Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM. Хирургия №2 / 2009

Роль нимесулида в практике врачей хирургического профиля

Т.С.Рябинкина НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в медицинской практике. Это симптоматические средства, так как они чаще всего устраняют клинические проявления заболевания, не оказывая воздействия на механизм развития патологического процесса. Применение НПВП нередко сопровождается рядом серьезных побочных явлений, поэтому особенно большое значение имеет не только эффективность, но и безопасность лекарств.

---

Становление НПВП

История использования НПВП началась в глубокой древности. Еще в I в. нашей эры знаменитый врач Гален сформировал основные постулаты «доктрины сигнатур», согласно которым, среди прочего, в тех местностях, где есть больные, должно находиться и природное лекарство для них. Например, для лечения малярии, рекомендовалась ивовая кора. А в 1829 г. из нее впервые был получен салицин – предшественник салициловой кислоты.

В XIX в. для лечения острого ревматизма впервые было использовано выделенное в лаборатории вещество – салицилат натрия. В 1899 г. во врачебную практику вошла ацетилсалициловая кислота. Ее преимущества перед распространенными в то время опиатами были очевидны: новое лекарство не вызывало седации, угнетения дыхания и привыкания.

Согласно классическому определению, НПВП – это группа лекарственных препаратов, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. В отличие от глюкокортикоидов НПВП не имеют отрицательных эффектов, присущих стероидам (воспаления пищеварительного тракта, нарушение обмена веществ, артериальная гипертензия, глаукома, психотические реакции и многое другое).

По данным международной статистики, 20% пациентов, принимающих НПВП, страдают заболеваниями суставов.

Место нимесулида в линейке НПВП

В зависимости от химической структуры НПВП подразделяются на несколько категорий. К кислотным производным относятся салицилаты, пирозолидины, оксикамы, а также препараты на основе индолуксусной, фени- луксусной и пропионовой кислот. Некислотные производные включают алканоны и вещества на основе сульфонамида (нимесулид, целекоксиб).

Механизм действия НПВП в клетке напрямую связан с ферментом циклооксигеназой (ЦОГ). Биологическая роль ЦОГ состоит в стимулировании биотрансформации простаноидов (в том числе простагландинов, простациклина и тромбоксана) из арахидоновой кислоты. Образованные вещества способствуют развитию воспалительного процесса, появлению отека и боли. В последние годы стали известны две изоформы фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первую из них можно обнаружить в большинстве тканей, хотя и в разном количестве, – это конститутивный («структурный») фермент. Он формирует протективные простагландины, позволяющие поддерживать кровоток в тканях, в том числе в слизистой оболочке желудка и почках. Напротив, ЦОГ-2 встречается гораздо реже, но ее количество резко возрастает при воспалении. Она считается конститутивной в таких органах, как мозг, почки, кости и, вероятно, в женской репродуктивной системе. Этот фермент участвует в каскаде распада поврежденных (например, при воспалении) клеточных мембран, отвечает за выделение провоспалительных простагландинов и других медиаторов воспаления в суставах и других органах и тканях, в первую очередь в стенках сосудов, создавая вазодилатацию и повышая болевую чувствительность. Отмечено, что при ингибировании ЦОГ обоих типов противовоспалительные эффекты напрямую связаны с угнетением ЦОГ-2, а подавление ЦОГ-1 часто приводит к развитию нежелательных побочных явлений со стороны пищеварительного тракта, почек и органов кроветворения. Для «стандартных» неселективных НПВП характерны как эффективность воздействия, так и токсичность, поскольку они оказывают влияние на активность обоих изоформ ЦОГ.

