Опубликовано в :
Русский медицинский журнал , 2010, №25, 1493

Возможности применения препаратов с метаболической направленностью (триметазидин) при лечении хронической сердечной недостаточности

Шилов А.М., Осия А.О., Еремина И.В., Черепанова Е.В.

Современная кардиология - наука, занимающаяся фундаментальными исследованиями механизмов функционирования сердца в норме и патологии. Она использует в своем развитии достижения молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения-сокращения-расслабления миокарда и энергетику, обеспечивающую эти процессы.

В настоящее время невозможно решать практические вопросы в патогенезе поражения миокарда при развитии сердечной недостаточности, наметить рациональные пути лечения и эффективные методы профилактики cepдечно-cocyдистых заболеваний (ССЗ) без четкого понимания механизмов энергетических процессов, обеспечивающих сократительную способность миокарда.

Сердце млекопитающих, в том числе и человека - это не только насос, совершающий огромную механическую работу, связанную с перекачиванием крови, но и «котел», в котором происходят «сгорание» энергетических субстратов в присутствии кислорода (окислительное фосфорилирование), трансформация выделяющейся энергии в высокоэнергоемкую химическую связь конечной фосфатной группы в молекуле аденозинтрифосфата (АТФ). В сутки в сердце 40-летнего мужчины, имеющего массу тела 80 кг, образуется и используется более 30 кг АТФ. Для того чтобы процесс образования АТФ был эффективным, необходимо выполнение нескольких условий: непрерывное поступление в клетки энергетических субстратов; бесперебойная доставка кислорода; эффективная работа основного источника АТФ - митохондрий.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - неспособность сердца перекачивать объемы крови, адекватные метаболическим нуждам организма - широко распространенное заболевание сердечно- сосудистой системы с неблагоприятным течением и прогнозом. ХСН, как ни парадоксально это звучит, в большинстве случаев является следствием успешного лечения других ССЗ: ИБС, АГ, миокардита, миокардиопатии и т.д. По данным многочисленных исследований, распространенность ХСН в странах Северной Америки и Европы колеблется от 2 до 3,5% среди взрослого населения. В России, по данным эпидемиологического исследования «ЭПОХА-ХСН», включающего 17 тыс. больныхХСН, частота встречаемости этой патологии составляет 5,5% среди социально значимой популяции населения. В 70% случаев причиной ХСН является ИБС [1,5,6].

В настоящее время в патогенезе ХСН ведущая роль отводится гиперактивации нейрогормональных систем симпатико-адреналовая система (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), блокада и ингибирование активности которых оказались настолько клинически эффективными, что препараты группы иАПФ и b-адреноблокаторов стали стандартом лечения больных ХСН. Однако современные исследования показали, что при ХСН в условиях хронической тканевой гипоксии помимо нейрогуморальных расстройств существуют и другие адаптационно-дезадаптационные процессы, оказывающие существенные влияния на кардиомиоциты и миокард в целом, тем самым способствуя изменениям структуры и функции сердца как насоса и прогрессированию заболевания.

В 90-х годах XX столетия возник интерес к препаратам, способным поддерживать энергетику миокарда на уровне обеспечивающего насосную деятельность сердца. Подобные препараты с антигипоксантной и антиоксидантной фармакологической направленностью относят к корректорам метаболизма или цитопротекторам, в частности к такой группе лекарственных средств относится триметазидин (ТР). Многочисленные исследования об эффективности медицинской реабилитации пациентов ХСН и ИБС указывают, что комбинация триметазидина с дозированными физическими нагрузками способствуют более эффективному восстановлению насосной деятельности сердца, улучшению качества и прогноза жизни. Триметазидин рекомендован Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в 1997 г. в качестве препарата для метаболической терапии при стабильной стенокардии напряжения, эти рекомендации ЕОК подтверждены и в 2006 г. для лечения ХСН [1-6,8]. Процессы лечения ХСН включают модификацию образа жизни с использованием комплекса лекарственных препаратов с антиангинальной эффективностью, которые дополняются препаратами с метаболической направленностью - например триметазидином. Этот препарат обладает цитопротекторным действием, направленным непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты, чем и объясняется его высокая эффективность в лечении ИБС. Нитраты, β-блокаторы и антагонисты кальция оказывают антиангинальное действие через изменение гемодинамических параметров (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, увеличение коронарного кровотока, снижение пред- и постнагрузки). Возможности этих препаратов нередко оказываются недостаточными для предупреждения ишемических эпизодов. В целом ряде контролируемых исследований показано, что Тр как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки на тредмиле и велоэргометре, время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ.

