередь, провоцирует усиление опухолевого ангиогенеза и стимулирует рост опухоли. Наличие у пациента анемии снижает вероятность достижения эффекта лучевой терапии более чем в 2 раза [3], химиотерапии - в 1,5 раза [4]. Анемия существенно повышает риск смерти онкологических пациентов, увеличивает общие расходы на их лечение в 1,6 раза, количество дней, проведенных в стационаре, - более чем в 2 раза, число лекарственных назначений - на 34% [5].

Многократные гемотрансфузии позволяют получить демонстративный, но кратковременный эффект и сопряжены с риском аллергических, анафилактических и посттрансфузионных реакций, перегрузки больных железом, распространения переносимой с кровью парентеральной вирусной инфекции (гепатиты B и С, ВИЧ и др.) и HLA-иммунизации больных. Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) революционным образом изменило стратегию лечения анемии и позволило не только устранить анемический синдром и уменьшить потребность в гемотрансфузиях, но и снизить заболеваемость и смертность больных за счет профилактики сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений.

Эндогенный стимулятор эритропоэза был впервые выделен из мочи больных с апластической анемией Miyake в 1977 г., затем Якобс (Jacobs) клонировал ген эритропоэтина в 1985 г., а в 1987 г. Эшбах (Eschbach) впервые применил эпоэтин-α в клинике. С 1989 г эпоэтин-α зарегистрирован для лечения нефрогенной анемии, а с 1993 г. - для лечения анемии у онкологических больных. Эпоэтин-α (Эральфон®) по биологическим и иммунологическим свойствам идентичен нативному эритропоэтину человека, выделяемому из мочи, имеет молекулярную массу 30,4 кДа и высокое сродство к рецепторам эритропоэтина. Он представляет собой сиалогликопротеидный гормон, синтезирующийся в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. Активирует митоз, стимулирует образование эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда, блокирует апоптоз, индуцируемый цитостатиками. При внутривенном введении эпоэтина-α период полувыведения составляет 5-6 ч. При подкожном введении препарата его концентрация в крови нарастает медленно и достигает максимума в период от 12 до 18 ч после введения. Не обладает кумулятивными свойствами. Наряду с сокращением необходимости в гемотрансфузиях, улучшением качества жизни пациентов с корригируемой эритропоэтином анемией и снижением коморбидной летальности, одновременно выявлено улучшение результатов противоопухолевого лечения. Так, у пациентов с анемией, получавших эпоэтин и лучевую терапию, отмечался лучший локальный и региональный контроль опухоли, чем у пациентов, не получавших эпоэтин [6].

В онкологической и гематологической практике препарат применяется по следующим схемам:

1. Анемии у пациентов после химио- и радиотерапии опухолей.
Перед началом лечения рекомендуется провести определение уровня эндогенного эритропоэтина. При концентрации ЭПО менее 200 МЕ/мл, начальная доза составляет 150 МЕ/кг. При отсутствии ответа возможно увеличение дозы до 300 МЕ/кг через 8 недель после начала лечения. Дальнейшее увеличение дозы представляется нецелесообразным. Не рекомендуется назначать эритропоэтин пациентам с содержанием эндогенного эритропоэтина в сыворотке выше 200 МЕ/мл.

2. Профилактика и лечение анемии у больных с миеломной болезнью, неходжскинскими лимфомами низкой степени злокачественности и с хроническим лимфолейкозом.
При концентрации гемоглобина ниже 100 г/л и содержании эритропоэтина в сыворотке крови ниже 100 МЕ/мл Эральфон® вводят подкожно в стартовой разовой дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю или 1 раз в неделю недельную дозу. Лабораторный контроль гемодинамических показателей проводят еженедельно. При необходимости дозу препарата корректируют в сторону увеличения или уменьшения каждые 3-4 недели. Если при достижении недельной дозы 600 МЕ/кг увеличение концентрации гемоглобина не наблюдается, дальнейшее применение эпоэтина-α следует отменить как неэффективное.

Таким образом, взвешенный рациональный подход к патогенетически обусловленной коррекции многофакторной анемии, учет факторов риска, правильный расчёт индивидуальной дозы и соблюдение методики введения позволяет достичь наибольшей эффективности при назначении рекомбинантных эритропоэтинов (Эральфон^®) и обеспечить оптимальное качество и продолжительность жизни при максимальной противоопухолевой активности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ермоленко В.М., Иващенко МА. Уремия и эритропоэтин. М., 2000. 104 с.
2. Groopman J.E, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J. Nat Cancer Inst 1999; 91:1616-1634
3. Brizel et al. // Radiot Oncol. 1999; 53:113-117
4. Tamliellini et al. ASCO 2004; abs. 3564.
5. Littlewood T.J., Bajetta E, Nortier J.W.R., Vercammen E, Raiioliort B. // Journal of Clinical Oncology. Vol. 19. № 11 (June 1). 2001. 2865-2874.
6. Frommhold H. Guttenberg R. Henke M. The impact of blood hemoglobin content on the outcome of radiotherapy: the Freiburg experience. Stranhlentner Oncol. 1998. 174 (supp l4). 31-34.