На основании этих данных были синтезированы лекарственные средства, селективно ингибирующие ЦОГ-2. Результаты многочисленных многоцентровых клинических исследований показали, что НПВП нового поколения не уступают по эффективности лечебного действия «стандартным» препаратам, но при этом в среднем в 4 раза реже вызывают осложнения, в частности со стороны пищеварительного тракта. К этим селективным ингибиторам ЦОГ-2 относится и препарат нимесулид. Нимесулид разработан на основе сульфониламида (4-нитро-2-феноксиметан сульфонанилид, или C13H12N2O5S). Это лекарство создано в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение «Riker Laboratories») доктором G.Moore и лицензировано в 1980 г. В 1985 г. оно было представлено на фармацевтическом рынке швейцарской компанией «Helsinn Healthcare» более чем в 50 странах. В дальнейшем эта компания выдавала лицензии на оригинальный препарат разным фармацевтическим фирмам-производителям. Примечательно, что это лекарственное средство было впервые получено за несколько лет до «эры селективных ингибиторов ЦОГ-2». Лишь в 1994 г. обнаружено, что нимесулид действует селективно в отношении ЦОГ-2. Однако ЦОГ-1 также участвует в развитии воспаления, и поэтому подавление ее активности в области повреждения (но не во всем организме!) может рассматриваться как положительное свойство. Нимесулид ингибирует ЦОГ-1 именно в очаге воспаления и боли, что может иметь особое терапевтическое преимущество при отсутствии влияния на этот фермент в желудке и почках. Таким образом, он составил конкуренцию новым дорогостоящим препаратам, синтезированным с учетом механизма избирательного подавления активности ЦОГ. Поэтому обладателями лицензии на производство нимесулида стали крупнейшие мировые фармацевтические компании.

Нимесулид – одно из самых используемых противовоспалительных лекарственных средств в хирургической, травматологической и ортопедической практике. По данным 2005 г., в мире было проведено 450 млн терапевтических курсов этого препарата. Его назначают при остеоартритах, ревматоидном артрите, остеоартрозах, бурситах, тендовагинитах, подагре, болевом синдроме (послеоперационный период, травмы), а также при инфекциях дыхательного тракта, флебитах, тромбозах и лихорадочных состояниях. Такие свойства препарата, как высокая биодоступность, способность с легкостью проникать сквозь гистогематические барьеры (в том числе, в синовиальную жидкость), хондропротективное действие, эффективное и быстрое обезболивание и низкая частота побочных эффектов, сделали его популярным среди специалистов хирургического профиля. Он зарекомендовал себя эффективным НПВП, подходящим для ургентной и длительной терапии, при индивидуальном подборе его дозы количество положительных ответов у пациентов на терапию достигает 93% в сочетании с хорошей переносимостью.

Применение в консервативной терапии

В ортопедии и ревматологии значительная часть пациентов страдают хроническими болями, связанными с дегенеративным поражением опорно-двигательной системы. К таким патологиям относятся, в числе прочих, остеоартроз и остеохондроз. Согласно данным, полученным научными сотрудниками ММА им. И.М.Сеченова, около 20% больных не получают должного лечения хронического болевого синдрома. Необходимость назначения адекватной медикаментозной терапии обусловлена тем, что хроническая боль при остеоартрозах приводит к уменьшению продолжительности жизни в среднем на 10–12 лет. Зачастую заболевание приводит к инвалидности и требует оперативного вмешательства, например эндопротезирования суставов. Операции по эндопротезированию крупных суставов отличаются высокой травматичностью. Продолжительность жизни пожилых больных с остеоартрозом в большей степени зависит от интенсивности боли, чем от сопутствующих заболеваний, потенциально опасных для жизни. Поэтому для профилактики развития грозных форм патологии крайне важно адекватное медикаментозное лечение наряду с лечебной гимнастикой и физиотерапией.

Применение в послеоперационном периоде

В послеоперационном периоде пациенты, особенно пожилого возраста, часто страдают не столько от боли в области оперативного вмешательства, сколько от постельного режима и ограничения физической активности. Особенно это актуально для стационаров хирургического, травматологического и ортопедического профилей, так как послеоперационный период может требовать длительной неподвижности всего тела или отдельных суставов. Нередко именно в это время обостряются хронические дегенеративные заболевания суставов и позвоночника, такие как остеоартрозы тазобедренных, коленных и других суставов, остеохондрозы позвоночника, появляются люмбалгии и люмбоишиалгии.