Сердце для энергообеспечения своей деятельности от состояния покоя до максимальной нагрузки утилизирует различные субстраты: жирные кислоты или углеводы (глюкоза, гликоген, лактат). В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза - расщепление глюкозы и лактата до пирувата. Этого количества АТФ, образующегося в результате аэробного гликолиза, не хватает для обеспечения работы ионных кальциевых, натриевых и калиевых каналов сарколеммы, и в частности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР). Восполнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцита при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК), метаболизм которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает до 80% АТФ. Однако СЖК по сравнению с глюкозой - менее эффективный источник АТФ, «топлива» для сердца, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода.

В условиях ишемии (снижение доставки 02) данный процесс нарушается с накоплением в митохондриях недоокисленных продуктов - ацилкарнитина, ацилкоэнзима А (ацетил-КоА). Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии (резкое падение доставки кислорода) в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных активных форм ЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. Недоокисленные активные формы ЖК, в частности ацилкарнитин (ацилКоА), как метаболиты блокируют транспорт АТФ от места синтеза в митохондриях к месту их потребления внутри клетки. Кроме того, повышенная концентрация этих двух метаболитов в митохондриях оказывает разрушительное действие на мембрану последней, что ведет к еще большему дефициту энергии, необходимой для жизнедеятельности кардиомиоцита. Параллельно в клетке на фоне анаэробного обмена происходит накопление избыточного количества протонов (Na+, Н+), т.е. происходит ее «закисление». Далее Na+, Н+ обмениваются на другие катионы (преимущественно на Са2+), следствием чего становится перегрузка миоцитов Са2+, участвующего в формировании «контрактурного» (малого по амплитуде) сокращения (рис. 1).

Рис. 1. Схема метаболизма энергетических субстратов до АТФ через окислительное фосфорилирование в митохондриях

Механизм действия Тр обусловлен ингибированием β-окисления СЖК. Под действием Тр в условиях дефицита кислорода восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата, трансформирующегося в ацетил-КоА, что в конечном итоге приводит к возрастанию продукции АТФ (рис. 2).

Рис. 2. Схема окислительного фосфорилирования в митохондриях и место приложение триметазидина

Тр путем селективного ингибирования митохондриальной 3-кетоацилКоА-тиолазы и, возможно, карнитин-пальмитол-трансферазы-1 уменьшает окисление жирных кислот и стимулирует использование глюкозы. При окислении глюкозы в митохондриях продуцируется больше энергетических субстратов в расчете на 1 моль кислорода, чем при использовании жирных кислот. Следовательно, Тр, способствуя синтезу большего количества молекул АТФ на одну потребляемую молекулу кислорода, улучшает баланс между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением. Устранение дефицита внутриклеточного уровня АТФ, возникающего в условиях ишемии миокарда, составляет основу антиишемического кардиопротективного действия препарата. Кроме того, Тр активно участвует в утилизации сохраняющихся жирных кислот, стимулируя обмен фосфолипидов в сарколемме. Следствием этого является уменьшение содержания свободных жирных кислот и создание благоприятных условий для восстановления структурной целостности клеточных мембран. Важным следствием действия Тр является устранение ацидоза и высокой концентрации внутриклеточного кальция, характерных для ишемии, гипоксии и перерастяжения кардиомиоцитов, наблюдающихся при стенокардии и сердечной недостаточности (СН). Протективное действие Тр в отношении кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток снижает механическую и эндотелиальную дисфункцию, характерные для ишемии и СН, что обеспечивает защиту миокарда от некроза и апоптоза [2,4-7].