После артроскопических вмешательств велик риск воспалительных, в том числе асептических осложнений со стороны задействованного сустава. Нарушение трофики местных тканей может привести к дегенеративным изменениям хрящевой ткани, связочного аппарата, нарушениям свойств синовиальной жидкости. В норме в хрящевой ткани нет кровеносных сосудов и болевых рецепторов, но развивающийся артроз порой влечет за собой частичную патологическую васкуляризацию и иннервацию хряща. Это грозит отеком, болью и нарушением функции сустава.

Нельзя забывать, что в послеоперационном периоде, особенно после травматичных вмешательств (эндопротезирование крупных суставов, полостные операции, хирургические вмешательства на позвоночнике, остеосинтез костей конечностей и др.), организм пациента переживает стресс, связанный с кровопотерей, общей анестезией и операционной травмой. Для профилактики системных реакций соединительной ткани, обострений хронических дегенеративных заболеваний и воспалительных явлений в области хирургического вмешательства следует назначать НПВП. В послеоперационном периоде и при выписке оправдано назначение нимесулида как эффективного средства купирования хронических и острых болей и профилактики осложнений дегенеративной патологии.

Механизм фармакологического действия

Нимесулид обладает противовоспалительным, аналгезирующим и жаропонижающим действием. В отличие от многих других НПВП молекула нимесулида имеет «щелочные» свойства, что затрудняет ее проникновение в слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта, снижая до минимума риск контактного повреждения. С другой стороны, благодаря своим химическим качествам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления, где среда имеет кислую реакцию (например, в воспаленном суставе) в большей концентрации, чем в плазме крови.

Этот препарат воздействует сразу на нескольких уровнях развития воспалительного процесса. Он обратимо блокирует образование простагландина Е2 в очаге воспаления и восходящих путях ноцицептивной системы. Нимесулид действует на ЦОГ-1 в незначительной степени, практически не препятствуя образованию простагландина Е2 в физиологических условиях, благодаря чему снижается частота побочных эффектов. Препарат также подавляет синтез эндопероксидов и тромбоксана А2, вследствие чего снижается агрегация тромбоцитов; он ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов, интерлейкина-1 и тормозит активацию плазминогена и протеаз. Подавляет последовательность сигнальной трансдукции, ведущей к активации интегрина. Отмечены его антигистаминовый и антибрадикининовый эффекты, за счет чего нимесулид уменьшает степень бронхоспазма, вызванного воздействием гистамина и ацетальдегида. Ингибирует высвобождение фактора некроза опухоли-a и образование цитокинов, тем самым предотвращая брадикинин-цитокиновую стимуляцию нервов. Доказано, что нимесулид способен подавлять синтез интерлейкина-6 и урокиназы, ингибирует синтез металлопротеаз (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. Угнетает перекисное окисление липидов, тормозит образование токсических продуктов распада кислорода за счет уменьшения активности миелопероксидазы, а также подавления протеинкиназы С и фосфодиэстеразы 4-го типа. Взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, что также усиливает противовоспалительное действие препарата. Нимесулид не влияет на системный гемостаз и фагоцитоз. Препарат обладает высокой адсорбцией из пищеварительного тракта, не зависящей от приема пищи. После приема первой дозы уже в течение 30 мин достигается 25–80% максимальной концентрации, примерно в это же время начинается обезболивающее действие. Это его качество крайне полезно при необходимости ургентного обезболивания.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–2,5 ч и составляет 3,5–6,5 мг/л. В крови 99% вещества циркулирует в связанном виде (95% – с белками плазмы, 2% – с эритроцитами, 1% – с липопротеинами, 1% – с кислыми a1- гликопротеинами). Объем распределения в тканях составляет 0,19–0,35 л/кг. У женщин после однократного приема концентрация препарата в тканях половых органов составляет около 40% от концентрации в плазме крови. Хорошо проникает в кислую среду очага воспаления (40%), синовиальную жидкость (43%). Не задерживается гистогематическими барьерами. Подвергается биотрансформации в печени тканевыми монооксигеназами. Основной метаболит – 4- гидроксинимесулид (25%) – обладает сходной фармакологической активностью. Время полувыведения нимесулида составляет 1,56–4,95 ч, 4-гидроксинимесулида – 2,89–4,78 ч. Метаболит выводится с желчью (35%) и почками (65%), до 98% нимесулида выводится почками за 24 ч; 75% препарата элиминируется в неизмененном виде с мочой и калом, в связи с чем даже при снижении клиренса креатинина до 30–80 мл/мин у больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. После 1-недельного приема внутрь 100 мг 2 раза в сутки препарат ингибирует лейкоцитарную ЦОГ-2 по меньшей мере в течение 8 ч, а в синовиальной жидкости – в течение 12 ч. У детей и лиц пожилого возраста фармакокинетический профиль нимесулида существенно не меняется и не зависит от пола. При длительном применении препарат не кумулируется. Стандартные НПВП вызывают в организме задержку солей и воды, что приводит к отекам и артериальной гипертензии. Напротив, при 2- и 3-недельных курсах приема нимесулида исследователи не отмечали негативного влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление, в том числе у пациентов с гипертонической болезнью. Также нет достоверных данных об увеличении риска осложнений от приема нимесулида у лиц с исходно высокой вероятностью сердечно-сосудистых и неврологических катастроф.

Правила дозировок

Нимесулид обычно назначают в таблетках в дозе 100– 200 мг 2 раза в сутки в зависимости от выраженности болезненных симптомов. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 400 мг.

Осложнения и противопоказания

Нимесулид обычно не дает побочных эффектов. В редких случаях возникают изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, головная боль, головокружение, задержка жидкости в организме, аллергические реакции (кожная сыпь, анафилактический шок), тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз, удлинение времени кровотечения; повышение активности «печеночных» трансаминаз, гематурия и бронхоспазм.

Нимесулид противопоказан при гиперчувствительности к нему, эрозивно-язвенных поражениях пищеварительного тракта (в фазе обострения), кровотечениях из пищеварительного тракта, «аспириновой» бронхиальной астме, печеночной и почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), при беременности и в период лактации. Следует с осторожностью назначать нимесулид пациентам с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью и инсулинорезистентным сахарным диабетом типа 2.

Нимесулид способен конкурировать с некоторыми препаратами за связь с белками плазмы, поэтому следует проявлять осторожность при назначении его с дигоксином, фенитоином и препаратами лития, диуретиками и антигипертензивными средствами, другими НПВП, антикоагулянтами, циклоспорином, метотрексатом и пероральными гипогликемическими средствами.

При наружном использовании требуется контроль врача за состоянием больных пожилого возраста с нарушениями функции почек, печени, с застойной сердечной недостаточностью, а также за состоянием пациентов младше 6 лет. У пациентов, получающих терапию НПВП селективного действия, так же как и при приеме неселективных лекарственных средств, могут возникать некоторые побочные эффекты, что иногда вынуждает врача отменять назначенное лечение. В редких случаях селективные ингибиторы.

ЦОГ-2, так же как и традиционные НПВП, могут приводить к развитию весьма серьезных осложнений со стороны пищеварительного тракта (желудочное кровотечение, перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки). Поэтому лицам, имеющих высокий риск развития подобных заболеваний, следует обязательно назначать интенсивное профилактическое лечение язвенной болезни и гастритов, вне зависимости от того, какие именно НПВП они получают. Прежде чем начинать лечение каким-либо из этих лекарств, следует обязательно проконсультироваться с врачом. Лишь специалист сможет подобрать наиболее подходящий для данного пациента медикаментозный препарат, а также при необходимости назначить профилактическое лечение сопутствующих соматических заболеваний. Только при таком подходе к выбору НПВП можно значительно снизить вероятность развития осложнений.

В 2003 г. в Институте ревматологии РАМН (Москва) было проведено исследование безопасности приема нимесулида у больных непосредственно после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Выяснилось, что у пациентов, принимавших этот препарат в дозе 200 мг/сут в течение 2 мес, число рецидивов составило лишь 5,6%, в то время как в контрольной группе больных, получавших диклофенак по 100 мг в свечах, – 33,3%.