В экспериментальных исследованиях также показано антиоксидантное действие Тр через ингибирование перекисного окисления липидов (ПОЛ), уменьшение повреждения мембраны - сакролеммы, вызываемое свободными радикалами, сопровождается ограничением накопления неорганического фосфата, Na+ и Са2+ внутри клетки с сохранением нормальной концентрации К+. Одновременно Тр понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов (ингибиция хемотаксиса) в ишимизированных и реперфузируемых тканях сердца, что уменьшает аутоиммунное повреждение миокарда. Тр, не оказывая влияния на центральную гемодинамику, в отличие от традиционных антиангинальных препаратов не создает риск артериальной гипотензии, брадикардии, нарушений проводимости и усугубления сердечной недостаточности [2,7,8,12].

В настоящее время для клиницистов при лечении ИБС и ХСН на различных этапах их формирования является актуальным использование препаратов, способных адаптировать метаболизм миокарда к более экономичному потреблению кислорода для синтеза АТФ - «антигипоксантов».

Тр - препарат с антигипоксантным действием, производное пиперазина -1- (2, 3, 4-триметоксибензил) пиперизина дигидрохлорида. Он легко проникает через клеточные мембраны, так как находится в неионизированном состоянии при физиологических значениях pH. Биодоступность Тр - 90%, так как после приема внутрь он практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гистогематические барьеры, связь с белками плазмы крови -16%, выводится почками (около 60% - в неизмененном виде). В экспериментальных исследованиях на клеточном уровне показано, что Тр поддерживает энергетический метаболизм сердца за счет сохранения достаточного уровня креатинфосфата (основного переносчика энергии внутри клетки) и АТФ при ишемии, стабилизации pH внутри клетки (препятствует развитию внутриклеточного метаболического ацидоза; рис. 2).

В клинической практике длительное использование Тр показало, что он обладает выраженным антиишемическим и антиангинальным действием у широкого круга пациентов с ишемической болезнью сердца. Его прием уменьшает частоту приступов стенокардии в среднем, по данным исследований, на 44% и потребность в нитроглицерине на 47%, достоверно увеличивая толерантность пациентов к физической нагрузке. Это может быть отнесено к лицам молодого и пожилого возраста, а также к пациентам, страдающим сахарным диабетом и имеющим болевую и безболевую ишемию. Имеются данные о том, что этот препарат в комплексной терапии может влиять на клиническое течение СН, улучшая параметры внутрисердечной гемодинамики за счет уменьшения числа гибернированных (спящих) сегментов миокарда.

Важно, что по всем имеющимся на сегодняшний день данным этот препарат хорошо переносится и при длительном его применении не регистрируются характерные для других препаратов, тормозящих окисление ЖК, побочные эффекты в виде развития липотоксичности или гипертрофии миокарда.

Тр, являясь метаболическим цитопротектором, не влияет на параметры гемодинамики. Его механизм действия в корне отличается от механизмов, на которые воздействуют антиангинальные препараты с гемодинамическими эффектами. Это позволяет эффективно использовать комбинацию триметазидина с другими антиангинальными препратами и получать аддитивные или синергистические защитные эффекты. Отчетливо это было продемонстрировано в исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ, где добавление триметазидина к b-адреноблокаторам приводило к достоверно более выраженному антиангинальному эффекту, чем добавление длительно действующего нитрата [1,6,8].

Клиническая эффективность при стабильной стенокардии подтверждена исследованиями в России и Европе [1,6,11,12]. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с ИБС, начиная с 15-го дня терапии, Тр увеличивает коронарный резерв, способствуя предупреждению последствий ишемии, вызванной физической или эмоциональной нагрузкой: снижает частоту приступов стенокардии, существенно улучшает сократительную функцию миокарда у больных с ишемической дисфункцией, повышает толерантность к физической нагрузке, ограничивает резкие колебания АД (опосредованно через ЦНС и реологические свойства крови) без видимых нарушений сердечного ритма. Применение препарата достоверно приводило к снижению частоты приступов стенокардии, увеличению времени нагрузки до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм, общее время работы, продолжительность пиковой нагрузки, как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами [2-4,6,10,11].

В ряде работ доказано: Тр улучшает сократимость миокарда, находящегося в стадии гибернации или оглушения за счет улучшения диастолы. Одновременно показано, что физические тренировки обладают способностью улучшать эндотелиальную дилатационную реакцию коронарных артерий и вызывать рост малых сосудов (формирование коллатералей), способствуя увеличению коллатерального кровотока по коронарным артериям, что суммарно клинически проявляется в виде уменьшения приступов стенокардии [2,4,9,12].

Антиоксидантное действие Тр в клинике было проверено в исследовании EMIP-FR в ранние сроки острого инфаркта миокарда (ОИМ) без и с проведением артифициального тромболизиса с целью выявления профилактического действия на «синдром реперфузии». При анализе полученных данных по подгруппам выявлено достоверное благоприятное действие Тр в профилактике «синдрома реперфузии» (уменьшение распространения зоны инфаркта, снижение частоты фатальных аритмий, купирование сердечной недостаточности) [2,4,9,12].

В недавно законченной работе показана положительная роль Тр в предотвращении выхода КФК-МВ фракции и Т-тропонина при проведении АКШ у больных с III-IV ФК ХСН, с одновременным восстановлением локальной функции миокарда с увеличением сегментарной и общей фракции выброса на 17,3% [1,2,4,9].

Тр обладает антитромбоцитарным действием: ингибирует агрегацию и адгезивную активность тромбоцитов, препятствует росту внутрикоронарного тромбоцитарного тромба, при этом не действует на факторы внутренних и наружных каскадов системы коагуляции, что выгодно отличает его от ацетилсалициловой кислоты. Тр ингибирует вход кальция в тромбоциты и подавляет высвобождение серотонина из тромбоцитов, частично принимает участие в ингибировании образования из каскада арахидоновой кислоты тромбоксана (мощного вазоконстриктора), изменяет текучесть мембраны эритроцитов и тромбоцитов. Улучшение реологических свойств крови за счет подвижности эритроцитов и тромбоцитов способствует нормализации микроциркуляции, более эффективной доставки и экстракции 02 в сердечной мышце [3,10-12].

В клинических исследованиях также представлены данные о том, что у пациентов с ишемической кардиомиопатией Тр улучшает функциональный потенциал сердца как насоса за счет увеличения сократительной способности миокарда в ответ на введение добутамина. Одновременно показано, что применение Тр в течение суток на фоне стандартной медикаментозной терапии в течение 2 мес. улучшало пиковое ПМ02 на 18% и соответственно фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) на 16% [1,2,4,9]. Оценке антиангинальной эффективности Тр было посвящено большое количество исследований, проведенных с использованием двойного слепого метода с плацебо-контролем. Так, Sellier Р. отметил, что на фоне приема препарата у 32 больных с ИБС достоверно увеличивалась толерантность к физической нагрузке и повышался порог ишемии, по данным нагрузочных тестов: объем выполненной работы (+25%, р=0,012), продолжительность нагрузки (+114 с, р=0,016) и время до появления депрессии сегмента (ДС) ST на 1 мм ниже изолинии (+90, р=0,034) [8]. Passeron J. у 54 больных со стабильной стенокардией напряжения, получавших Тр, продемонстрировал достоверное увеличение объема выполненной работы (+62%) и значительное уменьшение количества ангинозных приступов в неделю (-64%) при отсутствии каких-либо изменений параметров гемодинамики или развития выраженных побочных эффектов [3,9,10,12].

В сравнительных исследованиях продемонстрирована подобная антиангинальная эффективность Тр, антагонистов кальция и β-адреноблокаторов. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании TEMS (Trimetazidine European Multicenter Study) 149 пациентам со стабильной стенокардией напряжения назначался в режиме монотерапии Тр (60 мг/сут.) в течение 3 мес. или пропранолол (120 мг/сут.). Обе схемы лечения были одинаково эффективны по влиянию на клинические показатели и толерантность к физической нагрузке. Так, в группе Тр отмечено увеличение времени нагрузки на 33 с (р<0,01), времени нагрузки до появления ДС ST на 1 мм от изолинии на 51 с (р<0,001), времени нагрузки до развития болевого приступа на 67 с (р<0,001) и общей выполненной работы на 330 кГм (р<0,001), при этом параметры нагрузочных тестов статистически не различались [2,9-12] (рис. 3).