К вопросу о влиянии на печень

Только с 1985 по 2001 г. лечение нимесулидом было проведено у 304 млн человек. Его назначали при различных патологиях (ревматоидный артрит, остеоартроз, артриты, миалгии, послеоперационные и посттравматические боли, бурситы, тендиниты, альгодисменорея, зубная и головная боль, лихорадка различного генеза). В ходе многочисленных контролируемых клинических испытаний была доказана более высокая эффективность нимесулида как противовоспалительного средства по сравнению с традиционно применяющимися парацетамолом и ибупрофеном. Это привело к тому, что многие практикующие врачи предпочли назначать нимесулид, а не другие НПВП. Постепенное вытеснение этим препаратом других НПВП на фармацевтическом рынке не могло не вызвать обеспокоенности среди конкурирующих компаний-производителей. В популярных зарубежных и затем и российских медицинских изданиях стали появляться статьи, описывающие единичные и некорректно документированные случаи отрицательных последствий приема нимесулида. Научный и медицинский мир начал оживленно обсуждать потенциальные побочные реакции со стороны печени этой группы препаратов. Так, в одном из номеров «Российского педиатрического журнала» нимесулид был назван «самым токсичным из всех НПВП». Однако за 15 лет использования нимесулида (1985–2001 гг.) была получена информация лишь о 195 случаях неблагоприятных реакций, из них о 123 – серьезных. На сегодняшний день есть данные, что частота развития гепатопатий при лечении нимесулидом не превышает 1 (0,01%) случая на 10 тыс. пациентов (для сравнения – частота осложнений при приеме гепатотоксичного препарата парацетамола составляет 21,4%). Таким образом, мы становимся свидетелями конфликта, полностью смоделированного рыночными отношениями.

По мнению многих ведущих гепатологов, проблема нимесулидиндуцированных гепатопатий сильно преувеличена, а НПВП в целом находятся на последнем месте в рейтинге причин лекарственных поражений печени и значительно уступают по частоте развития этого осложнения антибиотикам, противотуберкулезным средствам и антиконвульсантам. Также известно, что НПВП-индуцированные гепатопатии значительно больше зависят от генетических, инфекционных, алиментарных факторов, чем от действия НПВП.

21 сентября 2007 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMEA) завершило изучение безопасности препаратов нимесулида. Было показано, что польза этих лекарственных средств значительно выше риска, однако следует строго ограничить продолжительность их применения, а также снизить частоту их назначения детям и лицам с нарушением функции печени с целью сведения к минимуму риска осложнений со стороны печени. Комитет по лекарственным средствам ЕМЕА заключил, что продолжительность курса лечения нимесулидом не должна превышать 15 сут. Кроме того, врачи должны рекомендовать нимесулид только после оценки индивидуального риска пациента. Как бы то ни было, во многих странах (в том числе Италия, Россия, Украина) нимесулид после многих дискуссий был полностью оправдан и активно используется. В странах-членах ЕС (Австрия, Бельгия, Болгария, Чешская Республика, Кипр, Франция, Греция, Венгрия, Италия, Латвия, Литва, Мальта, Польша, Португалия, Румыния, Словакия и Словения) этот препарат поступает на фармакологический рынок и рекомендован для лечения острой боли, симптомов остеоартрита и первичной дисменореи.

В целом клинические достоинства нимесулида можно резюмировать следующим образом:

• Препарат доказал свою эффективность при лечении острой и хронической боли различной этиологии. При этом он не уступает по эффективности традиционным неселективным НПВП, но превосходит их по безопасности использования.
• Нимесулид значительно реже вызывает диспепсию, желудочное кровотечение и развитие язв верхних отделов пищеварительного тракта.
• Риск развития кардиоваскулярных осложнений при длительном использовании нимесулида не превышает аналогичный для других НПВП, однако этот препарат существенно меньше традиционных НПВП влияет на артериальное давление.
• Нимесулид отличают высокая безопасность и эффективность, различные многоуровневые механизмы противовоспалительного и обезболивающего действия. Именно поэтому его можно считать одним из наиболее перспективных фармакологических препаратов в ревматологической, ортопедической и травматологической практике.