Рис. 3. Динамика нагрузочного теста: А- время нагрузки, В - время снижения сегмента на 1 мм. С - время до появления болевого приступа

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 39 пациентам со стабильной стенокардией напряжения (количество ангинозных приступов в неделю 2-4) в течение двух 6-недельных периодов назначали Тр (60 мг/сут.) или нифедипин (40 мг/сут.). На основании анализа клинических показателей и результатов теста с физической нагрузкой в конце каждого курса лечения установлено, что Тр в режиме монотерапии не уступает по эффективности нифедипину: препарат не влиял на такие параметры, как частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД) и двойное произведение, что полностью согласуется с его цитопротективным механизмом действия [2,8,12].

По данным ряда исследований, оптимизируя метаболизм кардиомиоцитов, Тр обладает не только антиангинальным действием, но и способствует сохранению жизнеспособности и функциональной активности хронически ишемизированного миокарда. Продемонстрировано положительное влияние Тр при нарушении локальной сократимости миокарда по данным стресс-эхокардиографии с добутамином. Известно, что нарушение локальной сократимости миокарда является более ранним, чем изменения ЭКГ, признаком ишемии миокарда. Результаты эхокардиографического исследования (увеличение индекса подвижности стенок левого желудочка) свидетельствуют о том, что в отличие от плацебо Тр достоверно уменьшал ишемию миокарда во время фармакологической пробы. Более того, на фоне приема препарата значительно увеличивалось время инфузии (р<0,019) и доза добутамина (р<0,003). Это позволило предположить, что Тр защищает миокард от повреждения во время ишемии и при физических перегрузках [3,4,11,12].

На сегодняшний день накоплен целый ряд доказательств, что Тр в добавлении к гемодинамической терапии оказывает благоприятное влияние на ФВ ЛЖ у пациентов с ишемической кардиомиопатией и систолической дисфункцией ЛЖ. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 20 пациентов с ХСН III и IV ФК, по NYHA изучены преимущества добавления Тр (60 мг/сут.) в классическую схему лечения СН. Через 6 мес. у больных, получавших Тр, наблюдалось значительное улучшение состояния по показателям тяжести одышки, величины ФВ ЛЖ и объема сердечного выброса (соответственно р<0,001, р<0,018 и р<0,034) в сравнении с группой плацебо (рис. 4). В двойном слепом перекрестном исследовании с участием 15 пациентов с ИБС и умеренно сниженной ФВ ЛЖ в течение 2 нед. назначался Тр (60 мг/сут.) или плацебо. Критериями оценки эффективности терапии были: повышение устойчивости миокарда к ишемии, определяемое с помощью дозы добутамина и времени его инфузии при проведении стресс-эхокардиографии, и улучшение функции ЛЖ по индексу нарушения сегментарной сократимости в покое и на пике введения добутамина, длительность исследования составила 30 дней [1,3,4].

Рис. 4. Динамика ФК СН (по NYHA) до и после лечения

В другом плацебо-контролируемом исследовании изучено влияние Тр на сократительную функцию миокарда у 38 больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ в среднем 33%), рандомизированных на прием Тр или плацебо. Перед началом лечения и через 2 мес. всем пациентам проводили стресс-эхокардиографию с введением малой дозы добутамина и нагрузочный тест. У пациентов, получавших Тр, наблюдалось значительное снижение индекса нарушения сегментарной сократимости в покое и при нагрузке (р<0,001) и увеличение ФВ (р<0,001) без изменения ЧСС и АД. Кроме того, у больных, получавших Тр, по сравнению с группой плацебо отмечено достоверное увеличение V02 при нагрузке (р<0,001). Vitale Р. и соавт. показали, что добавление триметазидина к традиционной терапии улучшает систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, а также повышает качество жизни пожилых пациентов, страдающих ишемической кардиомиопатией [9,11,12].

В российских исследованиях ПРЕМЬЕРА и ТРИУМФ, включавшем 846 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, недостаточно контролируемой антиангинальными препаратами гемодинамического действия, 3-месячная терапия - триметазидин 70 мг/сут. - достоверно улучшала оценку пациентами качества жизни. Эти данные подтверждают, что триметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности р-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов [1,2,5,6].

Аронов Д.М. с соавт. продемонстрировали, что Тр по своим клиническим эффектам (показатели физической работоспособности больных, частота и продолжительность ишемии миокарда, полученные при повторных нагрузочных пробах и суточном мониторировании ЭКГ) сопоставим с эффектами длительных физических тренировок по программе реабилитации больных, перенесших ОИМ. Поэтому Тр может служить альтернативой физическим тренировкам у больных, перенесших ОИМ и не имеющих возможность проходить реабилитацию в соответствующих центрах. При совместном проведении тренировок и назначении препарата Тр потенцирует эффект тренировок [1-5,8,10].

В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке зарегистрирован Ангиозил ретард, его назначают по 1 таблетке (35 мг) 2 раза/сут. во время приема пищи утром и вечером. Продолжительность терапии устанавливается индивидуально.

Таким образом, результаты многочисленных клинических исследований подтверждают, что триметазидин (Ангиозил ретард), улучшая внутриклеточный энергетический метаболизм, снижает тяжесть и длительность периодов ишемии, повышает сократимость «спящего» миокарда и улучшает систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, способствует профилактике «синдрома реперфузии» у больных с острым коронарным синдромом. Препарат способен усиливать лечебное действие традиционных антиангинальных препаратов, не влияя на параметры гемодинамики. Эти данные позволяют рассматривать триметазидин как оптимальное средство лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения в комбинации с препаратами с гемодинамическим механизмом действия при недостаточной эффективности последних, плохой переносимости или наличию противопоказаний к их применению, включая пациентов старших возрастных групп, с ишемической кардиомиопатией и сердечной недостаточностью, страдающих сахарным диабетом.

Следует особо подчеркнуть, что назначение метаболического цитопротектора Тр для лечения ХСН является оправданным с патофизиологической точки зрения, так как именно метаболические изменения лежат в основе всех дальнейших нарушений, которые можно зарегистрировать с помощью различных лабораторных (маркеры некроза миокарда) и инструментальных методов (ЭКГ, ЭхоКГ, радиоизотопные и др.) исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М.: «МЕДпресс-информ», 2007. № 1-328.
2. Асташкин Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде - новое направление в лечении сердечно-сосудистых заболевай // Сердце и метаболизм. 2008. 21. 1-3.
3. Белардинелли Р. Благоприятные эффекты метаболического подхода в реабилитации пациентов с заболеваниями сердца // Сердце и метаболизм. Эффективность сердечной деятельности в норме и при заболеваниях. 2009. №23. 21-24.
4. Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Кудряков О.Н., Крикунова О.В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: принципы диагностики и терапии миокардиальными цитопротекторами // Российские медицинские вести. 2008. №2. Т. XIII. 36-41;
5. Сизова Ж.М., Фарафонова Т.Н, Медведев О.С. и др. Возможности применения различных доз коэнзима Q10 у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2010. Т. 11. №4 (60). 218-222.
6. Карпов Ю.А., Шальнова С.А. Деев А.Д Результаты клинического этапа национальной программы ПРЕМЬРА // Прогресс в кардиологии. 2006. №2. 12-16:
7. Кухарчук В.И., Сергиенко И.И., Гобрусенко С.А. и др. Влияние метаболической терапии на параметры центральной гемодинамики у больных с недостаточностью кровообращения // Врач. 2007. №10. 56-62.
8. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные вещества в кардиологической практике//Лечащий врач. 2008. №6. 48-51.
9. Fragasso G., Platty P.M., Monti L. and all. Short and long-term benecial effects of trimetazidine in patients diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am. Heart J. 2003. 146, 18-22;
10. Molyneux S.L., Florkowski C.M., George P.M. and all. Coenzyme Q10 an independent predictor of mortality in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2008. 52 (18), 1435-1441:
11. Pinal L., Apstein C.A., Balady G.J. and all. Exercise and heart failure. A statement from American Heart Association Committee on Exercise, Rehabilitation and Prevention. Circulation. 2003. 107, 1210- 1225;
12. Rosano G.M.C., Vitale C., Sposato B. and all. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo-controlled study. Cardiovasc. Diabetol. 2003. 2, 16 - 24.